Uprawniony z patentu: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius u.Bruning, Frankfurt n/Menem (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylomoczników o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe fenyloalkilowa lub korzystnie atom wodoru, R' oznacza grupe dwumetylocykloheksylo- wa lub 4,4-dwuetylo-cykloheksylowa, X oznacza grupe fenyIowa, podstawiona w dowolnych pozy¬ cjach dwoma podstawnikami Z i Z', które moga byc jednakowe lub rózne, przy czym Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa, alkenylowa, alkoksylowa, alkenoksylowa, chlorow- coalkoksylowa, alkoksyalkoksylowa, fenyloalkoksy- lowa lub fenyloalkilowa, cykloalkoksylowa, fenylo- wa, fenoksylowa, nizsza grupe acylowa, benzoilowa, trójfluorometyIowa, hydroksylowa, nizsza grupe acyloksylowa, grupe -CN, -N02, Z' oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, alkoksyalkoksylowa lub acyloksylowa, grupe hydroksylowa, albo X oznacza grupe nafty- lowa, która ewentualnie moze byc jedno- lub dwu- podstawiona atomem chlorowca, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa hydro¬ ksylowa, albo X oznacza grupe czterowodoronafty- lowa lub indanylowa albo grupe tiofenowa, która ewentualnie moze byc jedno-lub dwupodstawiona nizsza grupa alkilowa, fenyloalkilowa, alkoksylowa, alkoksyalkoksylowa, alkenoksylowa, fenyloalkoksy- lowa, arylowa lub atomem chlorowca, albo grupe czterometylenotenylowa lub trójmetylenotenyIowa, przy czym korzystnie X oznacza wyzej podana 20 80 reszte fenyIowa, zawierajaca podstawniki Z i Z' o wyzej podanym znaczeniu, Y oznacza lancuch weglowodorowy o 1—3 atomach wegla, korzystnie ugrupowanie —CH2—CH2—.Okreslenie nizsza grupa alkilowa oznacza grupe o 1—4 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, okreslenie nizsza grupa acy¬ lowa oznacza grupe acylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, korzystnie grupe alkanoilowa o pro¬ stym lub rozgalezionym lancuchu.Tak wiec podstawnik R oznacza np. grupe mety¬ lowa, etylowa, propylowa, butylowa, benzylowa, beta-fenyloetylowa. Korzystne sa zwiazki, w któ¬ rych R oznacza atom wodoru. Podstawnik X we wzorze 1 oznacza na przyklad podane na rysunku uklady pierscieniowe o wzorach 2—98. Podstawnik Y oznacza np. grupy o wzorach —CH2—, —CH2— —CH2—, o wzorze 99, o wzorze —CH2—CH2—CH2—, grupe o wzorach 100 lub 101.Wystepujacy we wzorze 1 rodnik ,,-fenyleno-" jest korzystnie niepodstawiony. Moze jednak byc takze podstawiony jednym lub dwoma podstawni¬ kami takimi jak: atomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa. Podstawnik ,,-fenyleno"- laczy pozostale czesci czasteczki we wzajemnym polozeniu ort o, meta lub para, przy czym korzystna jest pozycja para.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja silne i dlugotrwale dzialanie obniza¬ jace poziom cukru we krwi. 69 7703 Znane sa benzenosulfonylomoczniki o dzialaniu obnizajacym poziom cukru we krwi z belgijskiego opisu patentowego nr 654561. Okazalo sie, ze np. obnizenie poziomu cukru we krwi po 24 godzinach wywolane przy podawaniu zwierzetom doswiad¬ czalnym zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w dawce 10 mg/kg, w przypadku stoso¬ wania zwiazków o odmiennej budowie wedlug bel¬ gijskiego opisu patentowego nr 654561 uzyskuje sie dopiero przy stosowaniu dawki 50 mg/kg zatem pieciokrotnie wiekszej.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X, Y, R i R' maja wyzej po¬ dane znaczenie, otrzymuje sie w reakcji podstawio¬ nych grupa o wzorze 102, wT którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, benzenosulfonyloizocyja- nianów, estrów kwasów benzenosulfonylokarbami- nowych lub benzenosulfonylotiolokarbaminowych, halogenków kwasów benzenosulfonylokarbamino- wych lub benzenosulfonylomoczników z podstawio¬ nymi podstawnikiem R' o wyzej podanym znacze¬ niu aminami lub ewentualnie z ich solami albo w reakcji benzenosulfonamidów o wzorze 103, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, lub ewentualnie ich soli z podstawionymi podstawni¬ kiem R' o wyzej podanym znaczeniu izocyjaniana¬ mi, estrami kwasów karbaminowych lub tiolokar- baminowych, halogenkami kwasów karbaminowych lub mocznikami, albo przez poddanie hydrolizie odpowiednio podstawionych eterów benzenosulfo- nyloizomocznika lub eterów benzenosulfonyloizotio- mocznika lub kwasów benzenosulfonyloparabano- wych, albo przez wymiane atomu siarki na atom tlenu w odpowiednio podstawionych benzenosulfo- nylotiomocznikach, albo przez poddanie utlenianiu odpowiednio podstawionych benzenosulfonylomocz¬ ników lub benzenosulfonylomoczników, lub przez wprowadzenie do