AT239794B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepin-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepin-Derivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen    Benzcxazepin-Derivaten.   der allgemeinen Formel I : 
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 dungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 in der die Substituenten   R,, R   und    Ra   die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt. durch intramolekulare Halogenwasserstoffabspaltung cyclisiert und das Cyclisierungsprodukt erwünschtenfalls in ein Salz überführt. 



   Die der Formel II entsprechenden Ausgangsverbindungen können beispielsweise durch Umsetzen einer gegebenenfalls substituierten Anthranilsäure mit einem halogensubstituierten, niederen aliphatischen Carbonsäurehalogenid, wie Monochloressigsäurechlorid, 2-Brom-propionsäurebromid oder andern Säurehalogeniden in Gegenwart von Pyridin, Dimethylformamid und ähnlichen Basen aufgebaut werden. Diese Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel    z. B., in   Äthyläther oder ähnlichen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die oben genannten Basen können jedoch auch selber als Lösungsvermittler dienen. 



   Die so gebildeten Anthranilsäurederivate der Formel II können durch Einwirkungvon zwei oder mehreren äquivalenten Dimethylformamid zu den gewünschten Benzoxazepindionen cyclisiert werden. Die Cyclisierung vollzieht sich zweckmässigerweise in Gegenwart eines der üblichen organischen Lösungsmit- 

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 tel, z. B. in Äthyläther oder in Dioxan. Auch hier kann jedoch das Dimethylformamid selber als Lösungsmittel fungieren. 



   Die Cyclisierung wird, wie festgestellt wurde, durch erhöhte Temperatur begünstigt. Sie wird deshalb vorzugsweise oberhalb   70 C,   am besten bei einer Temperatur zwischen 1000C und dem Siedepunkt der angewendeten   Lösungs- bzw. Cyclisierungsmittel.   im Falle von Dimethylformamid z. B. bei einer Temperatur zwischen 100 und 1550C durchgeführt. 



     Die entstehenden 4, l-Benzoxazepin-2, 5 (1H, 3H)-dione derFormel 1   haben sauren Charakter und bilden   z. B.   mit Basen der I.,   II.   und III. Hauptgruppe des periodischen Systems leicht die entsprechenden Salze. 



   Die Verfahrensprodukte sind pharmakologisch wirksam. Sie zeichnen sich unter anderem durch diuretische Eigenschaften aus. 



   Die Verfahrensprodukte und ihre Salze können als Heilmittel   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die Wirkstoffe in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyäthylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,   Stabilisierungs-, Netz-   oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Beispiel 1: Zu einer Lösung von 14 g Anthranilsäure und 9 ml Pyridin in 2000 ml wasserfreiem Äther lässt man 12 g Chloracetylchlorid, gelöst in 200 ml Äther, bei 0 C eintropfen. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Lösung wird anschliessend, um das Pyridin als Hydrochlorid vollständig abzutrennen, mit einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Das ausfallende Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der Waschäther wird mit der ätherischen Reaktionslösung vereinigt und eingedampft. Die sich kristallin abscheidende   N-Chloracetylanthranilsäure wird   in 50loger Essigsäure umkristallisiert. Sie schmilzt bei 183-1870C. 



   Eine Lösung von   5 g N-Chloracetylanthranilsäure   in 150 ml Dimethylformamid wird 7 h in einem Ölbad am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit einem Überschuss Wasser durchschüttelt. Eine geringe Menge einer ausfallenden Verunreinigung wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende   4, 1-Benzoxazepin-2, 5 (1H, 3H)-dion   wird in Aceton umkristallisiert. Aus der Mutterlauge können durch Eindampfen weitere Anteile erhalten werden. Das Produkt schmilzt bei 200-2010C. 



   Beispiel 2: Eine Lösung von   19, 3 g N - Bromacetylanthranilsäure   in   500ml   Dimethylformamid wird 4 1/2 h am Rückfluss erhitzt und anschliessend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Das Eluat wird mit Wasser, anschliessend mit piger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschliessend wieder mit Wasser durchschüttelt, über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende 4, l-Benzoxazepin-2, 5 (lH, 3H)-dion wird aus Methylenchlorid umkristallisiert. Es schmilzt bei   200-2010C.   



   Beispiel 3 : Eine Lösung von   4 g N- (a. -Brompropionyl) -anthranilsäure in 300 ml Dimethylform-   amid wird 3 h am Rückfluss erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Das Eluat wird mit Wasser, mit einer   zuigen   Natriumhydrogencarbonatlösung und anschliessend wieder mit Wasser durchschüttelt, über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das sich abscheidende   dl-3-Methyl-4, l-benzoxazepin-2, 5 (111, 3H)-dion   wird in einem Gemisch von Benzol und Äther umkristallisiert. Es schmilzt bei   194-196, 5 C.   



