AT257590B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Nitroimidazolderivaten und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Nitroimidazolderivaten und ihren Säureadditions- salzen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel 
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 worin X eine Methylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Carbalkoxygruppe (deren Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann und 1-7 C-Atome enthält, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl oder Hexyl), eine Carbamoylgruppe oder eine monoalkylsubstituierte oder dialkylsubstituierte Carbamoylgruppe (dren N-Alkylsubstituenten geradkettig oder verzweigt sein können und 1-7 C-Atome enthalten, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl oder Hexyl), oder eine nitrosubstituierte oder eine halogensubstituierte (z. B. chlor-, brom- oder fluorsubstituierte) Phenylgruppe bedeutet, sowie von Säureadditionssalzen von erhaltenen Basen der allgemeinen Formel I. 



   Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen X eine Carbäthoxy-, eine N-Methylcarbamoyl-, eine Methyl-, oder eine para-substituierte Phenylgruppe (insbesondere eine p-Nitrophenylgruppe) bedeutet. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-imidazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   A-CH2-X   umsetzt, worin A eine   Niederalkylsulfonyloxy-,     Phenylsulfonyloxy-,   Niederalkylphenylsulfonyloxygruppe, Halogen oder die   Gruppe -S04C2H5   bedeutet und X die obige Bedeutung besitzt, und dass man erwünschtenfalls das Umsetzungsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Nitro-imidazol kann z. B. dadurch hergestellt werden, dass man Imidazol mit einem p-Brom-phenyldiazoniumsalz (z. B. dem Chlorid oder Sulfat) kuppelt, die erhaltene Imidazol-p-brom-benzolazoverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel zum entsprechenden 2-Amino-imidazol reduziert, welches schliesslich durch Behandlung mit einem Alkalimetallnitrit in neutralem oder saurem Medium in 2-Nitro-imidazol übergeführt wird. 



   Als Verbindungen, welche   die -CH2-X   Gruppe zu liefern vermögen, kommen demnach in Betracht :
Verbindungen der Formel   Halogen-CH2-X,   worin X die obige Bedeutung besitzt und Halogen bevorzugt für Chlor steht. 



   Verbindungen der Formel   A'-CH2-X,   worin X die obige Bedeutung besitzt und   A'eine   monosubstituierte, abspaltbare Sulfonyloxygruppe bedeutet (z. B. Niederalkylsulfonyloxy, wie Mesyloxy ; Phenylsulfonyloxy oder   Niederalkyl-phenylsulfonyloxy,   wie Tosyloxy). 



   Als Verbindung, welche die Äthylgruppe abgeben kann, sei Diäthylsulfat erwähnt. 



   Vorzugsweise wird die Umsetzung in alkalischem Medium vorgenommen. Als alkalische Mittel kommen Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd, Kaliumäthoxyd in Frage. Als Lösungsmittel kann man z. B. organische Lösungsmittel, wie   N, N-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd,   vorzugsweise in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, verwenden. Bei der 

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 Umsetzung mit Diäthylsulfat erübrigt sich die Verwendung eines organischen Lösungsmittels. Die Alkalinität des Reaktionsmediums kann in diesem Falle mittels wässerigem Alkalihydroxyd hergestellt bzw. aufrecht erhalten werden. 



   Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa 40 und 160   C. Der Temperaturbereich kann selbstverständlich je nach der Art der Reaktionspartner variieren. Wenn die Umsetzung mit carbonylgruppenhaltigen Verbindungen vorgenommen wird, empfiehlt es sich z. B., Temperaturen im Bereiche von etwa 90-160 C einzuhalten; für die Benzylierung kommen Temperaturen von etwa   70-100   C   in Betracht und für die Äthylierung, z. B. mit Diäthylsulfat, arbeitet man zweckmässig bei etwa 40-70 C. 



   Als Basen erhaltene Umsetzungsprodukte können auf an sich bekannte Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Salzbildung kommen beispielsweise folgende Säuren in Betracht : Organische Säuren, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure oder Weinsäure ; anorganische Säuren, wie   Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure   oder Schwefelsäure. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren verträgliche Säureadditionssalze sind wirksam gegen Bakterien, pathogene Hefen und Protozoen und können dementsprechende Verwendung finden, z. B. zur Behandlung von durch Trichomonas vaginalis, Histomonas   malegradis   hervorgerufenen Infektionen. 



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, orgenischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. 



  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie   Konservierungs-,   Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die vorstehend genannten pharmazeutischen Formen können z. B. orale, parenterale oder topische Anwendung finden. Für die orale Anwendung kommt z. B. eine Dosierung von etwa 20 bis etwa 200 mg pro kg je nach Art und individuellen Verhältnissen in Frage. 



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel   1 : Sublimiertes 2-Nitro-imidazol (7, 60   g)   in 45 ml N, N-Dimethylformamid   wird mit einer 4, 44 n methanolischen   NaOCH3-Lösung   (15, 1 ml) versetzt. Dann werden   8, 0 ml   Chloressigsäureäthylester zugefügt. Die Lösung wird unter Rühren in einem offenen Gefäss erhitzt. Bei 9520 wird die Mischung trüb. 