benzenosulfonylomoczników o wzorze 104, w którym Y, R i R' maja wyzej podane znaczenie, przez acylowanie, ewentualnie stopnio¬ we, reszty X-CO-, w której X ma wyzej podane znaczenie, po czym tak otrzymane produkty reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sole dzialaniem srodków alkalicznych.W zaleznosci od rodzaju materialów wyjsciowych, w szczególnosci czlonu X, dobierany jest odpowied¬ ni typ reakcji przedstawiony powyzej do wytwa¬ rzania zwiazków objetych ogólnym wzorem indy¬ widualnych zwiazków.Zamiast benzenosulfonyloizocyjanianów mozna równiez stosowac produkty reakcji benzenosulfony¬ loizocyjanianów z amidami kwasowymi, jak np. z kaprolaktamem lub butyrolaktamem, ponadto ze slabo zasadowymi aminami, np. karbazolami.Wymienione estry kwasów benzenosulfonylokar- baminowych lub estry kwasów benzenosulfonylotio- lokarbaminowych moga zawierac w skladniku al¬ koholowym nizsza grupe alkilowa lub grupe feny- lowa. To samo dotyczy podstawionych podstawni¬ kiem R' o wyzej podanym znaczeniu estrów kwa¬ sów karbaminowych lub odpowiednich estrów kwasów tiokarbaminowych. Jako halogenki kwasów karbaminowych stosuje sie przede wszystkim chlorki.Stosowane w procesie jako substancje wyjsciowe 1770 4 benzenosulfonylomoczniki moga byc niepodstawione lub podstawione jedna, korzystnie dwiema nizszymi grupami alkilowymi lub grupami arylowymi po stronie przeciwleglej do grupy sulfonylowej cza- 5 steczki mocznika. W miejsce w ten sposób podsta¬ wionych benzenosulfonylomoczników mozna rów¬ niez stosowac odpowiednie N-benzenosulfonylo-N'- -acylomoczniki, ponadto bis-/benzenosulfonylo/-mo- czniki. Mozna np. tego rodzaju bis-/benzenosulfony- io lo/-moczniki lub N-benzenosulfonylo-N'-acylo-mo- czniki traktowac aminami o wzorze RjNHz, a otrzy¬ mane sole ogrzewac w podwyzszonej temperaturze zwlaszcza powyzej 100°C.Jako substancje wyjsciowe mozna tez stosowac 15 moczniki o wzorze R'-NH-CO-NH2 lub acylowane moczniki o wzorze R'-NH-CO-NH-/acyl/, w którym acyl oznacza korzystnie nizsza alifatyczna lub aromatyczna reszte kwasowa lub N'-nitromocznik, lub fenylomoczniki o wzorze Ri-NH-CZ-NH-CeH*, 20 albo dwufenylomoczniki o wzorze Rj-NH-CO-N/ /C6H5/2, w których grupy fenylowe moga byc pod¬ stawione oraz polaczone ze soba bezposrednio lub poprzez czlon mostkowy, np. -CH2-, -NH-, -O- lub -S-, albo N,N'- dwupodstawione moczniki o wzorze 25 R^NH-CO-NH-Rj i poddac je reakcji z podstawio¬ nymi grupa X-CONH-Y-benzenosulfonamidami.Podstawniki R', X i Y w powyzszych wzorach maja wyzej podane znaczenie.Wymiane atomu siarki na atom tlenu w odpo- 30 wiednio podstawionych benzenosulfonylotiomocz- nikach mozna np. przeprowadzic za pomoca tlen¬ ków lub soli metali ciezkich lub przez zastosowanie srodków utleniajacych, jak np. nadtlenku wodoru, nadtlenku sodu lub kwasu azotawego. W ten spo- 35 sób mozna równiez odsiarczac etery benzenosulfo- nyloizotiomocznikowe.Tiomoczniki mozna równiez odsiarczac przez traktowanie fosgenem lub pieciochlorkiem fosforu.Otrzymane jako produkt posredni amidyny lub 40 karbodwuimidy kwasu chloromrówkowego przez zastosowanie odpowiednich zabiegów, jak np. zmy- dlanie lub przylaczenie wody, mozna przeprowadzic w benzenosulfonylomoczniki.Warunki reakcji podczas przeprowadzania proce- 45 su wedlug wynalazku moga na ogól ulegac daleko idacym zmianom i byc dostosowane do kazdorazo¬ wych okolicznosci. Tak np. mozna reakcje prowa¬ dzic z zastosowaniem rozpuszczalników w tempe¬ raturze pokojowej lub podwyzszonej i przy róznych 50 wartosciach pH.Dzialanie opisanych pochodnych benzenosulfony- lomocznika obnizajace zawartosc cukru we krwi mozna stwierdzic, stosujac je, np. w postaci soli sodowej, w dawkach 10 mg/kg do karmienia nor- 55 malnie odzywianych królików i oznaczajac przez dluzszy okres czasu poziom cukru we krwi znana metoda Hagedorna-Jensena lub za pomoca autoa- nalizatora.W ten sposób np. ustalono, ze 10 mg/kg N- {4- 60 -[beta-/2-metoksy-5-fluoro-benzamido/-etylo] -ben- zenosulfonylo} -N'-/3,4 -dwumetylocykloheksylo/- -mocznika wywoluje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 45°/o, które po uplywie 24 godzin wynosi jeszcze 44% i dopiero po uplywie 65 48 godzin spada do wartosci zerowej. W taki sam99 770 sposób 10 mg/kg N- (4-[beta-/2-metoksy-5-chloro- -benzamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-/2,4-dwu- metylocykloheksylo/-mocznika wywoluje po uply¬ wie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 31°/o, które po uplywie 24 godzin wynosi nawet 39%, podczas gdy znany N-/4-metylobenzenosulfo- nylo/-N'-butylomocznik przy dawkowaniu ponizej 25 mg/kg nie wywoluje u królików obnizenia