     Beispiel 4 : In   eine Lösung von 17, 2 g   5-Chloranthranilsäure   und 8 ml Pyridin in 2000 ml wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 11, 5 g Chloracetylchlorid in 100 ml Äther bei   00C   zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch etwa 1 h bei Raumtemperatur weiter gerührt. Durch Zugabe einer ätherischen Chlorwasserstofflösung wird das Pyridin als Hydrochlorid vollständig ausgefällt. Es wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der Waschäther wird mit der ätherischen Reaktionslösung vereinigt und zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende   N -Chloracetyl-5-chloranthranilsäure   wird in   50% figer   Essigsäure umkristallisiert. Sie schmilzt bei   215 - 216, 50C.   



   Eine Lösung von   4 g N-Chloracetyl-5-chloranthranilsäure   in 60 ml Dimethylformamid wird 1/2 h am Rückfluss erhitzt, anschliessend gekühlt und mit einem grossen Überschuss Wasser durchschüttelt. Das 

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 ausfallende rohe 7-Chlor-4,   l-benzoxazepin-2,   5 (lH, 3H)-dion wird abfiltriert, getrocknet und zur Entfernung von Verunreinigungen in Methylenchlorid gekocht. Die Verbindung wird anschliessend in Aceton umkristallisiert. Sie schmilzt bei   2250C.   
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5 : Eineauf 0 C gekühlte Lösung von 17, 1g 5-Chloranthranilsäurein 200 ml Dimethyl-formamid wird mit 25,9 g a-Brompropionylbromid versetzt und anschliessend 2 h gerührt. Die sich bildende Lösung wird in reichlich kaltes Wasser eingegossen.

   Die sich abscheidende N- (, a-Brompropionyl)-   - 5-chloranthranilsäure wird isoliert,   mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie schmilzt bei 193-1940C. 



  15,3 g dieser Säure werden in 500 ml Dimethylformamid gelöst und 2 h am Rückfluss erhitzt. Das nach Abtreibendes Dimethylformamids zurückbleibende   dl-7-Chlor-3-methyl-4, l-benzoxazepin-2, 5 (1H, 3H)-     - dion   wird in Methylalkohol umkristallisiert. Es schmilzt bei 242-2440C. 



   Beispiel 6: Eine auf   00C   gekühlte Lösung von 20 g 4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäure in 150 ml Dimethylformamid wird mit 12,2 g Chloracetylchlorid versetzt und 2 h bei Raumtemperatur durchrührt. 



  Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit reichlich kaltem Wasser versetzt. Die sich abscheidende   4-Chlor-N-chloracetyl-5-sulfamylanthranilsäure   wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in wässerigem Aceton umkristallisiert. Die Säure schmilzt bei   263 - 2650C.   



   Eine Lösung von 12 g 4-Chlor-N-chloracetyl-5-sulfamylanthranilsäure in 300 ml Dimethylformamid wird   11/2   h am Rückfluss erhitzt. Das nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches zurückbleibende 8-Chlor-7-sulfamyl-4,   1-benzoxazepin-2,   5 (lH, 3H)-dion wird in Methylalkohol umkristallisiert und schmilzt bei   310 C.   



   Beispiel 7 : Eine gekühlte Lösungvon20g4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäure in 150 ml Dimethylformamid wird mit 21, 5 g 2-Brompropionylbromid versetzt und anschliessend 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit reichlich Wasser versetzt. Die sich kristallin abscheidende   N- (2-Brompropionyl)-4-chlor-5-sulfamylanthranilsäure   wird abfiltriert, getrocknet und anschliessend in einem Gemisch aus Essigsäureäthylester/Hexan umkristallisiert. Die Säure schmilzt bei   240-242 C.   



   Eine Lösung von 7g N-(2-Brompropionyl)-4-chlor-5-sulfamylanthranilsäure in 300 ml Dimethylformamid wird 1 h am Rückfluss erhitzt und anschliessend zur Trockene eingedampft. Das sich kristallin 
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 hol umkristallisiert. Es schmilzt bei   3300C.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI3.3 worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Sulfamylgruppe bedeuten. und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel H : EMI3.4 in der die Substituenten R, R und Ra die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, durch <Desc/Clms Page number 4> intramolekulare Halogenwasserstoffabspaltung cyclisiert und das Cyclisierungsprodukt erwünschtenfalls in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Hilfe von Dimethylformamid durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 2 Äquivalente Dimethylformamid verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung bei einer Temperatur oberhalb 70OC, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 100 C und dem Siedepunkt der angewendeten Lösungs- bzw. Cyclisierungsmittel, durchführt.