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Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Nitroimidazolderivaten und ihren Säureadditions- salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin X eine Methylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Carbalkoxygruppe (deren Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann und 1-7 C-Atome enthält, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl oder Hexyl), eine Carbamoylgruppe oder eine monoalkylsubstituierte oder dialkylsubstituierte Carbamoylgruppe (dren N-Alkylsubstituenten geradkettig oder verzweigt sein können und 1-7 C-Atome enthalten, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl oder Hexyl), oder eine nitrosubstituierte oder eine halogensubstituierte (z. B. chlor-, brom- oder fluorsubstituierte) Phenylgruppe bedeutet, sowie von Säureadditionssalzen von erhaltenen Basen der allgemeinen Formel I.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen X eine Carbäthoxy-, eine N-Methylcarbamoyl-, eine Methyl-, oder eine para-substituierte Phenylgruppe (insbesondere eine p-Nitrophenylgruppe) bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-imidazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A-CH2-X umsetzt, worin A eine Niederalkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, Niederalkylphenylsulfonyloxygruppe, Halogen oder die Gruppe -S04C2H5 bedeutet und X die obige Bedeutung besitzt, und dass man erwünschtenfalls das Umsetzungsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Nitro-imidazol kann z. B. dadurch hergestellt werden, dass man Imidazol mit einem p-Brom-phenyldiazoniumsalz (z. B. dem Chlorid oder Sulfat) kuppelt, die erhaltene Imidazol-p-brom-benzolazoverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel zum entsprechenden 2-Amino-imidazol reduziert, welches schliesslich durch Behandlung mit einem Alkalimetallnitrit in neutralem oder saurem Medium in 2-Nitro-imidazol übergeführt wird.
Als Verbindungen, welche die -CH2-X Gruppe zu liefern vermögen, kommen demnach in Betracht :
Verbindungen der Formel Halogen-CH2-X, worin X die obige Bedeutung besitzt und Halogen bevorzugt für Chlor steht.
Verbindungen der Formel A'-CH2-X, worin X die obige Bedeutung besitzt und A'eine monosubstituierte, abspaltbare Sulfonyloxygruppe bedeutet (z. B. Niederalkylsulfonyloxy, wie Mesyloxy ; Phenylsulfonyloxy oder Niederalkyl-phenylsulfonyloxy, wie Tosyloxy).
Als Verbindung, welche die Äthylgruppe abgeben kann, sei Diäthylsulfat erwähnt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in alkalischem Medium vorgenommen. Als alkalische Mittel kommen Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd, Kaliumäthoxyd in Frage. Als Lösungsmittel kann man z. B. organische Lösungsmittel, wie N, N-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, verwenden. Bei der
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Umsetzung mit Diäthylsulfat erübrigt sich die Verwendung eines organischen Lösungsmittels. Die Alkalinität des Reaktionsmediums kann in diesem Falle mittels wässerigem Alkalihydroxyd hergestellt bzw. aufrecht erhalten werden.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa 40 und 160 C. Der Temperaturbereich kann selbstverständlich je nach der Art der Reaktionspartner variieren. Wenn die Umsetzung mit carbonylgruppenhaltigen Verbindungen vorgenommen wird, empfiehlt es sich z. B., Temperaturen im Bereiche von etwa 90-160 C einzuhalten; für die Benzylierung kommen Temperaturen von etwa 70-100 C in Betracht und für die Äthylierung, z. B. mit Diäthylsulfat, arbeitet man zweckmässig bei etwa 40-70 C.
Als Basen erhaltene Umsetzungsprodukte können auf an sich bekannte Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Salzbildung kommen beispielsweise folgende Säuren in Betracht : Organische Säuren, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure oder Weinsäure ; anorganische Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren verträgliche Säureadditionssalze sind wirksam gegen Bakterien, pathogene Hefen und Protozoen und können dementsprechende Verwendung finden, z. B. zur Behandlung von durch Trichomonas vaginalis, Histomonas malegradis hervorgerufenen Infektionen.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, orgenischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die vorstehend genannten pharmazeutischen Formen können z. B. orale, parenterale oder topische Anwendung finden. Für die orale Anwendung kommt z. B. eine Dosierung von etwa 20 bis etwa 200 mg pro kg je nach Art und individuellen Verhältnissen in Frage.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Sublimiertes 2-Nitro-imidazol (7, 60 g) in 45 ml N, N-Dimethylformamid wird mit einer 4, 44 n methanolischen NaOCH3-Lösung (15, 1 ml) versetzt. Dann werden 8, 0 ml Chloressigsäureäthylester zugefügt. Die Lösung wird unter Rühren in einem offenen Gefäss erhitzt. Bei 9520 wird die Mischung trüb.