   Sie wird bei   120-1520 10   Minuten gerührt, dann auf   120   abgekühlt   und mit   weiteren 8, 0   ml Chloressig- säureäthylester versetzt. Die Mischung wird wiederum 10 Minuten bei   120-1530 gerührt,   dann abgekühlt, das NaCl abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat (incl. Waschflüssigkeit) wird im Vakuum (0, 1 mm, Badtemperatur 60  ) zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird abgekühlt und dann mit wasserfreiem Äther (5 Portionen zu 50 ml) geschüttelt. Der Äther wird vom Öl abdekantiert und filtriert.

   Nach Zugabe von 10 ml Pentan und   2-3 g Tierkohle wird   die Mischung   filtriert.   Zu dem 
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 erhält so Nadeln eines Rohprodukts vom   Schmelzpunkt 48-48, 5  ,   welches in wenigstens   350   ml siedendem Äther gelöst wird. Nach Abkühlung der Lösung im Kühlschrank erhält man farblose Nadeln von 2-Nitro-   l-imidazolylessigsäureäthylester   vom Schmelzpunkt 73-75 . 
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 : Sublimiertes 2-Nitro-imidazol (6, 95 g) in 45 ml N, N-Dimethylformamid'wird mit 13, 9 mlDimethylformamid gewaschen. Das Filtrat (incl. Waschflüssigkeit) wird unter reduziertem Druck (0, 1 mm, Badtemperatur 50  ) zur Trockne eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird mit 20 ml destilliertem Wasser verrieben, dann filtriert und mit Wasser [2 Portionen zu 5 ml] gewaschen.

   Nach Umkristallisation aus 110 ml siedendem Wasser [unter Zusatz von 3 g Tierkohle] erhält man 9, 48 g 2-Nirro-l- 
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 zugefügt. Die Mischung wird in einem offenen Gefäss unter Rühren erhitzt. Bei 105  wird die Lösung trüb (Ausscheidung von NaCI). Sie wird bei   150-160   10 Minuten gerührt und   dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat [incl. Wasch- 
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 getrocknet. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 200 ml siedendem Wasser umkristallisiert [unter Zusatz von 7 g Tierkohle]. Man erhält so 2-Nitro-l-imidazolyl-acetamid in Form schwach gelber, lanzenförmiger Kristalle vom Schmelzpunkt   182-182, 5  .   



   Beispiel 4 : Zu   10, 44g sublimiertem 2-Nitro-imidazol   in   100 ml N, N-Dimethylformamid   werden 20, 8 ml einer 4, 44 n methanolischen   NaOCH3-Lösung   gegeben. Dann wird genügend 2-Nitro-imidazol 

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 zugefügt, um die rote Farbe der Lösung in gelb umzuwandeln. Hierauf wird die Lösung unter Rühren auf   153 0 erwärmt,   um das Methanol zu entfernen und dann auf   600 abgekühlt. Unter   Rühren werden 10 ml (11, 5 g) Chloraceton zugefügt. Die Temperatur steigt spontan auf   73   und   es bildet sich ein NaClNiederschlag.

   Die Mischung wird dann unter Rühren während 15 min auf   1140 erhitzt,   dann abgekühlt und unter reduziertem Druck zu einem Öl eingedampft (0, 2 mm, Badtemperatur   30-40  ).   Das Öl wird mit 70 ml absolutem Äthanol verdünnt, der entstehende Niederschlag abfiltriert, mit 20 ml Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird mit 225 ml Benzol gekocht. Unlösliche feste Bestandteile werden abfiltriert. Aus dem Filtrat scheiden sich beim Abkühlen fast farblose Kristalle vom Schmelzpunkt   75-76   aus.   Das obige Äthanolfiltrat wird auf wenige ml eingedampft. Die resultierenden Kristalle werden mit möglichst wenig Äthanol gewaschen und dann aus 125 ml Benzol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert.

   Man erhält so fast farblose Kristalle von   1- (2-Nitro-l-imidazolyl) -   2-propanon vom Schmelzpunkt   75-76 .   



   Beispiel 5 : In einer Lösung von 1, 12 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol werden 5, 0 g sublimiertes 2-Nitro-imidazol gelöst. Nach Zugabe von 7, 97 g p-Nitro-benzylchlorid erhitzt man das Gemisch 13   h unter Rückfluss.   Dabei bildet sich ein Festkörper. Das Ganzr wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand 10 min mit 40 ml einer 0, 25 n NaOH-Lösung geschüttelt, filtriert und mit destilliertem Wasser gewaschen. Der Festkörper wird mit 300 ml absolutem Äthanol gekocht, die Lösung filtriert und das Filtrat auf 100 ml eingeengt und dann abgekühlt. Der sich bildende Niederschlag wird aus 180 ml Äthanol und schliesslich aus 25 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so hellgelbes   1- (p-   Nitrobenzyl)-2-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 130, 5-132 . 



