DE1937972A1 - Neue Pyrrolidinderivate und deren Herstellung - Google Patents

Neue Pyrrolidinderivate und deren Herstellung

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DE1937972A1
DE1937972A1 DE19691937972 DE1937972A DE1937972A1 DE 1937972 A1 DE1937972 A1 DE 1937972A1 DE 19691937972 DE19691937972 DE 19691937972 DE 1937972 A DE1937972 A DE 1937972A DE 1937972 A1 DE1937972 A1 DE 1937972A1
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DE
Germany
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radical
hydrogen
lower alkyl
phenyl
alkyl
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Application number
DE19691937972
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English (en)
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Bretschneider Dr Hermann
Franzmair Dr Rudolf
Kloetzer Dr Wilhelm
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

„.j. a von dfii Werft Dr. Franz Lederer
PA16NIANWAL16
4371/20
F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, BaseUSchweiz Neue Pyrrolldinderivate und deren Herstellung
Formel
Die Erfindung betrifft neue Pyrrolidinderlvate der
2 β6
worin R einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest,
2 R einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen
Grn/19.6.69
9 0 9_8 8 7 / 17 8
Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreat, R^, R , R und R
7 Wasserstoff oder niedere AlkyIreste, R' Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Carbalkoxyniederalkylrest, einen Di-niederalkylamino-niederalkylrest, einen Niederalkoxyphenylrest oder einen Niederalkoxy-niederalkylrest, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
sowie die entsprechenden Säureadditionssalze und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Niedere Alky!gruppen la Sinne der vorstehenden Definitionen sind insbesondere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Aethy1, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Niedere Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylgruppen enthalten vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome, wie Cyolopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Eine Niederalkoxyniederalkylgruppe ist z.B. eine durch eine Methoxy-, Aethoxy- oder Propoxygruppe substituierte Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppe, wie die Methoxymethyl- oder Methoxyäthylgruppe. Ala HaIogensubetituenten kommen die vier Halogene (Fluor, Chlor, Brom und Jod) in Betracht.
Beispiele für niedere Carbalkoxy-niederalkylreate sind Carbäthoxymethyl, Carbäthoxyäthyl und Carbäthoxypropylf Beispiele für Di-niederalkylamino-niederalkylreste sind Dimethylamino- und Diäthylamino-Mthyl, -propyl und -butyl. Beispiele für substituierte Fhenylreste sind ToIy1, Methoxyphenyl, Aethoxyphenyl, Chlor-
909887/1784
phenyl und Bromphenyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen,
12 ^M
in denen R und R Je einen Phenylrest und R , R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder AethyI,
B? und R Wasserstoff und R Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder- Alkoxy-niederalkyl oder nieder-Carbalkoxy-nieder-alkyl bedeuten.
Das erfindungsgemfisse Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie von entsprechenden SKureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel
II
oder ein H-Tautomeres davon, bei Raumtemperatur oder darunter mit einer Verbindung der Formel
R7NCX
III
umsetzt oder
b) eine Verbindung der Formel
9 09887/178A
+ι
1 ft5 R3
R" R R
J—NCS
IV
bei Raumtemperatur oder darunter mit einer Verbindung der Formel
R7NH2
umsetzt oder
c) eine Verbindung der Formel
R R
NC (
R R R
? NHCONHR'
VI
mit einer Base behandelt oder d) eine Verbindung der Formel
VII
hydratisiert oder mit Schwefelwasserstoff oder mit einem Thiophosphorsäureester behandelt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der «Formel I in ein
Säureadditionssalz überführt.
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Die Umsetzung gemäss der Verfahrensweise (a) wiud zweckmäesig in einem gegenüber den Reaktionspartnern inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, einem
chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, einem Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder auch in Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt. Ein H-Tautomeres einer Verbindung der Formel II kann durch die Formel
Ha
dargestellt werden.
Beispiele von Verbindungen der Formel III sind Senföle, wie insbesondere nieder-Alkylsenföle, nieder-Alkoxy-niederalkylsenföle und nieder-Carbalkoxy-niederalkylsenföle; beziehungsweise Isocyanate, wie insbesondere nieder-Alkylisocyanate.
Für die Umsetzung gemäss der Verfahrensweise (b) kommen die unter (a) genannten Reaktionsbedingungen in Betracht.
