PL71141B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius u. Briining, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzenosulfonylomoczników o wzorze ogólnym l,,w którym Y oznacza grupe -CH2-CH2-, -CH/CH8/CH2- lub -CH2-CH/CH3-, R oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, korzystnie metylowa, X ozna¬ cza podstawiony w pozycji 3, 4 lub korzystnie w pozycji 5 do grupy tiokarbonamidowej, atom chlorowca, korzystnie chloru, nizsza grupe alkilo¬ wa, korzystnie metylowa lub nizsza grupe alko- ksylowa, korzystnie metoksylowa, R' oznacza gru¬ pe alkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe cyklo- alkilowa o 5—8 atomach wegla, grupe cyklohe- ksenylowa, podstawiona 1—2 grupami alkilowymi, grupa cykloheksylowa, przy czym grupy alkilowe zawieraja 1—2 atomów wegla i korzystnie zaj¬ muja pozycje 4 w reszcie cykloheksylowej, grupe endometylenocykloheksylowa, endometylenocyklohe- ksenylowa,, endometylenocykloheksylometylowa lub endometylenocykloheksenylometylowa, grupe nor- trójcyklilowa albo grupe adamantylowa.W:powyzszych i dalszych definicjach okreslenie nizsza grupa alkilowa oznacza zawsze grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym.Odpowiednio do wyzej podanych definicji pod¬ stawnik R moze oznaczac grupe metylowa, etylo¬ wa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobuty- lowa, Ill-rzed.-butylowa.R' oznaczac moze np. grupe cykloheksylowa, 4-metylocyklo-heksylowa, korzystnie w pozycji trans w stosunku do grupy NH, 4-etylocyklo- heksylowa, 2,5-endometylenocykloheksenylo-mety- lowa, 2,5-endometylenocykloheksylo-metylowa, bu¬ tylowa, 2,5-endometylenocykloheksylowa, cyklo- 5 heptylowa, cyklooktylowa, 4,4-dwumetylocyklohe- ksylowa.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku same lub w postaci ich soli maja wlasciwosci obnizania zawartosci cukru we krwi i odznaczaja io sie silnym i dlugotrwalym dzialaniem obnizaja¬ cym poziom cukru we krwi o lepszej skutecznosci niz znane dotychczas substancje o podobnym dzia¬ laniu.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 15 ogólnym 1, w którym X, Y, R i R± maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie w reakcji pod¬ stawionych w pozycji para grupa o wzorze 2, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, benzenosulfonyloizocyjanianów, estrów kwasów 20 benzenosulfonylokarbaminowych, benzenosulfonylo- tiolokarbaminowych, benzenosulfonylomoczników, benzenosulfonylosemikarbazydów lub benzenosulfo- nylosemikarbazonów z podstawionymi grupa R' aminami lub ich solami, lub w reakcji benzenosul- 25 fonamidów o wzorze 3, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, lub ich soli z podstawio¬ nymi grupa R1 izocyjanianami, estrami kwasów karbaminowych lub tiolokarbaminowych, halogen¬ kami kwasów karbaminowych lub mocznikami, 80 albo w reakcji hydrolizy odpowiednio podstawio- 7114171 3 nych eterów benzenosulfonyloizomocznika, eterów benzenosulfonyloizotiomocznika, kwasów benzeno- sulfonyloparabanowych lub amidyn kwasów ben- zenosulfonylochlorowcomrówkowych, albo w reak¬ cji wymiany w odpowiednio podstawionych ben- zenosulfonylotiomocznikach atomu siarki w reszcie mocznikowej na atom tlenu, albo w reakcji uwo¬ dornienia