Sie wird bei 120-1520 10 Minuten gerührt, dann auf 120 abgekühlt und mit weiteren 8, 0 ml Chloressig- säureäthylester versetzt. Die Mischung wird wiederum 10 Minuten bei 120-1530 gerührt, dann abgekühlt, das NaCl abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat (incl. Waschflüssigkeit) wird im Vakuum (0, 1 mm, Badtemperatur 60 ) zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird abgekühlt und dann mit wasserfreiem Äther (5 Portionen zu 50 ml) geschüttelt. Der Äther wird vom Öl abdekantiert und filtriert.
Nach Zugabe von 10 ml Pentan und 2-3 g Tierkohle wird die Mischung filtriert. Zu dem
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erhält so Nadeln eines Rohprodukts vom Schmelzpunkt 48-48, 5 , welches in wenigstens 350 ml siedendem Äther gelöst wird. Nach Abkühlung der Lösung im Kühlschrank erhält man farblose Nadeln von 2-Nitro- l-imidazolylessigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 73-75 .
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: Sublimiertes 2-Nitro-imidazol (6, 95 g) in 45 ml N, N-Dimethylformamid'wird mit 13, 9 mlDimethylformamid gewaschen. Das Filtrat (incl. Waschflüssigkeit) wird unter reduziertem Druck (0, 1 mm, Badtemperatur 50 ) zur Trockne eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird mit 20 ml destilliertem Wasser verrieben, dann filtriert und mit Wasser [2 Portionen zu 5 ml] gewaschen.
Nach Umkristallisation aus 110 ml siedendem Wasser [unter Zusatz von 3 g Tierkohle] erhält man 9, 48 g 2-Nirro-l-
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zugefügt. Die Mischung wird in einem offenen Gefäss unter Rühren erhitzt. Bei 105 wird die Lösung trüb (Ausscheidung von NaCI). Sie wird bei 150-160 10 Minuten gerührt und dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat [incl. Wasch-
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getrocknet. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 200 ml siedendem Wasser umkristallisiert [unter Zusatz von 7 g Tierkohle]. Man erhält so 2-Nitro-l-imidazolyl-acetamid in Form schwach gelber, lanzenförmiger Kristalle vom Schmelzpunkt 182-182, 5 .
Beispiel 4 : Zu 10, 44g sublimiertem 2-Nitro-imidazol in 100 ml N, N-Dimethylformamid werden 20, 8 ml einer 4, 44 n methanolischen NaOCH3-Lösung gegeben. Dann wird genügend 2-Nitro-imidazol
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zugefügt, um die rote Farbe der Lösung in gelb umzuwandeln. Hierauf wird die Lösung unter Rühren auf 153 0 erwärmt, um das Methanol zu entfernen und dann auf 600 abgekühlt. Unter Rühren werden 10 ml (11, 5 g) Chloraceton zugefügt. Die Temperatur steigt spontan auf 73 und es bildet sich ein NaClNiederschlag.
Die Mischung wird dann unter Rühren während 15 min auf 1140 erhitzt, dann abgekühlt und unter reduziertem Druck zu einem Öl eingedampft (0, 2 mm, Badtemperatur 30-40 ). Das Öl wird mit 70 ml absolutem Äthanol verdünnt, der entstehende Niederschlag abfiltriert, mit 20 ml Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird mit 225 ml Benzol gekocht. Unlösliche feste Bestandteile werden abfiltriert. Aus dem Filtrat scheiden sich beim Abkühlen fast farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 75-76 aus. Das obige Äthanolfiltrat wird auf wenige ml eingedampft. Die resultierenden Kristalle werden mit möglichst wenig Äthanol gewaschen und dann aus 125 ml Benzol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert.
Man erhält so fast farblose Kristalle von 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) - 2-propanon vom Schmelzpunkt 75-76 .