za¬ wartosci cukru we krwi.Silne dzialanie opisanych benzenosulfonylomocz- ników jest szczególnie wyrazne, przy dalszym zmniejszaniu dawki. Podajac królikom N- {4-[be- ta-/2-n-propoksybenzamido/-etylo] -benzenosulfony- lo} -N' -/4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik w dawce 0,02 mg/kg, N- {4-[beta-/2-metoksy-5-chloro- -benzamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-/3,4-dwu- metylo-cykloheksylo/-mocznik w 0,01 mg/kg i N- {4-[beta-/2-metoksy-5-fluorobenzamido/-etylo] -ben- zenosulfonylo} -N' -[4,4-dwumetylo-cykloheksylo/- -mocznik w dawce 0,008 mg/kg, mozna jeszcze stale stwierdzic wyrazne zawartosci cukru we krwi.Odnosnie toksycznosci otrzymuje sie wartosci, których rzad wielkosci odpowiada benzenosulfony- lomocznikom takim jak N-/4-metyloTbenzenosulfo- nylo/-N'-n-butylo-mocznik i N-/4-metylo-benzeno- sulfonylo/-N'-cykloheksylo-mocznik, których LD50 przy aplikacji doustnej wynosi 2,5 lub odpowiednio 4,8 g/kg.Produkty wedlug wynalazku wykazuja zatem bardzo silne dzialanie obnizajace zawartosc cukru we krwi przy nadzwyczaj dobrej tolerancji.Opisane benzenosulfonylomoczniki moga sluzyc przede wszystkim do wytwarzania aplikowanych doustnie preparatów o dzialaniu obnizajacym za¬ wartosc cukru we krwi do leczenia schorzenia diabetes mellitus i moga byc podawane same lub w postaci ich soli albo tez w obecnosci substancji, które prowadza do utworzenia soli. Do wytworzenia soli mozna stosowac np. srodki alka¬ liczne jak wodorotlenki, weglany lub wodorowegla¬ ny metali alkalicznych lub metali ziem alkalicz- licznych.Jako preparaty medyczne stosuje sie korzystnie tabletki, które obok produktów otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku moga zawierac znane srodki pomocnicze i nosniki jak np. talk, skrobie, cukier mlekowy, tragakant lub stearynian ma¬ gnezu.Preparat, który zawiera opisane benzenosulfony¬ lomoczniki jako substancje czynna, np. tabletka lub proszek zawierajacy lub niezawierajacy wymie¬ nione dodatki przygotowuje sie korzystnie w po¬ staci nadajacej sie do dozowania, przy czym dawke dobiera sie taka aby dzialanie uzytego benzenosul- fonylomocznika bylo przystosowane do zadanego efektu. Dawkowanie na jednostke wagi wynosi 0,5—100 mg, korzystnie 2—10 mg, jednak mozna stosowac równiez jednostki dawkowane znacznie wyzsze lub nizsze, które ewentualnie przed poda¬ niem moga byc dzielone lub zwielokrotniane.Przyklad I. Wytwarzanie N- {4-[beta-/2-me- toksy-5-chlorobenzamido/-etylo] -benzenosulfonylo} -N' -/3,4-dwumetylo-cykloheksylo/-mocznika, 5,7 g N- {4-[beta-/2-metoksy-5-chloro-benzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo} -metylouretanu o temperaturze topnienia 189-191°C, zawiesza sie w 100 ml dioksa¬ nu i dodaje 1,7 g 3,4-dwumetylo-cykloheksyloami- ny o temperaturze wrzenia 47°C przy 6 mm Hg (temperatura topnienia octanu 114—115°C). Ogrzewa 5 sie, mieszajac, w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 110°C, przy czym powstajacy w reakcji metanol oddestylowuje. Przy dodaniu niewielkiej ilosci wody wykrystalizowuje N- {4-[beta-/2-metoksy-5- -chloro-benzamido/-etylo] -benzenosulfonylo} -N'- 10 -/3,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik, który po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w tempe¬ raturze 170—171°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie N-{4-[beta- -/2-metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo]-benzenosul- 15 fonylo} -N' -/4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 177—178°C po krystalizacji z metanolu, N- {4- [beta-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo} -N' -/3,5-dwumetylocykloheksy- 20 lo/-mocznik o temperaturze topnienia 193°G po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetylo- formamidu i N-{4-[beta-/2-metoksy-5-chlorobenza- mido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-/4,4-dwuetylocy- kloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 174— 25 175°C po krystalizacji z metanolu; z N-{4-[beta-/2-etoksy-5-chlorobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo} -metylouretanu o temperaturze topnienia 203—204°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2- -etoksy-5-chlorobenzamido/-etylo] -benzenosulfony- 30 lo} -N' -/4,4-dwuetylocykloheksylo/-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 136—138°C po krystalizacji z metanolu; z N- {4- [beta-/2-alliloksy-5-chlorobenzamido/- -etylo]-benzenosulfonylo} -metylouretanu o tempe- 35 raturze topnienia 167—168°C otrzymuje sie N-{4- -[beta-/2 -alliloksy-5-chlorobenzamido/-etylo] -ben¬ zenosulfonylo} -N' -/3,4- dwumetylocykloheksylo/- -mocznik