odpowiednio podstawionych benzenosul- fonylomoczników zawierajacych w czasteczce wia¬ zania nienasycone, lub przez wprowadzenie do benzenosulfonylomoczników o wzorze 4, w którym Y i Rj maja wyzej podane znaczenie, przez acy- lowanie, ewentualnie stopniowe, grupy o wzorze 5, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, po czym produkty reakcji przeprowadza sie ewen¬ tualnie w ich sole przez dzialanie srodkami alka¬ licznymi.Wymienione estry kwasów benzenosulfonylokar- baminowych lub benzenosulfonylotiolokarbamino- wych moga zawierac w skladniku alkoholowym reszte alkilowa lub arylowa albo tez reszte hete¬ rocykliczna. Poniewaz reszta ta w reakcji ulega odszczepieniu, jej budowa chemiczna nie ma wply¬ wu na charakter produktu koncowego i dlatego mozna ja zmieniac w szerokich granicach. To sa¬ mo dotyczy podstawionych grupa R' estrów kwa¬ sów karbaminowych lub odpowiednich estrów kwasów tiolokarbaminowych.Jako halogenki kwasów karbaminowych stosuje sie korzystnie chlorki.Benzenosulfonylomoczniki, stosowane w procesie jako substancje wyjsciowe, moga po stronie cza¬ steczki mocznika nie sasiadujacej z grupa sulfo- nylowa nie zawierac podstawników lub zawierac jeden albo w szczególnosci dwa podstawniki. Po¬ niewaz podstawniki te w reakcji z aminami ule¬ gaja odszczepieniu, charakter ich mozna zmieniac w szerokich granicach. Obok benzenosulfonylo¬ moczników podstawionych grupami alkilowymi, arylowymi, acylowymi lub heterocyklicznymi moz¬ na stosowac równiez bis-/benzenosulfonylo/-mocz- niki lub bis-/benzenosulfonylo/-moczniki, które przy jednym z atomów azotu zawieraja jeszcze dalszy podstawnik, np. grupe metylowa. Tak np. tego rodzaju bis-/benzenosulfonylo/-moczniki lub równiez N-benzenosulfonylo-N'-acylo-moczniki mozna potraktowac aminami o wzorze R'-NH2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a otrzy¬ mane sole ogrzac do podwyzszonej temperatury, w szczególnosci do temperatury powyzej 100°C.Mozna równiez jako substancje wyjsciowe sto¬ sowac moczniki o wzorze R,-NH-CO-NH2, w któ¬ rym R' ma wyzej podane znaczenie, lub takie moczniki, które przy wolnym atomie azotu zawie¬ raja jeszcze jeden lub w szczególnosci dwa pod¬ stawniki, i poddac je reakcji z benzenosulfonami- dami podstawionymi grupa o wzorze 2, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie. Jako tego rodzaju substancje wyjsciowe stosuje sie np. N-cy- kloheksylo-mocznik lub N-/metylo-cykloheksylo/- -mocznik, odpowiednie N'-acetylo-moczniki, N'-ni- tro-moczniki, N'-cykloheksylo-moczniki, N'-/4-me- tylo-cykloheksylo/-moczniki,N,,N,-dwufenylo-mocz- niki (przy czym obie reszty fenylowe moga byc równiez podstawione jak równiez polaczone ze so- 141 4 ba bezposrednio albo tez przez czlon mostkowy taki jak -CH2-, -NH-, -O-, lub -S-), N^-metylo- N'-fenylo-moczniki, N', ISP-dwucykloheksylo-mocz- niki oraz podstawione grupa nx karbamoilo-imida- 5 zole lub karbamoilatriazole.Hydrolize wymienionych jako substancje wyj¬ sciowe kwasów benzenosulfonyloparabonowych, eterów benzenosulfonyloizomocznika lub benzeno¬ sulfonyloizotiomocznika, estrów benzenosulfonylo- 10 izomocznika lub amidyn kwasów benzenosulfony- lochlorowcomrówkowych przeprowadza sie celowo w srodowisku