Als Basen für die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI gemäss der Verfahrenswelse (c) können Alkalialkoholate, wie
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Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat, oder auch alkoholische Kalilauge verwendet werden. Diese Cyclisierung wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Hydratisierung einer Verbindung der Formel VII zur Ureidoverbindung (X^O; Verfahrensweise d) kann durch Behandlung mit einer Säure, z.B. alkoholischer oder wässriger Salzsäure erfolgen; als Thiophosphorsäureester zur Ueberführung in eine Thioureidoverbindung (X=S) kann z.B. ein Dithiοphosphorsäure-0,0-dialkylester verwendet werden".
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können wie folgt
1 2 hergestellt werden: Man setzt ein R , R -disubsituiertes Acetonitril mit einem gegebenenfalls alkylsubstituierten oder dialkylsubstituierten N-Carbalkoxy-äthylenimln in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumamid, um und erwärmt das erhaltene 2-Carbalkoxyamino-A -pyrrolin mit wässrig-alkoholischem Alkali.
Man kann auch wie folgt vorgehen: Eine aus einem Malonester der Formel R CH(COO-Alkyl)^, Formaldehyd und Dimethylamin erhaltene Mannich-Base wird in das Jodmethylat überführt, das in
1 2 Gegenwart von Natriumäthylat mit einem R , R -disubstituierten Acetonitril kondensiert wird. Verseifung des Kondensationsproduktes mit Alkalihydroxid gibt eine Carbonsäure, die mit Thionylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt wird. Aus dem Säure-
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Chlorid wird durch Curtius'sehen Abbau ein Isocyanat der Formel (R1, R2)C(CN)CH2CH(R5)NCO erhalten, das in Methanol mit Alkalihydroxid zum Amin verseift werden kann.
Die Verbindungen der Formel IV können durch Behandlung von Verbindungen der Formel II mit Thiophosgen erhalten werden. Die Umsetzung eines entsprechend substituierten 3-Cyanopropylisocyanats, das z.B. wie im vorstehenden Absatz beschrieben erhalten werden kann, mit Phosphorpentasulfid liefert eine Verbindung der Formel IV. Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 3-Cyanopropylisocyanats mit einer Verbindung der Formel V kann eine Verbindung der Formel VI erhalten werden.
Zwecks Herstellung einer Ausgangsverbindung der Formel VII setzt man z.B. ein Halogencyan, vorzugsweise Bromcyan, mit einer Verbindung der Formel II zweckmässig in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z.B. eines Alkalihydroxids oder -carbonats um. Dabei können 2 isomere Umsetzungsprodukte entstehen, Je nachdem ob sich die Cyanogruppe an da? Ring-N-Atom (N,) oder an die Aminogruppe in 2-Steilung (N2) anlagert. Die Isomeren lassen sich auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeit in verdünnter Salzsäure trennen. Das ^-Isomere ist in der Säure löslich.
Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wirken blutzuckersenkend.
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In Versuchen mit Hunden wurde bei oraler Verabreichung von 0,03-0,1 mMol Substanz, z.B. l-(N-n-Butyl)-thiocarbamoyl-2-imino-3i3-dibenzyl-5-methylpyrrolidin-hydrochlorid oder l-(N-Methoxymethyl)-thiocarbamoyl-2-imino-3,3-diphenyl-5-fnethylpyrrolidin pro Kg Körpergewicht eine deutliche Senkung des Blutglucosespiegels beobachtet.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung antidiabetisch wirksamer Mittel Verwendung finden, wie in der belgischen Patentschrift No. 711 260 beschrieben, z.B. durch Erwärmen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I können demgemäss als Antidiabetika verwendet werden, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche die Wirkstoffe oder ihre Salze in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, z.B. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln vorliegen. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
0,01 Mol 2-Amino-3,3-dlphenyl-5-methyl-A -pyrrolin werden bei Raumtemperatur in 20 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,01 Mol Methoxymethylsenföl versetzt und k Stunden stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem Aethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(N-Methoxymethyl)-thiocarbamoyl-2-imino-3,3-diphenyl-5-methylpyrrolim, Schmelzpunkt 101 .
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2-Amino-3,3-diphenyl-* -pyrrolin das l-(N-Methoxymethyl)-thiocarbamoyl-2-imino-3,3-diphenylpyrrolidin, Schmelzpunkt 121 .