o temperaturze topnienia 158—160°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta-/2-alliloksy- 40 -5-chlorobenzamido/-etylo] -benzenosulfonylo} -N'- -/4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o tempera¬ turze topnienia 156—158°C po krystalizacji z meta¬ nolu; z N- {4-[beta-2-metoksy-5-fluorobenzamido/-ety- 45 lo]-benzenosulfonylo} -metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 171—173°C otrzymuje sie N-{4-[beta- -/2-metoksy-5-fluorobenzamido/-etylo] -benzenosul¬ fonylo} -N' -/2,4- dwumetylocykloheksylo/- mocznik o temperaturze topnienia 175—176°C po krystaliza- 50 cji z metanolu, N-{4-[beta-/2-metoksy-5-fluoroben- zamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N' -/3,4-dwume- tylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 180—182°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[be¬ ta- /2-metoksy-5-fluorobenzamido/-etylo] -benzeno- 55 sulfonylo} -N' -/4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocz- nik o temperaturze topnienia 196—197°C po krysta¬ lizacji z metanolu; z N- {4-[beta-/2-etoksy-5-fluorobenzamido/-etylo] -benzenosulfonylo} -metylouretanu o temperaturze 60 topnienia 193—195°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2- -etoksy-5-fluorobenzamido/-etylo] -benzenosulfony^ lo} -N' -/4,4,-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 167—168°C; z N- {4-[beta-/2-metoksy-5-bromobenzamido-ety- 65 lo]-benzenosulfonylo} -metylouretanu o temperatu-7 rze topnienia 197—199°C otrzymuje sie N-{4-[beta- -/2-metoksy-5-bromobenzamido/-etylo] -benzenosul- fonylo} -N' -/2,4- dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 204—205°C po krystaliza¬ cji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu, N- {4- [beta-/2-metoksy-5-bromobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo} -N' -/3,4- dwumetylocyklohek- sylo/-mocznik o temperaturze topnienia 166—168°C po krystalizacji z metanolu i N- {4- [beta-/2-mtoksy-5-bromobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo} -N' -/3,5- dwumetylocyklohek- sylo/-mocznik o temperaturze topnienia 202—204°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumety¬ loformamidu; z N- {4- [beta-/2-metoksy-5-metylobenzamido/- -etylo]-benzenosulfonylo} -metylouretanu o tempe¬ raturze topnienia 175—177°C otrzymuje sie N-{4- -[beta-/2-metoksy-5-metylobenzamido/-etylo]- ben- zenosulfonylo} -N' -/4,4- dwumetylocykloheksylo/- -mocznik o temperaturze topnienia 164—168°C po krystalizacji z metanolu/; z N- {4-[beta-/2,5-dwumetoksybenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo} -metylouretanu o temperaturze topnienia 173—175°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2,5- -dwumetoksybenzamido/-etylo] -benzenosulfonylo}- -N' -/3,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 157—159°C po krystalizacji z metanolu, N- {4-[beta-/2,5-dwumetoksybenzamido/-etylo]-ben- zenosulfonylo} -N' -/4,4- dwumetylocykloheksylo/- -mocznik o temperaturze topnienia 132—134°C po krystalizacji z metanolu i N- {4- [beta- /2,5-dwumetoksybenzamido/ -etylo]- -benzenosulfonylo} -N' -/4,4-dwuetylocykloheksylo/- -mocznik o temperaturze topnienia 142—144°C po krystalizacji z metanolu; z N- {4- [beta-/2-etoksy-5-acetylobenzamido/-ety- lo]-benzenosulfonylo} -metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 164—166°C, otrzymuje sie N-{4-[beta- /2-etoksy-5-acetylobenzamido/-etylo] -benzenosulfo- nylo} -N' -/4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 138—140°C po krystalizacji z metanolu; z N- {4- [beta-/2-metoksybenzamido/-etylo]-ben¬ zenosulfonylo} -metylouretanu o temperaturze top¬ nienia 174—176°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2-me- toksybenzamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N' -/2,4- -dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 197—199°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu, N-{4-[beta-/2- -metoksybenzamido/-etylo] -benzenosulfonylo} -N'- -/3,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 169—171°C po krystalizacji z meta¬ nolu, N- {4- [beta-/2-metoksybenzamido/-etylo]-benzeno- sulfonylo} -N' -/3,5-dwumetylocykloheksylo/-mocz- nik o temperaturze topnienia 179—181°C po krysta¬ lizacji z metanolu/ i N- {4- [beta-/2-metoksybenzamido/-etylo]-benzeno¬ sulfonylo} -N* -/4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocz- nik o temperaturze topnienia 188—189°C po krysta¬ lizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloforma¬ midu; z N- {4-[beta-/2-propoksybenzamido/-etylo] -ben¬ zenosulfonylo} -metylouretanu o temperaturze top- 9 770 8 nienia 159—161°C otrzymuje sie