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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepin-Derivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, Rs ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder die Sulfamylgruppe und R eine niedere Alkylgruppe, den Phenylrest oder einen niederen Alkylphenylrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin X ein Halogenatom darstellt und R, R , R und R die obige Bedeutung haben, durch intramolekulare Abspaltung von Halogenwasserstoff cy ? lisiert.
Unter der Bezeichnung "niedere Alkylgruppen" sind geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, ins-
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einen mit niederen Alkylgruppen substituierten Phenylrest.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise durch Halogenacylierung eines N-substituierten Anthranilsäure-Derivates erhalten werden. Diese Halogenacylierung kann dadurch bewerkstelligt werden, dass man das Anthranilsäure-Derivat mit einem in a-Stellung halogenierten niederen Alkancarbonsäurehalogenid in Gegenwart von Pyridin, Dimethylformamid od. dgl. behandelt. Unter einer in a-Stellung halogenierten niederen Alkancarbonsäure ist beispielsweise die Chloressigsäure, die Bromes-
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rehalogenid kann in einem beliebigen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Äther od. dgl. durchgeführt werden oder es kann das Dimethylformamid, das Pyridin od. dgl. selbst als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Umwandlung der so erhaltenen N- (a-Halogen-acyl)-anthranilsäure der Formel II zu einer Verbindung der Formel I kann durch Behandlung mit Dimethylformamid, vorzugsweise mit zwei oder mehr Äquivalenten Dimethylformamid, erfolgen. Diese Behandlung kann in üblichen inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Äther, Dioxan od. dgl. durchgeführt werden oder es kann das Dimethylformamid selbst als Lösungsmittel verwendet werden. Da die Reaktion temperaturabhängig ist, wird sie zweckmässig bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur oberhalb ungefähr 700C durchgeführt. Als besonders zweckmässig hat es sich erwiesen, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 1000C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels (beispielsweise 155 C, dem Siedepunkt von Dimethylformamid) durchzuführen.
Verbindungen der Formel I, welche als 4, l-Benzoxazepin-2, 5 (1H, 3H)-dion bezeichnet werden können, stellen pharmazeutisch wertvolle Substanzen dar und weisen beispielsweise eine diuretische und choleretische Wirkung auf. Verbindungen der Formel I, worin Ru den Phenylrest oder einen niederen Alkylrest darstellt, sind insbesondere wegen ihrer choleretischen Wirkung wertvoll. Von diesen Verbindungen der Formel I zeichnen sich insbesondere diejenigen durch ihre choleretische Wirkung aus, in welchen R ein Wasserstoffatom und R eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe darstellt, und ganz besonders jene, worin RB ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom bedeutet.
Von besonderem In- teresse hinsichtlich ihrer choleretischen Wirkung sind Verbindungen der Formel I, worin R 2 ein Wasserstoffatom, Rs ein Chloratom, R4 die Methylgruppe und Rl entweder ein Wasserstoffatom oder eine nie- dere Alkylgruppe darstellen.
Die Verbindungen der Formel I kpnnen als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeig- neten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsio- nen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
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eis piel 1 : Einer Lösung von 15, l g N-Methyl-anthranilsäure in 100 ml Dimethylformamid wur-lenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der dabei erhaltene Eindampfrückstand wurde in 600 ml Dimethylformamid aufgelöst und die erhaltene Lösung 4 1/2 h am Rückfluss erhitzt. Hierauf wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wurde mit Wasser, 100/oigem Natriumhydrogencarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Eindampfrückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei l-Methyl-4, l-benzoxazepin-2, 5 (1H, 3H)-dion erhalten wurde.
Beispiel 2 : Einer Lösung von 9, 2 g 5-Chlor-N-methyl-anthranilsäure in 50 ml Dimethylformamid wurden bei 00 6 g Chloracetylchlorid zugesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde hierauf 2 h lang gerührt. Dann wurde ein grosser Überschuss an Wasser zugesetzt und die erhaltene Suspension mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Eindampfrückstand wurde in 150 ml Dimethylformamid aufgelöst, die Lösung 2 h lang am Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung hintereinander mit Wasser, 10%figer Natrium- hydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen.
Das erhaltene Gemisch wurde getrocknet und eingedampft. Der feste Eindampfrückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und es wurde auf diese Weise 7-Chlor-l-methyl-4, l-benzoxazepin-2, 5 (1H, 3H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 1490 erhalten. Diese Verbindung weist choleretische Eigenschaften auf.
Beispiel 3 : Es wurde eine Lösung von 15, 1 g N-Methyl-anthranilsäure und 9,6 g Pyridin in 1000 ml wasserfreiem Äther auf 0 abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren tropfenweise 25,9 g o-Brom-
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