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-* -pyrrolin und Carbäthoxymethylsenföl das l-(N-Carbäthoxymethyl)-thiocarbamoyl-2-imlno-3J3-diphenyl-5-methylpyrrolidin, Schmelzpunkt I1VO .
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" 10 " 1937
Beispiel
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-α -pyrrolin und n-Butylsenföl das l-(N-n-Butyl)-thiocarbamoyl-2-imino-3,3-diphenyl-5-methylpyrrolidin, Schmelzpunkt 105 ·
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-A -pyrrolin und Dirnethylaminopropylsenföl das l-{N-3— Dimethylaminopropyl)-thioearbamoyl-2-imino-3,3-
o diphenyl-5-methylpyrrolidin, Schmelzpunkt 130 .
Beispiel 6
0,01 Mol 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methy 1-α-pyrrolin werden in 20 ml kaltem absolutem Benzol suspendiert. Danach werden 0,991 g n-Butylisocyanat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Lösung geschüttelt und danach 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Benzol im Vakuum bei 25 Badtemperatur abgezogen und der ölige Rückstand mit einem Gemisch von 10 ml Aethanol, 10 ml Wasser und 2 ml lOjGiger Essigsäure versetzt. Man.erhält kristallines l-(N-n-Butyl)-carbamoyl—2-imino-3,3-diphenyl-5-methylpyrrolidin, Schmelzpunkt 80-82 (aus wässrigem Methanol).
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Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus 2-Amino-3,3-diphenyl-^ -pyrrolin das 1-(N-n-Butylcarbamoyl)-2-imino-3,3-di·- phenylpyrrolidin, Schmelzpunkt 74 (aus Petroläther).
Beispiel 8
Zu 0,5 g N-n-Butyl-N'-( l·-methyl-■3J3-diphenyl-3-cyanopropyl)-harnstoff in 10 ml Methanol werden 3 Tropfen 1,3 molarer Natriummethylatlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6o Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach mit 5 nil Wasser verdünnt und auf 0 gekühlt, wobei 0,41 g 1-(N-n-Butyl )-carbamoyl—2-imino-3,3-diphenyl-5-methylpyrrolidln kristallisieren.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 2,76 g 2,2-Diphenyl-4-isocyanatovaleronit-.ril in 20 ml Benzol werden langsam 0,73 g n-Butylamin gegeben. Das Reaktionsgemiseh lässt man 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige Rückstand (3*26 g) wird mit wenig Aether angerieben, wobei 2,8l g N-n-Butyl-N1-(1-methy 1-3,3-cliphenyl->-cyanopropyl)-harnstoff kristallisieren. Schmelzpunkt 89-91 (aus Aethanol/Wasser).
909887/178k
19 3 7 r3 7 2
Beispiel 9
Zu 0,5 g 2,2-Diphenyl-4-isothiocyanatovaleronitril in 15 ml Aethanol werden 1,2-1,3 Aequivalente n-Butylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Aethanol verrieben und liefert 0,52 g kristallines l-(N-n-Butylthiocarbamoyl)-2-imino-3,3-" diphenyl-5-methylpyrrolidin.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 5 S 2-Amino-3,3-cliphenyl-5-methyl-<Ä -pyrrolin in 120 ml Benzol werden unter Eiskühlung 1,15 g Thiophosgen (in 25 ml Benzol gelöst) getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur, trennt den Niederschlag ab und schüttelt die Lösung 10 Minuten mit 100 ml 5#iger Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des LÖsungs-
o mittels wird der Rückstand bei 0,01 Torr und I90 Badtemperatur destilliert. Das Destillat, 2,2-Diphenyl-4-isothiocyanatovaleronitril, kristallisiert beim Verreiben mit Methanol, Schmelzpunkt 93 (aus Methanol).