N-{4-(beta-/2-pro- poksybenzamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N* -/4,4- -dwumetylocykloheksyloZ-mocznik o temperaturze topnienia 183—184°C po krystalizacji z metanolu; 5 z N- {4- [beta-/3-metylobenzamido/-etylo]-benze- nosulfonylo}- metylouretanu o temperaturze top¬ nienia 200—202°C otrzymuje sie N- {4-[beta-/3-me- tylobenzamido/-etylo] -benzenosulfonylo} -N* -/4,4- -dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze 10 topnienia 170—172°C po krystalizacji z metanolu; z N- {4- [beta-/3-chlorobenzamido/-etylo] -benze¬ nosulfonylo} -metylouretanu o temperaturze top¬ nienia 173—175°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/3-chlo- robenzamido/-etylo] -benzenosulfonylo} -NJ -/3,4- 15 -dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 163—165°C po krystalizacji z metanolu, N- {4- [beta-/3-chlorobenzamido/-etylo]-benzenosu- lofnylo} -NJ -/4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 168—169°C po krystaliza- 20 cji z metanolu i N- {4- [beta-/3-chlorobenzamido/-etylo]-benzenosul¬ fonylo} -N* -/4,4 - temperaturze topnienia 175—176°C po krystalizacji z metanolu; 25 z N- {4- [beta-/3,5- dwumetylobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 223—225°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/3,5- -dwumetylobenzamido/ -etylo] -benzenosulfonylo}- -N^^-dwumetylocykloheksyloZ-mocznik o tempe- 80 raturze topnienia 194—195°C po krystalizacji z me¬ tanolu; z N- {4r[beta-/3-etoksytiofeno -2- karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonylo} -metylouretanu o tempe¬ raturze topnienia 163—165°C otrzymuje sie N-{4- 85 [beta-/3-etoksytiofeno -2- karbonamido/-etylo]-ben¬ zenosulfonylo} -N'- /4,4-dwumetylocykloheksylo/- -mocznik o temperaturze topnienia 181—183°C po krystalizacji z metanolu; z N- {4-[beta-/3,4-czterometylenotiofeno-2-karbo- namido/-etylo]-benzenosulfonylo} -metylouretanu o temperaturze topnienia 194—196°C otrzymuje sie N- {4-[beta-/3,4-czterometylenotiofeno-2-karbonami- do/-etylo]-benzenosulfonylo} -N,~ /4,4-dwumetylo- cykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 186—187°C po krystalizacji z metanolu.Przyklad II. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2-me- toksy-benzamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N,-/4,4- -dwuetylocykloheksylo/-mocznika. 6 g 4-[beta-/2- 50 -metoksy-benzamido/-etylo]-benzenosulfonamidu, o temperaturze topnienia 178—180°C, rozpuszcza sie w 9 ml 2 n lugu sodowego i 40 ml acetonu i dodaje kroplami, mieszajac w temperaturze 0—5°C, 3,3 g 4,4-dwuetylocykloheksyloizocyjanianu o temperatu- 55 rze wrzenia 108—110°C przy 10 mm Hg, otrzyma¬ nego przez reakcje 4,4-dwuetylocykloheksyloaminy (o temperaturze wrzenia aminy 95—97°C przy 11 mm Hg, i temperaturze topnienia chlorowodorku 243°C) z fosgenem. Miesza sie w ciagu 2—3 godzin 60 w temperaturze pokojowej, rozciencza woda i me^ tanolem, odsacza od czesci nierozpuszczalnych i za¬ kwasza przesacz rozcienczonym kwasem solnym.Wytracony w postaci krystalicznej N-{4-[beta-/2- -metoksy-benzamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N'- 65 -/4,4-dwuetylo-cykloheksylo/-mocznik topi sie po9 przekrystalizowaniu z metanolu w temperaturze 186—187°C.W analogiczny sposób z 4-[beta-/2-n-butoksyben- zamido/- etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze I topnienia 151—152°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2- -n-butoksybenzamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N'- -/2,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o tempera¬ turze topnienia 190—191°C po krystalizacji z mie¬ szaniny metanolu i dwumetyloformamidu; z 4- [beta-/2-metoksy-5-metylobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 197—198°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2-metoksy-5- -metylobenzamido/-etylol-benzenosulfonylo} -N'-/2, 4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 191—192°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu i N- {4- [beta-/2-metoksy-5-metylobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo} -N'- /3,5-dwumetylocykloheksy- lo/-mocznik o temperaturze topnienia 203—204°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu; z 4- [beta-/2-metoksy-4-chlorobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 187—188°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2-metoksy-4- -chlorobenzamido/-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-/2, 4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 186—188°C po krystalizacji z metanolu i N- {4- [beta-/2-metoksy-4-chlorobenzamido/-etylo]- benzenosulfonylo} -N'- /4,4-dwumetylocykloheksy- lo/-mocznik o