Beispiel 5 : In einer Lösung von 1, 12 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol werden 5, 0 g sublimiertes 2-Nitro-imidazol gelöst. Nach Zugabe von 7, 97 g p-Nitro-benzylchlorid erhitzt man das Gemisch 13 h unter Rückfluss. Dabei bildet sich ein Festkörper. Das Ganzr wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand 10 min mit 40 ml einer 0, 25 n NaOH-Lösung geschüttelt, filtriert und mit destilliertem Wasser gewaschen. Der Festkörper wird mit 300 ml absolutem Äthanol gekocht, die Lösung filtriert und das Filtrat auf 100 ml eingeengt und dann abgekühlt. Der sich bildende Niederschlag wird aus 180 ml Äthanol und schliesslich aus 25 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so hellgelbes 1- (p- Nitrobenzyl)-2-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 130, 5-132 .
Beispiel 6 : 5, 0g sublimiertes 2-Nitro-imidazol werden in einer Lösung von 11, 2g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 7, 47 g p-Chlor-benzylchlorid wird das Gemisch 13 h unter Rückfluss erhitzt. Dabei bildet sich ein Niederschlag. Das Ganze wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand 10 min mit 40 ml einer 0, 25 n NaOH-Lösung geschüttelt, filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Nach Umkristallisation aus 40-50 ml CC14 und schliesslich aus 20-25 ml absolutem Äthanol erhält man weisse Kristalle von l- (p-Chlorbenzyl)-2-nitro- imidazol vom Schmelzpunkt 108-109, 5 .
Beispiel 7 : 5, 0 g sublimiertes 2-Nitro-imidazol werden in einer Lösung von 1, 12 g Natrium in 11 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zu einem roten Sirup eingeengt, dieser in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung erneut eingedampft. Der dabei entstehende rote Sirup wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit 10, 02 g m-Nitro-benzylbromid versetzt und das Gemisch 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, der resultierende rote Rückstand mit 50 ml einer 0, 2 n NaOH-Lösung aufgeschlämmt und filtriert. Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man 1- (m-Nitrobenzyl) -2-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 115-116, 5 .
Beispiel 8 : 5 g sublimiertes 2-Nitro-imidazol werden in einer Lösung von 1, 12 g Natrium in 11 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zu einem roten Sirup eingedampft, der Rückstand in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung erneut eingedampft. Der resultierende rote Sirup wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 7, 97 g o-Nitrobenzylchlorid versetzt, worauf die Lösung 16 h unter Rückfluss erhitzt wird. Das Gemisch wird dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 ml einer 0, 2 n NaOH-Lösung aufgeschlämmt, filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet.
Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol und 2 mal aus Äthylacetat erhält man Kristalle von 1- (0-Nitrobenzyl) -2-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 175, 5-1770.
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je 30 ml einer 0, 1 n NaOH-Lösung extrahiert und dann 3mal mit je 30 ml destilliertem Wasser. Das Äthylacetat wird über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 40 ml CCl4 umkristallisiert. Man erhält so Kristalle von l- (p-Fluorbenzyl)-2-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 91, 5-93 .
Beispiel 10 : 10, 0 g pulverförmiges sublimiertes 2-Nitro-imidazol werden in 100 ml einer 1 n NaOHLösung gelöst. Die Lösung (PH = 11, 6) wird auf 480 erwärmt. Dann werden 17, 5 ml (20, 5 g) Diäthylsulfat unter Rühren zugefügt. Die Lösung wird unter Rühren auf 46-60 0 erwärmt. Zusätzliche Mengen von 1 n NaOH-Lösung werden zugegeben, um das unter 8 gefallene PH auf 10 zu bringen. Nach 20 min
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abgekühlt. 2-3 ml eines öligen Produkts werden abdekantiert und verworfen. Das wässerige Gemisch wird 4 mal mit je 350 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Mis04 getrocknet, filtriert und schliesslich im Vakuum zu einem beim Abkühlen teilweise kristallisierenden Öl eingeengt.
Dieses Öl wird in 120 ml CC14 bei Raumtemperatur gelöst, die Lösung wird mit Tierkohle behandelt und das Filtrat abgekühlt. Man erhält so schwach gelbliches l-Äthyl-2-nitroimidazol vom Schmelzpunkt 43, 5-44, 5 o.