   Beispiel 6 : 5, 0g sublimiertes 2-Nitro-imidazol werden in einer Lösung von 11, 2g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 7, 47 g p-Chlor-benzylchlorid wird das Gemisch 13   h unter Rückfluss   erhitzt. Dabei bildet sich ein Niederschlag. Das Ganze wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand 10 min mit 40 ml einer   0, 25   n NaOH-Lösung geschüttelt, filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Nach Umkristallisation aus 40-50 ml   CC14   und schliesslich aus 20-25 ml absolutem Äthanol erhält man weisse Kristalle von   l- (p-Chlorbenzyl)-2-nitro-   imidazol vom Schmelzpunkt   108-109, 5  .   



   Beispiel 7 : 5, 0 g sublimiertes 2-Nitro-imidazol werden in einer Lösung von 1, 12 g Natrium in 11 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zu einem roten Sirup eingeengt, dieser in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung erneut eingedampft. Der dabei entstehende rote Sirup wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit 10, 02 g m-Nitro-benzylbromid versetzt und das Gemisch 16 h unter   Rückfluss   erhitzt. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, der resultierende rote Rückstand mit 50 ml einer 0, 2 n NaOH-Lösung aufgeschlämmt und filtriert. Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man   1- (m-Nitrobenzyl) -2-nitro-imidazol   vom Schmelzpunkt 115-116, 5 . 



   Beispiel 8 : 5 g sublimiertes 2-Nitro-imidazol werden in einer Lösung von 1, 12 g Natrium in 11 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zu einem roten Sirup eingedampft, der Rückstand in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung erneut eingedampft. Der resultierende rote Sirup wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 7, 97 g o-Nitrobenzylchlorid versetzt, worauf die Lösung 16 h unter Rückfluss erhitzt wird. Das Gemisch wird dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 ml einer 0, 2 n NaOH-Lösung aufgeschlämmt, filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet.

   Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol und 2 mal aus Äthylacetat erhält man Kristalle von   1- (0-Nitrobenzyl) -2-nitro-imidazol   vom Schmelzpunkt   175, 5-1770.   
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 je 30 ml einer 0, 1 n NaOH-Lösung extrahiert und dann 3mal mit je 30 ml destilliertem Wasser. Das Äthylacetat wird über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 40 ml   CCl4   umkristallisiert. Man erhält so Kristalle von l- (p-Fluorbenzyl)-2-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt   91, 5-93  .   



   Beispiel 10 : 10, 0 g pulverförmiges sublimiertes 2-Nitro-imidazol werden in 100 ml einer 1 n NaOHLösung gelöst. Die Lösung (PH = 11, 6) wird auf   480 erwärmt.   Dann werden 17, 5 ml (20, 5 g) Diäthylsulfat unter Rühren zugefügt. Die Lösung wird unter Rühren auf   46-60 0 erwärmt.   Zusätzliche Mengen von 1 n NaOH-Lösung werden zugegeben, um das unter 8 gefallene PH auf 10 zu bringen. Nach 20 min 
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 abgekühlt. 2-3 ml eines öligen Produkts werden abdekantiert und verworfen. Das wässerige Gemisch wird 4 mal mit je 350 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem   Mis04   getrocknet, filtriert und schliesslich im Vakuum zu einem beim Abkühlen teilweise kristallisierenden Öl eingeengt.

   Dieses Öl wird in 120 ml CC14 bei Raumtemperatur gelöst, die Lösung wird mit Tierkohle behandelt und das Filtrat abgekühlt. Man erhält so schwach gelbliches l-Äthyl-2-nitroimidazol vom Schmelzpunkt   43, 5-44, 5 o.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin X eine Methylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, deren Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann und-7 C-Atome enthält, eine Carbamoylgruppe oder eine monoalkyl-oder dialkylsubstituierte Carbamoylgruppe, deren N-Alkylsubstituenten geradkettig oder verzweigt sein können und 1-7 C-Atome enthalten, oder eine nitrosubstituierte oder eine halogensubstituierte Phenylgruppe bedeutet, EMI4.2 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-imidazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A-CH2-X umsetzt, worin A eine Niederalkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, Niederalkylphenylsulfonyloxygruppe, Halogen oder die Gruppe - SO4C2H5 bedeutet und X die obige Bedeutung besitzt,

   und erwünschtenfalls das Umsetzungsprodukr in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-imidazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Halogen-CH2-X'umsetzt, worin X'eine Carbalkoxygruppe, deren Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann und 1-7 C-Atome enthält, eine Carbamoylgruppe oder eine monoalkyl-oder dialkylsubstituierte Carbamoylgruppe, deren N-Alkylsubstituenten geradkettig oder verzweigt sein können und 1-7 C-Atome enthalten, bedeutet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-imidazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Halogen-CH2-X'umsetzt, worin X'eine Acetylgruppe bedeutet. EMI4.3

   7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-imidazol mit NMethyl-chloracetamid zum 2-Nitro-l-imidazolyl-N-methyl-acetamid umsetzt.

   8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-imidazol mit Chloracetamid zum 2-Nitro-l-imidazolyl-acetamid umsetzt.

   9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-imidazol mit Chloraceton zum 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) -2-propanon umsetzt.

   10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-imidazol mit p-Nitro- benzylchlorid zum l- (p-Nitro-benzyl)-2-nitro-imidazol umsetzt.