temperaturze topnienia 201—203°C po krystalizacji z metanolu; z 4- [beta- /2-etoksy-5-chlorobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 168—170°C otrzymuje sie N- {4-[beta-/2-etoksy-5- -chlorobenzamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N' -/2, 4-dwumetylocykloheksylo/- mocznik o temperaturze topnienia 195—196°C po krystalizacji z metanolu; z 4- [beta- /2-etoksy-5-acetylobenzamido/ -etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 197—198°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2-etoksy-5- -acetylobenzamido/-etylo] -benzenosulfonylo} -N'- -/2,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o tempera¬ turze topnienia 168—169°C po krystalizacji z meta¬ nolu; z 4- [beta-/2-beta-metoksyetoksybenzamido/-ety- lo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 128—130°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2-beta-meto- ksyetoksybenzamido/-etylo] -benzenosulfonylo} -N'- -/2,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o tempera¬ turze topnienia 164—165°C po krystalizacji z meta¬ nolu i N- {4- [beta-/2-beta-metoksyetoksybenzamido/-ety- lo] -benzenosulfonylo} -N' -/4,4-dwumetylocyklo- heksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 190— 191°C po krystalizacji z metanolu; z 4- [beta-/2-beta-metoksyetoksy-5-chlorobenza- mido/-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 161—162°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2- beta- metoksyetoksy -5- chlorobenzamido/- etylo]- . -benzenosulfonylo} -N'- /2,4-dwumetylocykloheksy- lo/-mocznik o temperaturze topnienia 163—164°C po krystalizacji z metanolu; z 4-/2-metoksybenzamido/-metylo-benzenosulfona¬ midu o temperaturze topnienia 190—191°C otrzy¬ muje sie 9 770 10 N- [4-/2-^ metoksybenzamido/ -metylo-benzenosulfo- nylo]- N'-/4,4-dwumetylocykloheksylo/ -mocznik o temperaturze topnienia 210—211°C po krystalizacji z metanolu; 5 z 4- [beta-/2-fenoksybenzamido/-etylo] -benzeno- sulfonamidu o temperaturze topnienia 187—188°C otrzymuje sie N- {4- [beta-[2-fenoksybenzamido/-etylo] -benzeno¬ sulfonylo} -N'- /2,4-dwumetylocykloheksylo/-mocz- 10 nik o temperaturze topnienia 167—168°C po krysta¬ lizacji z metanolu i N- 4- [beta- /2-fenoksybenzamido/ -etylo] -benzeno¬ sulfonylo} -N'- /4,4-dwumetylocykloheksylo/ -mocz¬ nik o temperaturze topnienia 148—150°C po krysta- 15 lizacji z metanolu; z 4-[beta-/3-metylobenzamido/-etylo]-benzenosul- fonamidu o temperaturze topnienia 187—189°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/3-metylobenzamido/-ety- lo]-benzenosulfonylo}- N'- /2,4-dwumetylocyklohek- 20 sylo/-mocznik o temperaturze topnienia 178—180°C po krystalizacji z metanolu; z 4- [beta-/N-metylo-3-metylobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 146°C otrzymuje sie 25 N- {4- [beta-/N-metylo-3-metylobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo} -N'- /4,4- dwuetylocykloheksy- lo/-mocznik o temperaturze topnienia 141—142°C po krystalizacji z metanolu; z 4- [beta-/3,5-dwumetylobenzamido/-etylo] -ben- 30 zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 194— 196°C otrzymuje sie N- {4-[beta-3,5-dwumetylobenzamido/-etylo] -benze¬ nosulfonylo}- N'- /2,4- dwumetylocykloheksylo/- -mocznik o temperaturze topnienia 202—204°C po 35 krystalizacji z metanolu; z 4- [beta- /3-trójfluorometylobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 145—147°C otrzymuje sie N- {4- [beta- /3-trójfluorometylobenzamido/-etylo]- 40 -benzenosulfonylo} -N'- /2,4-dwumetylocykloheksy- lo/-mocznik o temperaturze topnienia 185—187°Cpo krystalizacji z metanolu/ i N- {4- [beta-/ /3-trójfluorometylobenzamido/-ety- lo]-benzenosulfonylo} -N'- 4,4- dwumetylocyklohe- 45 ksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 169— 170°C po krystalizacji z metanolu; z 4- [beta-/3-metoksytiofeno-2-karbonamido/-ety- lo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 201—203°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/3-metoksytio- 50 feno-2-karbonamido/-etylo] -benzenosulfonylo} -N'- -/2,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o tempera¬ turze topnienia 175—176°C po krystalizacji z me¬ tanolu; z 4- [beta-/3-etoksytiofeno-2-karbonamido/-etylo]- 55 -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 177—179°C otrzymuje sie N- {4- [beta-/3-etoksytiofeno-2-karbonamido/-ety- lo]-benzenosulfonylo} -N'- /2,4- dwumetylocyklohe- ksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 168— eo 169°C po krystalizacji z metanolu; z 4- [beta- /3-benzyloksytiofeno-2-karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnie¬ nia 196—198°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/3-benzy- loksytiofeno -2- karbonamido/-etylo] -benzenosulfo- 65 nylo} -N'- /4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o69 770 11 11 temperaturze topnienia 181—182°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu/.Przyklad III. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2-me- toksy -5- chlorobenzamido/ -etylo]- benzenosulfony- lo} -N'- /2,4- dwumetylocykloheksylo/ -mocznika. 8,2 g N-{4-[beta-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/- -etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika, o temperaturze topnienia 171—173°C, zawiesza sie w 150 ml dio¬ ksanu i po dodaniu 3,75 g octanu 2,4-dwumetylo- cykloheksyloaminy ogrzewa w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc zadaje woda. Otrzymane krysztaly N-{4- -[beta-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo]-benze- nosulfonylo} -N'- /2,4- dwumetylocykloheksylo/- -mocznika przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanolu z dwumetyloformamidem. Temperatura topnienia wynosi 200—201°C.Przyklad IV. Otrzymywanie N-{4-[beta-/2- -metoksy-5-chlorobenzamido/ -etylo] -benzenosulfo- nylo}-N'-/4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznika. a) 5,6 g kwasu 4,4-dwumetylocykloheksylopara- banowego, o temperaturze topnienia 182—183°C, otrzymanego przez reakcje 4,4-dwumetylocyklohe- ksylomocznika z chlorkiem oksalilu, ogrzewa sie razem z 9,7 g 4-[beta-/2-metoksy-5-chlorobenzami- do/-etylo]-benzenosulfochlorku i 2,5 g trójetyloami- ny w 100 ml benzenu w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Odsacza sie na goraco od nie- rozpuszczonych czesci i wygotowuje otrzymane przez chlodzenie przesaczu krysztaly w metanolu.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu, dwumetyloformamidu i wody otrzymany kwas 1- {4- [beta-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo} -3-/4,4-dwumetylocykloheksylo/- -parabanowy topi sie w temperaturze 196—197°C. b) 0,5 g otrzymanego wyzej kwasu parabanowe- go ogrzewa sie w 5 ml dioksanu i 10 ml 1 n lugu sodowego w ciagu 45 minut na lazni parowej. Po ochlodzeniu zadaje sie woda, zakwasza i otrzyma¬ ny N- {4-[beta-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/-ety- lo]-benzenosulfonylo} -N'- /4,4-dwumetylocyklohe- ksylo/-mocznik przekrystalizowuje z metanolu.Temperatura topnienia wynosi 177—178°C.Przyklad V. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2-me- toksy-5-chlorobenzamido/ -etylo]- benzenosulfony- lo}-N'-/4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznika. 1) 2,9 g N-{4-[beta-/2-metoksy-5-chlorobenzami- do/-etylo]-benzenosulfonylo} -N'- /4,4- dwumetylo- cykloheksylo/-tiomocznika, o temperaturze topnie¬ nia 175—177°C z rozkladem, wytworzonego przez reakcje 4-[beta-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/-ety- lo]-benzenosulfonamidu z olejem cykloheksylogor- czycznym w mieszaninie dioksanu i acetonu w obecnosci weglanu potasu, rozpuszcza sie w 250 ml acetonu. Dodaje sie wodnego roztworu 0,7 g azo¬ tynu sodowego i wkrapla, mieszajac w temperatu¬ rze +5°C, 15 ml 5 n kwasu octowego. Po dalszym mieszaniu w ciagu 2,5 godziny oddestylowuje sie aceton. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczo¬ nym lugu sodowym, roztwór klaruje weglem i za¬ kwasza, Otrzymuje sie krystaliczny osad N-{4-[be¬ ta- /2-metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo] -benzeno- sulfonylo} -N'-/4,4-dwumetylocykloheksylo/ -mocz¬ nika, który odsacza sie i przekrystalizowuje z roz¬ cienczonego metanolu. Substancja topi sie w tem¬ peraturze 174—176°C. 2) a) 5,38 g N-{4-[beta/2-metoksy-5-chloro-benza- mido/-etylo]-benzeno$ulfonylo} -N'- /4,4-dwumety- 5 locykloheksylo/-tiomocznika rozpuszcza sie w 5 ml dioksanu i 250 ml metanolu. Dodaje sie 2,16 g tlenku rteci i miesza w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze 60°C. Odsacza sie od utworzonego siarczku rteci, zateza przesacz do polowy i zadaje woda. io Po odstaniu w ciagu nocy tworzy sie krystaliczny osad, który odsacza sie i przekrystalizowuje z roz¬ cienczonego metanolu. Tak otrzymany eter mety¬ lowy N- {4-[beta-/2-metoksy -5- chlorobenzamido/- -etylo]-benzenosulfonylo} -N'-/4,4,-dwumetylocyklo- 15 heksylo/-izomocznika topi sie w temperaturze 149—151°C. b) 0,5 g otrzymanego w punkcie 2a eteru izo- mocznika rozpuszcza sie w 5 ml dioksanu. Po do¬ daniu 20 ml 2n wodorotlenku sodu ogrzewa sie w 20 ciagu 45 minut na lazni parowej. Po zakwaszeniu otrzymuje sie krystaliczny osad N-{4-[beta-/2-me- toksy-5-chlorobenzamidu/ -etylo] -benzenosulfony- lo} -N'-/4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznika o temperaturze topnienia 174—176°C po przekrystali- 25 zowaniu z rozcienczonego metanolu.Przyklad VI. Wytwarzanie N-[4-beta-benza- mido-etylo/-benzenosulfonylo]- N'- /4,4-dwuetylocy- kloheksylo/-mocznika. a) 6,4 g 4-/beta-benzamido-etylo/-benzensulfona- 30 midu sodu i 7,2 g estru metylowego kwasu 4-/be- ta-benzamido-etylo-benzenosulfonylo/ -karbamino- wego miesza sie dokladnie. Substancje umieszcza sie w kolbie stozkowej o pojemnosci 300 ml, tak aby pokryla dno kolby. Wtedy kolbe umieszcza 35 sie w lazni olejowej podgrzanej do temperatury 250°C. Po uplywie kilku minut masa zaczyna sie spiekac, a po uplywie dalszych 5 minut nastepuje ponowne zestalenie.Pozostawia sie do ochlodzenia, spieczona mase 40 reakcyjna traktuje okolo l°/o-wym wodnym roz¬ tworem amoniaku, przesacza i zakwasza przesacz 2 n kwasem solnym. Otrzymuje sie krystaliczny osad N, N'-dwu-4-[beta-/benzamido-etylo/-benzeno¬ sulfonylo]-mocznika, który ponownie rozpuszcza 45 sie w rozcienczonym amoniaku i ponownie wytra¬ ca przez zakwaszenie rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Substancja topi sie, po odsaczeniu i przekry¬ stalizowaniu, w temperaturze 204°C z rozkladem. b) 3,17 g otrzymanego wedlug punktu a) bis- 50 -mocznika zawiesza sie w 100 ml dioksanu. Dodaje sie, mieszajac, 0,78 g 4,4-dwuetylocykloheksyloa- miny i obserwuje tworzenie sie soli.Nastepnie ogrzewa sie w ciagu godziny, miesza¬ jac, do temperatury wrzenia. Po uplywie kilku 55 minut zawiesina przechodzi w klarowny roztwór.Zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, traktuje pozostalosc okolo l°/o-wym amoniakiem i saczy.Z przesaczu otrzymuje sie przez zakwaszenie kry¬ staliczny osad N-[4-/beta-benzamidoetylo/-benzeno- 60 sulfonylo] -N'- /4,4-dwuetylocykloheksylo/-mocznika.Substancja topi sie po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu w temperaturze 199—201°C.Przyklad VII. Wytwarzanie N-{4-[gamma-/ /-2-metoksy-5-bromobenzamido/-propylo] -benzeno- 65 sulfonylo} -N' -/4,4-dwumetylocykloheksylo/-mocz-69 770 13 14 nika. 9 g 4-{gamma-[2-metoksy-5-bromo-benzami- do]-propylo}-benzenosulfonamidu sodowego i 16 g N,N-dwufenylo -N'- /4,4-dwumetylo-cykloheksylo/- mocznika ogrzewa sie w 30 ml dwumetyloforma- midu w ciagu 7 godzin w lazni olejowej w tempe¬ raturze 100°C. Pozostawia sie do ochlodzenia, za¬ daje mieszanine reakcyjna woda i srodkiem alka¬ licznym i ekstrahuje eterem powstala dwufenyloa- mine. Faze wodna traktuje sie weglem i przesacz zakwasza. Otrzymany sulfonylomocznik przekry- stalizowuje sie z wody z metanolem, po czym topi sie on w temperaturze 192°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie N-{4-[gam- ma-/2-metoksy-5-bromobenzamido/-propylo]-benze- nosulfonylo}-N'-/2,4-dwumetylocykloheksylo/-mocz- nik o temperaturze topnienia 184°C po krystaliza¬ cji z mieszaniny metanolu i wody, N- {4- [beta-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/-pro- pylo]-benzenosulfonylo} -N'- /4,4-dwumetylocyklo- heksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 153°C po przekrystaiizowaniu z mieszaniny metanolu i wody, N- {4- [beta-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/-propy- pylo] -benzenosulfonylo} -N'-/2,4-dwumetylocyklo- heksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 181°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i wody, N- {4- [beta-naftylo-/17-amidoetylo] -benzenosulfo¬ nylo} ^N,-/2,4-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 216°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i wody i N- {4- [beta -tetralinokarbon -/27 -amidoetylo]- -benzenosulfonylo} -N' -/2,4- dwumetylocyklohek- sylo/-mocznik o temperaturze topnienia 167°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i wody.Przyklad VIII. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2- -metoksy -5- chloro -benzamido/-alfa -metylo-ety- lo] -benzenosulfonylo} -N'- /4,4 -dwuetylo -cyklo- heksylo/-mocznika. 9,6 g 4-[beta-/2-metoksy-5-chlo- ro -benzamido/ -alfa -metylo -etylo] -benzenosul- fonamidu rozpuszcza sie w 250 ml dioksanu. Doda¬ je sie 6,9 g drobno zmielonego weglanu potasowego i ogrzewa, mieszajac, w ciagu 2 godzin do wrzenia.Nastepnie wkrapla sie, mieszajac dalej 4,5 g 4,4- dwuetylocykloheksyloizocyjanianu. Miesza sie i ogrzewa w ciagu 8 godzin, wlewa do wody i za¬ kwasza. Otrzymany krystaliczny osad odsacza sie i suszy. Rozpuszcza sie w dwumetyloformamidzie, dodaje metanolu i otrzymuje wykrystalizowany N- -{4- [beta -12- metoksy -5- chlorobenzamido/-alfa- -metylo -etylo] -benzenosulfonylo} -N' -/4,4- dwu- etylo-cykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnie¬ nia 161—163°C. PL PL PL PL PL