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ORlQlNAL INSPECTED
Beispiel 10
1,3 g l-Cyano-2-imino-3,3-diphenyl-5-methylpyrrolidin werden in 30 ml absolutem Aether suspendiert und unter Rühren bei 0 mit einer Lösung von 0,89 g Dithiophosphorsäure-0,0-di~· äthylester in 5 ml Aether tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0 gerührt, danach mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei eine klare Lösung entsteht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in 70 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Aether gewaschen und in der Kälte mit 2N NaOH alkalisch gemacht. Man erhält 0,92 g l-Thiocarbamoyl-S-imino^^-diphenyl^-methylpyrrolidin, Schmelzpunkt I30 (aus Aethanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von l6 g 2-Araino-3,3-diphenyl-5-methyl-* pyrrolin in 130 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 10 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser und darauf unter starkem Rühren bei 10-15° im Verlauf von 3 1/2 Stunden mit einer Lösung von 10 g Bromcyan in 60 ml Chloroform versetzt. Nach weiteren 4 Stunden wird die Chloroformphase abgetrennt und mehrmals mit halbkonzentrierter Salzsäure ausgeschüttelt. Die s&lzsauren Extrakte werden unter Kühlung mit Kaliumc&rbon&tlösung alkalislert, wobei 5»2 g l-Cyano-2-imino-3i3«diphenyl-5-methylpyrrolidin vom Schmelzpunkt 145 erhalten werden,
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193/972
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2-Amino-3,3-diphenyl-A -pyrrolin und Dimethylaminopropylsenföl das
1- (N-3 —Dime thylaoäinopropyl) - thi ocarbamoyl-2-ieino-3,3-diphenylpyrrolidin vom Schmelzpunkt 83-84°.
Beispiel 12
Eine Tablette kann folgende Zusammensetzung aufweisen:
Wirkstoff (z.B. l-(N-n-ButylJ-thlocarbaaoyl-
2-imino-3,3-diphenylpyrrolidin) 112,50 mg
Lactose 147,50 mg
Maisstärke 132,00 mg
Talk ■ 7,20 mg
Magnesiumstear&t O,8o mg
Total 400,00 mg
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Claims (1)

  1. Patentans prüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinderivaten der Formel
    HN
    worin R einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest,
    2
    R einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen
    3 4 5 Cycloalkyl- oder niederen Cycloalkenylrest, R , R , R und R Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Carbalkoxy-niederalkylrest, einen Di-niederalkylaminoniederalkylrest, einen Nlederalkoxy-phenylrest oder einen Niederalkoxy-niederalkylrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
    und deren Säureadditionssalzen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der Formel
    ?i~: r'-■-·-:- :.-:r;^o 909887/1784
    ORlQfNAL INSPECTED
    R.
    II
    oder ein H-Tautomeres davon, bei Raumtemperatur oder darunter mit einer Verbindung der Formel
    R7NCX
    umsetzt oder
    b) eine Verbindung der-Formel
    R1 R5
    NC 6 <
    14
    ■c-
    bei Raumtemperatur oder darunter mit einer Verbindung der Formel
    R7NH^ V
    umsetzt oder
    c) eine Verbindung der Formel
    R1 RS
    y !■■■ -V/ ■ ν
    h J· Jf
    -NHCONHR'
    VI
    909887/1784
    mit einer Base behandelt oder
    d). eine Verbindung der Formel
    F2
    R1
    VII
    hydratisiert oder mit Schwefelwasserstoff oder mit einem Thiophosphorsäureester behandelt
    und dass man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionsalz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II, III,
    1 2 \ IV, V, VI und VII verwendet, in denen R und R Phenyl, R-1 und R Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R und R Wasserstoff und R Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl oder nieder-Carbalkoxy-nieder-alkyl bedeuten.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II, III,
    IV, V, VI und VII verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R·5, R^
    6 4 7
    und R Wasserstoff, R Methyl, R. Methoxymethyl und X Schwefel
    bedeuten. .
    k. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    909887/17 84
    dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI und VII verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R"5, R , R-5 und R Wasserstoff, R' Methoxymethyl und X Schwefel bedeuten.
    5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II, III,
    IV, V, VI und VII verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R5, R^,
    6 4 7
    und R Wasserstoff, R^ Methyl, Rf Carbäthoxymethyl und X
    Schwefel bedeuten.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II, III,
    IV, V, VI und VII verwendet, in denen R1 und R Phenyl, R^, R^-
    6 k 7
    und R Wasserstoff, R Methyl, R' n-Butyl und X Schwefel bedeuten.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II, III
    IV, V, VI und VII verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R^, R5
    6 k 7
    und R Wasserstoff, R Methyl, R Dimethylaminopropyl und X
    Schwefel bedeuten.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI und VII verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R^, R4, R-7 und R Wasserstoff, R Dimethylaminopropyl und X Sauerstoff
    bedeuten.
