CH501614A

CH501614A - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinverbindungen

Info

Publication number: CH501614A
Application number: CH1673570A
Authority: CH
Inventors: Hermann Prof Dr Bretschneider; Wilhelm Dr Kloetzer; Rudolf Dr Franzmair
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1968-08-07
Filing date: 1968-08-07
Publication date: 1971-01-15
Also published as: US3772413A; GB1221757A; IE33569B1; IE33569L; ES370270A1; CH500186A; BR6911331D0; IL32674A; FR2015227A1; JPS4837268B1; FR2015227B1; CH501613A; NL6911300A; CH500185A; BE737070A; US3665012A; IL32674A0; DE1937972A1; AT286280B

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen der Formel
EMI1.1
worin R1 einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, R2 einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen Cyclo alkyl- oder Cycloalkenylrest, R3, R4, R3 und RG Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Carbalkoxyniederalkylrest, einen Diniederalkylamino-niederalkylrest, einen Niederalkoxyphenylrest oder einen Niederalkoxy-niederalkylrest, bedeuten, sowie der entsprechenden Säureadditionssalze.

Niedere Alkylgruppen im Sinne der vorstehenden Definitionen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Niedere Cycloalkylbzw. Cycloalkenylgruppen enthalten vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Eine Niederalkoxyniederalkylgruppe ist z. B. eine durch eine Methoxy-, Athoxy- oder Propoxygruppe substituierte Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, wie die Methoxymethyl- oder Methoxyäthylgruppe. Als Halogensubstituenten kommen die vier Halo gene (Fluor, Chlor, Brom und Jod) in Betracht.

Beispiele für niedere Carbalkoxy-niederalkylreste sind Carbäthoxymethyl, Carbäthoxyäthyl und Carbäthoxypropyl. Beispiele für Diniederalkylamino-niederatkyl- reste sind Dimethylamino- und Diäthylamino-äthyl, -propyl und -butyl. Beispiele für substituierte Phenylreste sind Tolyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Chlorphenyl und Bromphenyl.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R1 und R2 je einen Phenylrest und R3, R4 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder Äthyl, Ro und R6 Wasserstoff und R7 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl oder Niedercarbalkoxy-niederalkyl bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
bei Raumtemperatur oder darunter mit einer Verbindung der Formel R7-NH2 III umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird zweckmässig in einem gegenüber den Reaktionspartnern inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, einen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder auch in Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden (vgl. auch die belgische Patentschrift Nummer 737 070).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wirken blutzuckersenkend.

In Versuchen mit Hunden wurde bei oraler Verabreichung von 0,03-0,1 mMol Substanz, z. B. l-(N-n-Butyl)-thiocarbamoyl-2-imino-3,3-dibenzyl-5-methyl-pyrro lidin-hydrochlorid oder I-(N-Methoxymethyl) 1 (N-Methoxymethyl)-thiocarh- amoyl-2-imino-3,3 -diphenyl-5 -methylpyrrolidin pro kg Körpergewicht eine deutliche Senkung des Blutglucosespiegels beobachtet.

Die Verbindungen der Formel I können demgemäss als Antidiabetika verwendet werden in Form pharmazeutischer Präparate, welche die Wirkstoffe oder ihre Salze in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Verbindungen der Formel I können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung antidiabetisch wirksamer Mittel Verwendung finden, wie in der belgischen Patentschrift Nr. 711 260 beschrieben, z. B. durch Erwärmen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel.

Beispiel
Zu 0,5 g 2,2-Diphenyl-4-isothiocyanato-valeronitril in 15 ml Äthanol werden 1,2-1,3 Äquivalente n-Butylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Äthanol verrieben und liefert 0,52 g kristallines 1 -(N-n-Butylthiocarbamoyl)-2-imino-3,3 -diphenyl-5 - methyl-pyrrolidin, Schmelzpunkt 1050 C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 5 g 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-z1-pyrrolin in 120 ml Benzol werden unter Eiskühlung 1,15 g Thiophosgen (in 25 ml Benzol gelöst) getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur, trennt den Niederschlag ab und schüttelt die Lösung 10 Minuten mit 100 ml 5%oder Natriumbicarbonatlösung.

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand bei 0,01 Torr und 1900 Badtemperatur destilliert. Das Destillat, 2,2-Diphenyl-4-isothiocyanato-valeronitril, kristallisiert beim Verreiben mit Methanol, Schmelzpunkt 930 (aus Methanol).

Analog können die folgenden 2-Imino-3,3-diphenylpyrroline hergestellt werden: l-(N-Methoxymethyl) - thiocarbamoyl-5-methyl - Derivat, Schmelzpunkt 1010 C, l-(N-Methoxymethyl)-thiocarbamoyl-Derivat, Schmelzpunkt 1210 C, 1 (N-Carbäthoxymethyl)-thiocarbamoyl-5 - methyl - Deri- vat, Schmelzpunkt 1400 C, 1-(N-3-Dimethylaminopropyl)-thiocarbamoyl - 5 - methyl Derivat, Schmelzpunkt 1300 C, 1-Thiocarbamoyl-5-methyl-Derivat, Schmelzpunkt 1300 C, 1-(N-3 - Dimethylaminopropyl) - thiocarbamoyl - Derivat, Schmelzpunkt 83-840 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinen der Formel EMI2.1 worin R1 einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, nie deralkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, R2 einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen Cycloalkyl- oder niederen Cycloalkenylrest, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Carbalkoxy-niederalkylrest, einen Diniederalkylamino-niederalkylrest, einen Niederalkoxy-phenylrest oder einen Niederalkoxyniederalkylrest bedeuten, bzw. deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 bei Raumtemperatur oder darunter mit einer Verbindung der Formel R7-NH2 III umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II und III verwendet, in den R1 und R2 Phenyl, R3 und R4 Wasserstoff oder Niederalkyl, R5 und R6 Wasserstoff und R7 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl oder Niedercarbalkoxy-niederalkyl bedeuten.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II und III verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R3, R5 und R6 Wasserstoff, R4 Methyl und R7 Methoxymethyl bedeuten.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II und III verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff und R7 Methoxymethyl bedeuten.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II und III verwendet, in denen Rt und R2 Phenyl, R3, R5 und R6 Wasserstoff, R4 Methyl und R7 Carbäthoxymethyl bedeuten.

6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aus gangsmaterial Verbindungen der Formeln II und III verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R3, R5 und R6 Wasserstoff, R4 Methyl und R7 n-Butyl bedeuten.

7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II und III verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R3, R5 und R6 Wasserstoff, R4 Methyl und R7 Dimethylaminopropyl bedeuten.

8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formeln II und III verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R3, R5, R6 und R7 Wasserstoff und R4 Methyl bedeuten.