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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamid-Derivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-Derivaten der allgemeinen Formel :
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in der R Methyl, Allyl oder 2-Propinyl bedeutet, sowie von Säureadditionssalzen solcher Sulfonamid- - Derivate.
Im Rahmen der Erfindung ist überraschend gefunden worden, dass Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, insbesondere solche mit starken Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw., eine starke antibakterielle Wirkung sowie ein breites Wirkungsspektrum entfalten.
Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist die N-Methylverbindung mit ihren Säureadditionssalzen bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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wobei in den Formeln II, m und IV Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R die oben angegebene Be- deutung hat, umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallmethoxyd in Methanol behandelt, und erwünschtenfalls die entstandene Verbindung der Formel I in ein Säureaddi- tionssalz überführt.
Erfindungsgemäss setzt man ein Alkalisalz, bevorzugt das Natriumsalz einer Verbindung der Formel II mit 4,6-Dihalogenpyrimidin, bevorzugt in ungefähr äquimolaren Mengen, zu einer Verbindung der Formel IV um. Diese Verbindung wird mit Hilfe eines Alkalimetallmethoxyds, bevorzugt Natriummethoxyd, in Methanol zu einer Verbindung der Formel I übergeführt. Als 4,6-Dihalogenpyrimidin verwendet man z. B. entweder das 4, 6-Dichlor-, 4, 6-Dibrom- oder 4, 6-Dijod-derivat. Das 4, 6-Dichlor-derivat ist bevorzugt. Die Umsetzung des Alkalisalzes der Verbindung der Formel II mit 4,6-Dihalogenpyrimidin wird in einem organischen Lösungsmittel, das sich im wesentlichen zu den Reaktionsteilnehmern inert verhält, z. B. in einem Keton, Äther, Amid, aromatischen Kohlenwasserstoff u. a. durchgeführt.
Als Beispiele können Dimethylformamid, Acetamid, Aceton, Dioxan, Benzol u. a., bevorzugt Dimethylformamid, genannt werden. Lösungsmittel, die eine erhebliche Menge Wasser oder einen. Alkohol enthalten, sollten zweckmässig nicht verwendet werden, weil sonst die Gefahr besteht, dass eine Reaktion mit dem Alkalisalz der Verbindung der Formel n eintritt.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können in der für Sulfonamide gebräuchlichen Weise zur Anwendung gelangen. Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi-arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Pillen, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beis pieli : 69 g N1-MethylsulfanÙamid werden unter Rühren in eine eisgekühlte Lösung von 14,5 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser eingetragen. Die Lösung wird nach 15 min filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Das erhaltene Natriumsalz wird unter vermindertem Druck bei 1300C bis zum konstanten Gewicht getrocknet.
60 g 4, 6-Dichlorpyrimidin werden in 400 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 70, 5 g N1-Methylsulfanilamid-natrium versetzt, 4 h bei 70 - 800C erhitzt und anschliessend 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam in 3000 ml Wasser eingegossen und 2 h ge-
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Das kristalline Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck118-120 C.
87,5 g N1¯ (6-Chlor-4-pyrimidinyl) -NCmethylsulfanilamid werden in 650 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 7 g Natrium in 300 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet. Durch Konzentrieren des Filtrates erhält man eine zweite Kri-
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(6-MethoxY-4-pyrimidinyl) -N1-methylsulfanilamid152-1530C.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 74 g Nl-Allylsulfanilamid in 800 ml Äthanol wird mit 8, 1 g Natrium in 500 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird auf das halbe Volumen konzentriert und mit einem Überschuss an Äther verdünnt. Das Natriumsalz wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet.
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6-Dichlorpyrimidinsulfanilamid-natrium versetzt. Das entstandene Gemisch wird 2 h auf 850 C erhitzt und anschliessend bei Zimmertemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 2000 ml Wasser eingegossen. Das ausfallende, halbfeste Produkt wird in Chloroform gelöst und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 32 g eines dickflüssigen Öls, das in 75 ml Methanol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 2,3 g Natrium in 25 ml Methanol 18 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Nun wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hilfe von Aktivkohle aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Das Nl¯ (6-Meth- oxy-4-pyrimidinyl) -Nl-allyl-sulfanilamid schmilzt bei 128-130 C.
Beispiel 3 : 37,5 g N1- (2-Propinyl) -sulfanilamid werden in eine Lösung von 4, 1 g Natrium in 250 ml Äthanol eingetragen. Das Gemisch wird auf das halbe Volumen konzentriert und mit einem Überschuss an Äther verdünnt. Das Natriumsalz wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet.
31 g Nl- (2-Propinyl) -sulfanilamid-natrium werden in eine Lösung von 20 g 4,6-Dichlorpyrimidin in 200 ml Dimethylformamid eingetragen. Das entstandene Gemisch wird 2 h auf 800C erhitzt, dann bei Raumtemperatur 18 h gerührt, filtriert und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst, mitWasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zurückbleibende dickflüssige Öl (39, 4 g) wird in 250 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 3 g Natrium in 100 ml Methanol versetzt und bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das entstandene Nl¯ (6-Methoxy-4-pyrimidinyl) -Nl¯ (2-propinyl) - - sulfanilamid wird abfiltriert und mit Hilfe von Aktivkohle aus Aceton/Wasser umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 171-172 C.
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