alkalicznym. Etery i estry izomocz- nikowe i amidyny kwasów chlorowcomrówkowych mozna równiez hydrolizowac z dobrym rezultatem 15 w srodowisku kwasnym.Zastapienie atomu siarki w czesci mocznikowej odpowiednio podstawionych benzenosulfonylotio- moczników atomem tlenu mozna przeprowadzic w znany sposób, np. za pomoca tlenków lub soli 20 metali ciezkich albo tez przez zastosowanie srod¬ ków utleniajacych, np. kwasu azotawego.Odpowiednio podstawione benzenosulfonylomocz¬ niki, które w czasteczce zawieraja wiazanie nie¬ nasycone, np. o wzorach 6 i 7, w którym X, R 25 i Ri rnaja wyzej podane znaczenie, mozna przez uwodornienie, np. molekularnym wodorem, w obecnosci znanego katalizatora uwodornienia prze¬ prowadzic w zadane benzenosulfonylomoczniki.Acylowanie aminoetylobenzenosulfonylomoczni- 30 ków mozna przeprowadzic albo w jednym etapie, np. przez reakcje odpowiednio podstawionych ha¬ logenków kwasu tiobenzoesowego, albo takze w kilku etapach.Formy przeprowadzenia procesu sposobem we- 35 dlug wynalazku mozna na ogól w zakresie warun¬ ków reakcji zmieniac w znacznym stopniu i do¬ stosowywac do kazdorazowych warunków. Tak np. reakcje mozna przeprowadzac w obecnosci rozpuszczalników lub bez nich, w temperaturze 40 pokojowej lub podwyzszonej.Zaleznie od charakteru substancji wyjsciowych oraz od typu prowadzonej reakcji w poszczegól¬ nych przypadkach otrzymuje sie produkt z rózna wydajnoscia. Jezeli jednym z wyzej wymienio- 45 nych sposobów otrzymuje sie produkt z bardzo niska wydajnoscia, to nalezy syntetyzowac ten zwiazek innym z wymienionych sposobów.Jako przyklady grupy o wzorze 5, w którym X i R' maja wyzej podane znaczenie, nalezy w szcze- 50 gólnosci wymienic reszty o wzorach 8—37.Dzialanie obnizajace zawartosc cukru we krwi opisanych pochodnych benzenosulfonylomocznika mozna stwierdzic, podajac je do spozycia króli¬ kom w dawkach 10 mg/kg i oznaczajac zawartosc 55 cukru we krwi w ciagu dluzszego okresu czasu znana metoda Hagedorn-Jensena lub za pomoca autoanalizatora.Tak np. ustalono, ze 10 mg/kg N-{4-[beta-/2-me- toksy-5-chlorobenzamido/-etylo]-benzenosulfonylo}- 60 -N'-cykloheksylo-mocznika, lub 10 mg/kg N-{4- -[beta-/2-metoksy-5-chloro-tiobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-butylo-mocznika powoduje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 27 lub 25%, a po uplywie 24 godzin 65 o 40 lub 38%.71 5 W ten sam sposób ustalono, ze 10 mg/kg N-{4- -[beta-/2-metoksy-5-chlorotiobenzamido/-etylo]-ben- zenosulfonylo}- N,-4-metylo-cykloheksylo/-moczni- ka (o konfiguracji trans) obniza po ulywie 3 go¬ dzin zawartosc cukru we krwi o 23% , po uply¬ wie 24 godzin o 40%, a nawet jeszcze po uplywie 48 godzin o 27%, podczas gdy znany N-/4-metylo- -benzenosulfonylo/-N'-butylo-mocznik w dawce mniejszej niz 25 mg/kg wcale nie powoduje obni¬ zenia poziomu cukru we krwi u królików.Silne dzialanie opisanych benzenosulfonylomocz- ników staje sie szczególnie wyrazne, jesli dawka zostaje dalej zmniejszona. Podajac królikom N-{4- -[beta-/2-metoksy-5-chlorotiobenzamido/-etylo]-ben- zenosulfonylo}-N'-cykloheksylo-mocznik w dawce 0,15 mg/kg lub N-{4-[beta-/2-metoksy-5-chloro-tio- benzamido/-etylo]-benzenosulfonylo} - N'-/4-metylo- -cykloheksylo/-mocznik (o konfiguracji trans) w dawce 0,05 mg/kg, to zawsze mozna jeszcze stwierdzic wyrazne obnizenie zawartosci cukru we krwi.Opisane benzenosulfonylomoczniki nadaja sie ko¬ rzystnie do wytwarzania aplikowanych doustnie preparatów o dzialaniu obnizajacym zawartosc cu¬ kru we krwi do leczenia schorzenia d i a b e t e s m e 11 i t u s (cukrzycy) i moga byc podawane sa¬ me lub w postaci ich soli albo w obecnosci sub¬ stancji, prowadzacych do wytworzenia soli. W celu wytworzenia soli mozna stosowac takie srodki jak np. wodorotlenki, weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.Jako preparaty lecznicze stosuje sie korzystnie tabletki, które obok produktów procesu i wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku zawieraja znane srodki pomocnicze i nosniki, takie jak talk, skrobie, cukier mlekowy, tragakant lub stearynian magnezu.Preparat, który zawiera jako substancje aktyw¬ na opisane benzenosulfonylomoczniki, np. tabletka lub proszek, z opisanymi dodatkami lub bez nich ma korzystnie odpowiednio dozowana postac. Jako dawke nalezy przy tym wybrac taka ilosc, która jest dostosowana do aktywnosci uzytego benzeno¬ sulfonylomocznika i do zadanego efektu. Dawka na jednostke wynosi celowo 0,5—100 mg, korzyst¬ nie 2—10 mg, jednakze mozna równiez stosowac jednostki dawkowania znacznie wyzsze lub niz¬ sze, które przed zaaplikowaniem mozna ewentual¬ nie zmniejszyc lub zwielokrotnic.Przyklad I. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2-me- toksy-5-chlorotiobenzamido/-etylo]-benzenosulfony- lol-N^cykloheksylo-moczriika 6,5 g 4-[beta-/2-me- toksy- 5-chloro-tiobenzamido/-etylo]-benzenosulfo- namidu o temperaturze topnienia 191—193°C, wy¬ tworzonego przez reakcje beta-fenyloetyloamidu kwasu 2-metoksy-5-chloro-tiobenzoesowego z kwa¬ sem chlorosulfonylowym lub amoniakiem, rozpusz¬ cza sie w 8,5 ml 2n lugu sodowego i 40 ml aceto¬ nu i w temperaturze 0—5°C dodaje kroplami 2,3 g cykloheksyloizocyjanianu. Miesza sie nadal w cia¬ gu 3 godzin, rozciencza woda, saczy i zakwasza przesacz rozcienczonym kwasem solnym. Po prze¬ krystalizowaniu z metanolu otrzymany w ten spo¬ sób N-{4-[beta-/2-metoksy-5-chlorotiobenzamido/- 141 6 etylo]- benzenosulfonylo}- N^cykloheksylo-mocznik topi sie w temperaturze 171—172°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie N-{4-[beta- -/2-metoksy-5-chlorotiobenzamido/-etylo] -benzeno- 5 sulfonylo}-N,-butylomocznik o temperaturze top¬ nienia 120—122°C po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu, N-{4-[beta-/2-metoksy-5-chlorotiobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo}- N'-/4-metylocykloheksylo/- 10 -mocznik (trans) o temperaturze topnienia 153— —154°C po przekrystalizowaniu z metanolu i N-{4-[beta-/2-metoksy-5-chlorotiobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonylo} - N^M^-dwumetylocykloheksy- lo/-mocznik o temperaturze topnienia 166—168°C 15 po przekrystalizowaniu z mieszaniny i dwumety- loformamidu, z 4-[beta-/2-metoksy-5-metylotiobenzamido/-ety- lo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 182—184°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2-metoksy-5- 20 -metylotiobenzamido/-etylo]-benzenosulfonylo}- N'- -/4-metylocykloheksylo/-mocznik (trans) o tempe¬ raturze topnienia 170—172°C po przekrystalizowa¬ niu z metanolui ^ N-{4-[beta-/2-metoksy- 5-metylotiobenzamido/-ety- 25 lo]- benzenosulfonylo}- N'-/2,4-dwumetylocyklohe- ksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 181— —183° po przekrystalizowaniu z metanolu, z 4-[beta-2-etoksy-5-chloro-tiobenzamido/-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 30 126—128°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/2-etoksy-5- -chloro-tiobenzamido/-etylo]-benzenosulfonylo} - N'- -cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 181—183°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu i N-{4-[beta-2- 35 -etoksy-5-chloro-tiobenzamido/-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-/4-metylocykloheksylo/-mocznik (trans) o temperaturze topnienia 178—180°C po przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny metanolu i dwumety¬ loformamidu. 40 Przyklad II. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2-me- toksy-5-bromo-tiobenzamido/-etylo]-benzenosulfo- nyloJ-N^cykloheksylo-mocznika. 9,7 g N-{4-[beta- -/2-metoksy-5-bromo-tiobenzamido/-etylo]-benzeno- sulfonylo}-metylouretanu, wytworzonego przez re- 45 akcje 4-[beta-/2-metoksy-5-bromo-tiobenzamido/- -etyloj-benzenosulfonamidu, o temperaturze top¬ nienia 198—200°C, z estrem metylowym kwasu chloromrówkowego, zadaje sie w 100 ml dioksanu 2 g cykloheksyloaminy. Ogrzewa sie w ciagu 1,5 50 godziny do temperatury 110°C, przy czym utwo¬ rzony w reakcji metanol oddestylowuje. Po ochlo¬ dzeniu dodaje sie niewielka ilosc wody, odsacza wytracony N-{4-[beta-/2-metoksy-5-bromo-tioben- zamido/-etylo]-benzenosulfonylo}- N'-cykloheksylo- 55 -mocznik i przekrystalizowuje z metanolu. Tem¬ peratura topnienia wynosi 166—167°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: N{4-[beta- -/2-metoksy-5-bromotiobenzamido/ -etylo]-benzeno- sulfonylo}-N^butylo-mocznik o temperaturze top- 60 nienia 124—126 °C po przekrystalizowaniu z meta¬ nolu, N- {4-[beta-/2-metoksy-5-bromotiobenzamido/- -etylo]- benzenosulfonylo}- N'-/4-metylo-cyklohe- ksylo/-mocznik (trans) o temperaturze topnienia 171—173°C po przekrystalizowaniu z metanolu, 65 N-{4-[beta-/2-metoksy-5-bromotiobenzamido/-ety-7 lo]-benzenosulfonylo} - N'-/4-etylo-cykIoheksylo/- -mocznik (trans) o temperaturze topnienia 188— —189°C po przekrystalizowaniu z metanolu i N-{4- -[beta-/2-metoksy-5-bromotiobenzamido/-etylo]-ben- zenosulfonylo}- N^/^-dwumetylocykloheksylo/- mocznik o temperaturze topnienia 193—194°C po przekrystalizowaniu z metanolu.Przyklad III. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2-me- toksy- 5-chlorotiobenzamido/-etylo] -benzenosulfo- nylo}-N'-cykloheksylomocznika. 3,85 g 4-[beta-/2- -metoksy- 5-chloro-tiobenzamido/-etylo] -benzeno- sulfonamidu rozpuszcza sie w 100 ml dwumetylo- formamidu i, mieszajac, dodaje 0,54 g etylanu so¬ dowego, rozpuszczonego w 10 ml metanolu. Miesza sie w ciagu 10 minut i dodaje potem 2,94 g N,N- -dwufenylo-N'-cykloheksylo-mocznika. Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 50 minut, mieszajac, w tem¬ peraturze 110—115°C, przy czym metanol oddesty- lowuje przez chlodnice destylacyjna. Po ochlo¬ dzeniu wlewa sie roztwór reakcyjny do okolo l°/o-go wodnego roztworu amoniaku, saczy i za¬ kwasza przesacz, Otrzymany osad odsacza sie, roz¬ puszcza w okolo l°/o-owym wodnym roztworze amoniaku i przez zakwaszenie ponownie wytraca.Otrzymany w ten sposób N-{4-[beta-/2-metoksy-5- -chloro-tiobenzemido/-etylo]-benzenosulfonylo}- N'- -cykloheksylo-mocznik topi sie po przekrystalizo¬ waniu z rozcienczonego metanolu w temperaturze 171—172°C.Przyklad IV. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2-me- toksy-5-chloro-tiobenzamido/-etylo] -benzenosulfo- nyloJ-N^cykloheksylo-mocznika. 2,15 g N-{4-[beta- -/2-metoksy-5-chloro-tiobenzamido/ -etylo] -benze- nosulfonylo}-mocznika o temperaturze topnienia 168—170°C (z metanolu), wytworzonego przez re¬ akcje N-{4-[beta-/-metoksy-5-chloro-tiobenzamido/- -etylo]}-benzeno sulfonamidu z cyjanianem potasu w wodnym roztworze etanolu przez gotowanie pod chlodnica zwrotna, rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu i 100 ml ksylenu. Dodaje sie 0,29 g cy- kloheksyloaminy i ogrzewa w ciagu 1, 5 godziny pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia.Po wlaniu do wody otrzymuje sie przez zakwasze¬ nie osad, który odsacza sie, rozpuszcza w l°/o-wym wodnym roztworze amoniaku i ponownie wytraca przez zakwaszenie. Otrzymany w ten sposób N-{4- -[beta-/2-metoksy-5-chloro-tiobenzamido/-etylo]- benzenosulfonylo}-N^cykloheksylo-mocznik topi sie po przekrystalizowaniu z metanolu w temperatu¬ rze 170—172°C.Przyklad V. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2-me- toksy-5-chlorotiobenzamido/-etylo]-benzenosulfo- nyloJ-N^cykloheksylo-mocznika. 2,63 g N-{4-[beta- -12- metoksy-5-chloro-tiobenzamido/-etylo]- benze- nosulfonylo}-N^cykloheksylo-tiomocznika o tem¬ peraturze topnienia 169—171°C, wytworzonego z odpowiedniego sulfonamidu przez gotowanie z ole¬ jem cykloheksylogorczycznym w mieszaninie diok¬ sanu i acetonu w obecnosci weglanu potasu, roz¬ puszcza sie w 200 ml acetonu i mieszajac, w tem¬ peraturze 0—5°C, dodaje sie azotynu sodu roz¬ puszczonego w niewielkiej ilosci wody. Potem do¬ daje sie 10 ml 5 n kwasu octowego i miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie oddestylowuje sie aceton pod zmniejszo- 141 8 nym cisnieniem, pozostalosc zadaje woda i za¬ kwasza. Otrzymany w ten sposób osad N-{4-[beta- -/2-metoksy-5-chldro-tiobenzamido/ -etylo] -benze- nosulfonylo}-N^cyklóheksylo-mocznika topi sie po 5 przekrystalizowaniu z metanolu w temperaturze 170—172°C.W analogiczny sposób z N-{4-[beta-/2-metoksy- -5-chlorotiobenzamido/-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-cyklooktylo-tiomocznika o temperaturze topnie- 10 nia 177—179°C po przekrystalizowaniu z metanolu przez dzialanie kwasem azotowym otrzymuje sie N-{/4-[beta-/2-metoksy- 5-chloro -tiobenzamido/- -etylo]-benzenosulfonylo}-N'- cyklooktylo- mocz¬ nik, który po przekrystalizowaniu z rozcienczóne- 15 go metanolu topi sie: w temperaturze 153—155°C i z N-{4-[beta-/2-metoksy- 5-chloro-tiobenzamido/- -etylo]- benzenosulfonylo} -N'-/2,5- ehdonietyleno- -cykloheksylo-metylo/-tiomocznika o temperaturze topnienia 176—178°C otrzymuje sie N-{4-[beta-/-2- 20 -metoksy-5-chlorc-tiobenzamido/- etylo]- benzeno¬ sulfonylo} -N'-/2,5-endometyleno-cykloheksylo- me<- tylo/-mocznik o temperaturze topnienia 170—172°C po przekrystalizowaniu z metanolu.Przyklad VI. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2^me- 25 toksy-4-chlorotiobenzamido/ -etylo]- benzenosulfo- nylo}-N'-cykloheksylo-mocznika. 2,3 g 4-[beta-/2- -metoksy-4-chloro-tiobenzamido/- etylo]- benzeno- sulfonamidu o temperaturze topnienia 152—154°C rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i 50 ml dioksanu. 30 Dodaje sie 1,7 g weglanu potasu i ogrzewa, miesza¬ jac, .w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 70°C. Po dodaniu 0,75. g izocyjanianu, cykloheksylowego ogrzewa sie mieszajac, w ciagur dalszych 5 godzin w temperaturze 70°C. Pozostawia sie do ochlodze- 35 nia, wlewa do wody i zakwasza. Otrzymany osad przenosi sie do okolo l°/o-go wodnego roztworu amoniaku. Przez zakwaszenie przesaczonego przez wegiel roztworu otrzymuje sie osad N-{4-[beta-/2- -metoksy-4-chloro- tiobenzamido/-etylo]- benzeno- 40 sulfonylo}-N'-cykloheksylo-mocznika o temperatu¬ rze topnienia, z rozkladem, 174—176°C po przekry¬ stalizowaniu z rozcienczonego metanolu).Przyklad VII. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2-me- toksy-5-chloro- tiobenzamido/-etylo]- benzenosulfo- 45 nylo}-N'-cyklóheksylo-mocznika. 16,3 g. N-[-/beta- -amino-etylo/-benzenosulfonyloj-N,- cykloheksylo- -mocznika dysperguje sie w 130 ml chloroformu.Po dodaniu 9 g pirydyny wkrapla sie, mieszajac, 11 g chlorku 2-metoksy-5-chloro-tiobenzoiIu, który 50 rozpuszczono w 20 ml chloroformu. Ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 6 godzin w temperaturze 40— 45°C, zateza nastepnie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i traktuje otrzymana pozostalosc okolo l°/o- -owym wodnym roztworem amoniaku. Przez za- 55 kwaszenie przesaczu kwasem solnym otrzymuje sie N-{4-[beta-/2- metoksy-5-chloro- benzamido/-ety- lo]-benzenosulfonylo} -N- cykloheksylo- mocznik, który po dwukrotnym przekrystalizowaniu z meta¬ nolu topi sie w temperaturze 170—172bC. 60 Przyklad VIII. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2- -metoksy-5-chloro- tiobenzamido/-etylo]- benzeno- sulfonyloJ-N^cykloheksylo-mocznika. 1,3 g N-{4- -[beta-/2-metoksy-5-chloró- tiobenzamido/- etylo]- -benzenosulfonylo} -N'- cykloheksylo- tiomocznika, 65 wytworzonego z odpowiedniego sulfonamidu i olej--, :: ,'v::) ,j¦¦,-,¦ 7 9 ku cykloheksylo-gorczycznego, o temperaturze top¬ nienia 169—171°C, z rozkladem, rozpuszcza sie w 20 ml dioksanu i 50 ml 1 n lugu sodowego. Doda¬ je sie 0,55 g tlenku rteci i miesza w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 60°C. Po przesaczeniu roz¬ cienczony roztwór zakwasza sie kwasem solnym, otrzymany osad odsacza, rozpuszcza w okolo l°/o-v -owym amoniaku i wytraca-ponownie^ kwasem^sol¬ nym. Otrzymany w ten sposób osad N-{4-[beta-/2-s -metoksy-5-chloro- tiobenzamido/-etylo]- benzeno- sulfonylo}-N'-cykloheksylomocznika topi sie po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu r eteru naftowego oraz rozcienczonego metanolu w temperaturze 170—172°C z rozkladem. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylo- moczników o wzorze ogólnym 1, w którym Y ozna¬ cza grupe —CH2—CH2—, —CH/CH3/—CH2— lub —CH2—CH/CH3/—, R oznacza nizsza grupe alki-J Iowa, korzystnie metylowa, X oznacza podstawiony w pozycji 3, 4 lub 5 do grupy tiokarbonamidowej atom chlorowca, korzystnie chloru, nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, korzystnie metoksyloway'R* oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe cy--.. kloalkilowa o 5—8 atomach wegla, grupe cyklo- heksenylowa, podstawiona 1—2 grupami alkilowy¬ mi grupe cykloheksylowa, przy czym te grupy al-., kilowe zawieraja 1—2 atomów wegla i korzystnie" zajmuja pozycje 4 w grupie cykloheksylowej, grupe endometylenocykloheksylowa, endometylenocyklo- 141 10 heksenylowa, endometylenocykloheksylometylowa lub endometylenocykloheksenylometylowa, grupe nortrójcyklilowa lub grupe adamantylowa, zna¬ mienny tym, ze albo podstawione w pozycji para 5 grupa o wzorze 2, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie,! benzenosulfonyloizocyjaniany, \xestry kwasów / b6n^enosulfonylokarbaminowych, benfcenosulf0tfy^tiolokai?baminowych, benzenosul- - fonylomoczniki, benzenosulfonylosemikarbazydy lub ]0 benzenosulfonylpsemikarbazony poddaje sie reakcji z podstawionymi grupa R' aminami lub ich sola- ^'-llihl, lub benzenosulfonamidy o wzorze 3, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, lub ich so¬ le poddaje -sie reakcji z podstawionymi grupa R' 15 o wyzej pocjanym znaczeniu izocyjanianami, estra¬ mi kwaków karbaminowych lub tiolokarbamino- " wycn, halogenkami kwasów karbaminowych lub i mocznikami,"-aibo poddaje sie hydrolizie odpowied- } nio podstawione etery benzenosulfonyloizomoczni- 20 ka, etery benzenosulfonyloizotiomocznika, kwasy benzenosulfonyloparabanowe lub amidyny kwasów ^t-v^^nzenosulfonylochlorowcomrówkowych lub w od¬ powiednio podstawionych benzenosulfonylotiomocz- nikach wymienia sife atom siarki w reszcie mocz- 25 nikowej na atom tlenu, albo uwodarnia sie odpo- -\ wiednie benzenosulfohylomoczniki, które zawieraja N w czasteczce "wiazania .nienasycone, lub do benze- ¦¦-./ nosulfonylomocznjków o wzorze 4, w których Y i Ri maja wy^e/'podane znaczenie, wprowadza sie 30 przez acylowanie, ewentualnie stopniowe grupe o ^ A,wzorze 5, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, po czym produkty reakcji przeprowadza sie ewentualnie w ich sole przez dzialanie srod¬ kami alkalicznymi. l ^S'~^'KI 12o, 17/03 71141 MKP C07c 143/78 OR WZÓR I K V—CS—N Y OR H WZÓR 2 fl \—CS—NH—' Y—(' \—SOa—NHZ WZÓR 3 H,N—Y—^ y_soa—NH—CO—NH—F WZÓR 4 *P\ cs_ X^\_CS_NH-CH=CH^^-S0-NH-CO-.H-, OR WZÓR 5 ^ WZÓR 6 Y^\-CS-NH-CHZ—CH2—/"\~S02—NH—CO—NH—^J) M OR WZÓR 7KI 12o,17/03 71141 MKP C07c 143/78 dCHa WZÓR 10 0C4H7(„) WZÓR 12 CH3 0C.H, WZÓR II CH, 0C4Hf(n) WZÓR 13 CS— H,C (CH3)aHC—^ \-C$ OCR, WZÓR 16 ci fcVcs- OC.H,, WZÓR 18 OC,H5 ty-0*- och3 WZÓR 20 0C2Hff OCtH5 WZÓR 22 Cl 0CH3 WZÓR 17 0CH3 CV**- OCH, WZÓR 19 OCH3 Q-cs- OCtH5 WZÓR 21 OCH, OC3H7 (n) WZÓR 23KI 12o,17/03 71141 MKP C07c 143/78 H3C0-^ \-CS— 0CH3 WZÓR 24 Hs^O-^ \- CS— OCH3 WZÓR 25 0CH3 WZÓR 26 r\ -cs- OC2H5 WZÓR 27 Cl Cl OCH3 OC2Hs WZÓR 28 WZÓR 29 Bp OCH, WZÓR 32 OCH(CHj)t WZÓR 34 WZÓR 33 t\.cs- cl-^ycs. OCH, WZÓR 35 ci ci 0C,H7(n) OC^Hgln) WZÓR 30 WZÓR 31 WZÓR 36 0C«H9 (i) WZÓR 37 Cena 10 zl W.D.Kart. C/760/74, A4, 115 PL