    909887/1784
    9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsinaterlal Verbindungen der Formeln H1 III,
    IV, V, VI und VII verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R"5, R^
    6 kl
    und R Wasserstoff, R Methyl, R n-Butyl und X Sauerstoff
    bedeuten.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II, III,
    1 2 3 4 IV, V, VI und VII verwendet, in denen R und R Phenyl, R , R ,
    s 6 ' Π ίΡ und R Wasserstoff, R η-Butyl und X Sauerstoff bedeuten.
    11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II, III,
    IV, V, VI und VII verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R5,. R^,
    6 7 k
    R und R' Wasserstoff, R Methyl und X-Schwefel bedeuten.
    90988 7/17 84
    12. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit blutzuckersenkenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrrolidlnderlvat der Formel
    HN
    worin R einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest,
    R einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen
    % k 5 Cycloalkyl- oder niederen Cycloalkenylrest, R , R , R^ und R Wasserstoff oder niedere Alkylreste,
    7
    R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Carbalkoxy-niederalkylrest, einen Di-niederalkylaminoniederalkylrest, einen nieder-Alkoxyphenylrest oder einen Niederalkoxy-nlederalkylrest, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
    oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
    909887/1784
    13. Präparate mit blutzuckersenkenden Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt äh einem Pyrrolidinderivat der Pormel
    worin R einen Phenylrest öder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest,
    2
    R einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen
    V 4 5 Cycloalkyl- oder niederen Cycloalkenylrest, R , R , R
    und R Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R Wässerstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Carbalkoxy-niederalkyirest, einen Di-niederalkylaminoniederalkylrest, einen nieder-Alkoxyphenylrest oder einen Niederalkoxy«niederäikylrest, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
    oder einem Säureadditionssaiz einer solchen Verbindung.
    909Θ87/1784
    19 3 7g
    14. Verbindungen der Formel
    VII
    NON
    worin R einen Phenylrest oder einen niederalkyl-,
    niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest,
    2
    " R einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy
    oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen
    3 4 Cycloalkyl- oder niederen Cycloalkenylrest, R , R , R
    und R Wasserstoff oder niedere Aikylreste bedeuten.
    15. l-Cyano^-imino-O^-diphenyl^-methylpyrrolidin.
    16. N-n-Butyl-N'-(l-methyl-3,5-diphenyl-3-cyanopropyl)· " harnstoff«
    17. 2#2-Diphenyl*·4-isothiocyanatovaleronitril.
    909867/1784
    " 23■ " 19 3 7
    l8. Verbindungen der Formel
    worin R einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest,
    2
    R einen Phenylreet, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen
    "5 4 5 Cycloalkyl- oder niederen Cycloalkenylreet, R , R , Rr und R Wasserstoff oder niedere Alkylreste,
    7
    R' Wasserstoff,einen niederen Alkylrest, einen niederen
    Carbalkoxy-niederalkylrest, einen Di-niederalkylaminoniederalkylrest, einen nieder-Alkoxyphenylrest oder einen Niederalkoxy-niederalkylrest, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
    sowie die entsprechenden Säureadditionssalze.
    1 2 19. Verbindungen der Formel I, wobei R und R Phenyl,
    R^ und R Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R^ und R Wasserstoff
    7
    und R Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-niederalkyl oder nieder-Carbalkoxy-nieder-alkyl bedeuten.
    909887/17 84
    20. l-(N~Methoxymethyl)-thiooarbarnoyl-2-imino~3j3~ diphenyl-5-methylpyrrolidin.
    21. l-(N-Methoxymethyl)-thi ooarbarnoyl-2-imino-3J 3-diphenylpyrrolidin.
    22. l-(N-Carbätho;-:ymethyl )-t.hiocar bamoyl-2-imino~3,3-diphenyl-5-methylpyrrolidi η.
    23. l-(N-n-Butyl)-thiocarbamoyl~2-in^no-3J3-diphenyl-5-methylpyrrolidin.
    2k . l-(N-3 — Dimethylaminopropyl )-t)ii o':arbamoyl-2-imino-,3-diphenyl-5-inethylpyrroli di η.
    25· 1- (N-3 — Dime thy 1 ami no propy.l) -tbi ocarbamoyl-2-iniino-3,3-diphenylpyrrol!din.
    26. l-(N-n-Butylcarbamoyl)-2-imlno-3,7)-diphenyl-5-methylpyrrolidin.
    27. l-(N-n-Butylcarbarnoyl)-2-imino-3,3-diphenylpyrrolidin.
    20. lpyrrolidin.
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