CH500185A

CH500185A - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinverbindungen

Info

Publication number: CH500185A
Application number: CH1673670A
Authority: CH
Inventors: Bretschneider Hermann Dr Prof; Wilhelm Dr Kloetzer; Rudolf Dr Franzmair
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1968-08-07
Filing date: 1968-08-07
Publication date: 1970-12-15
Also published as: US3772413A; GB1221757A; IE33569B1; IE33569L; ES370270A1; CH500186A; BR6911331D0; IL32674A; FR2015227A1; JPS4837268B1; FR2015227B1; CH501613A; NL6911300A; BE737070A; US3665012A; IL32674A0; CH501614A; DE1937972A1; AT286280B

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen der Formel
EMI1.1
worin R1 einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, R2 einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, R3, R4, R und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Carbalkoxyniederalkyl rest, einen Diniederalkylamino-niederalkylrest, einen Niederalkoxyphenylrest oder einen Niederalkoxy-niederalkylrest, bedeuten, sowie der entsprechenden Säureadditionssalze.

Niedere Alkylgruppen im Sinne der vorstehenden Definitionen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Niedere Cycloalkylbzw. Cycloalkenylgruppen enthalten vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Eine Niederalkoxyniederalkylgruppe ist z. B. eine durch eine Methexy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe substituierte Methyl-, Äthyl oder Propylgruppe, wie die Methoxymethyl- oder Methoxyäthylgruppe. Als Halogensubstituenten kommen die vier Halogene (Fluor, Chlor, Brom und Jod) in Betracht.

Beispiele für niedere Carbalkoxy-niederalkylreste sind Carbäthoxymethyl, Carbäthoxyäthyl und Carb äthoxypropyl. Beispiele für Diniederalkylamino-niederalkylreste sind Dimethylamino- und Diäthylamino-äthyl, -propyl und -butyl. Beispiele für substituierte Phenylreste sind Tolyl, Methoxphenyl, Äthoxyphenyl, Chlorphenyl und Bromphenyl.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R1 und R2 je einen Phenylrest und R3, R4 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder Äthyl, R5 und RG Wasserstoff und R7 Wasserstoff, Niederalkyl. Niederalkoxy-niederalkyl oder Niedercarbalkoxy-niederalkyl bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit einer Base behandelt.

Die Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Als Basen für die erfindungsgemässe Umsetzung können Alkalialkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat, oder auch alkoholische Kalilauge verwendet werden. Die Cyclisierung wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden (vgl. auch die belgische Patentschrift Nr. 737 070).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wirken blutzuckersenkend.

Die Verbindungen der Formel I können demgemäss als Antidiabetika verwendet werden, in Form pharmazeutischer Präparate, welche die Wirkstoffe oder ihre Salze in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Verbindungen der Formel I können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung antidiabetisch wirksamer Mittel Verwendung finden, wie in der belgischen Patentschrift Nr. 711 260 beschrieben, z.B. durch Erwärmen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel.

Beispiel
Zu 0,5 g N-n- Butyl-N'- (I -methyl-3,3 - diphenyl-3- -cyanopropyl)-harnstoff in 10 ml Methanol werden 3 Tropfen 1,3 molarer Natriummethylatlösung gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach mit 5 ml Wasser verdünnt und auf 0 C gekühlt, wobei 0,41 g l-(N-n-Butyl)-carbamoyl-2-imino-3,3-diphenyl-5-methyl-pyrrolidin lcristalli- sieren.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 2,76 g 2,2-Diphenyl-4-isocyanato-valeronitril in 20 ml Benzol werden langsam 0,73 g n-Butylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man stunde bei Raumtemperatur stehen und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige Rückstand (3,26 g) wird mit wenig Äther angerieben, wobei 2,81 g N-n-Butyl-N'-(l-methyl- -3,3 - diphenyl -3- cyano - propyl)-harnstoff kristallisieren.

Schmelzpunkt 89 bis 910 C (aus Äthanol/Wasser).

Analog kann das l-(N-n-butyl-carbonyl)-2-imino-3,3- -diphenyl-5-methyl-pyrrolidin, Schmelzpunkt 80 bis 820 C hergestellt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen der Formel EMI2.1 worin Rl einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, R3 einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen Cycloalkyl- oder niederen Cycloalkenylrest, R3, R4, RS und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Carbalkoxyniederalkylrest, einen Diniederalkylamino-niederalkylrest, einen Niederalkoxyphenylrest oder einen Niederalkoxyniederalkylrest, bzw. deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 mit einer Base behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel II verwendet, in der R1 und R2 Phenyl, R3 und R4 Wasserstoff oder Niederalkyl, R5 und R6 Wasserstoff und Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl oder Niedercarbalkoxy-niederalkyl bedeuten.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel II verwendet, in der R' und R3 Phenyl, R3, R4, R3 und R5 Wasserstoff und R7 Dimethylaminopropyl bedeuten.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel II verwendet, in der R1 und R2 Phenyl, R3, R5 und R6 Wasserstoff, R4 Methyl und R7 n-Butyl bedeuten.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel II verwendet, in der R1 und R2 Phenyl, R3, R4, R3 und R6 Wasserstoff und R7 n-Butyl bedeuten.