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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-5-suJfamoyl-benzoesäu- reamiden der allgemeinen Formel
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worin R Niederalkyl bedeutet,R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, R Wasserstoff, Hydroxyl oder Niederalkyl bedeutet, R4 im aliphatischen Teil gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenes Arylniederalkyl oder-alkenyl bedeutet und alk niederes Alkylen, welches die Stickstoffatome durch 2 oder 3 C-Atome trennt, bedeutet, und ihren Salzen sowie optischen Isomeren.
Vor- und nachstehend sind unter "niederen" Resten insbesondere solche Reste zu verstehen, die 1 bis 7, vor allem 1 bis 4, C-Atome enthalten.
Die Reste R und alk können jeweils gleich oder verschieden sein.
Niederalkyl R, R2 und R enthält insbesondere 1 bis 7, vor allem 1 bis 4, C-Atome und ist somit insbesondere gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl oder Pentyl oder vor allem n-, sek. oder tert. Butyl, Isobutyl, Isopropyl, n-Propyl oder speziell Äthyl oder Methyl.
Halogen R ist insbesondere Fluor, Brom oder vor allem Chlor.
Niederalkoxy R2 enthält insbesondere 1 bis 7, vor allem 1 bis 4, C-Atome und ist somit insbesondere gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Heptyloxy, Hexyloxy oder Pentyloxy oder vor allem n-, sek. oder tert. Butoxy, Isobutoxy, Isopropoxy, n-Propoxy oder speziell Äthoxy oder Methoxy.
In gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenem Arylniederalkyl oder-alkenyl R ist der Arylrest insbesondere gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder an einem oder mehreren C-Atom (en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl oder Thienyl.
In Arylniederalkyl oder-alkenyl R enthält der aliphatische Teil insbesondere 1 bis 6, vor allem 1 bis 4, C-Atome und kann geradkettig oder, vorzugsweise in l-oder 2-Stellung, verzweigt und in beliebiger
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wobei als Arylrest jeweils insbesondere gegebenenfalls wie vorstehend substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl in Betracht kommen, und namentlich 2-Methyl-2-phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 2- (p-Chlorphenyl)-
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als Heteroatome insbesondere Sauerstoff oder gegebenenfalls mono- oder dioxydierten Schwefel und kann geradkettig oder an einem C-Atom verzweigt sowie an jedem beliebigen C-Atom gebunden sein.
Beispiele bevorzugter im aliphatischen Teil durch eines der genannten Heteroatome unterbrochener Arylniederalkyloder-alkenylreste R sind 3-Aryloxy-, 3-Arylthio-, 3-Arylsulfinyl- und 3-Arylsulfonylpropyl sowie 2-Aryloxy-, 2-Arylthio-, 2-Arylsulfinyl- und 2-Arylsulfonyläthyl, wobei als Arylrest jeweils insbesondere gegebenenfalls wie vorstehend angegeben, substituiertes Pyridyl, Thienyl oder vor allem Phenyl in Betracht kommt, namentlich ss-Phenoxyäthyl, ss-Phenylthioäthyl, ss-Phenylsulfinyläthyl und ss-Phenylsulfonyläthyl.
Die Reste alk können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten gegebenenfalls in der Seitenkette 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4, C-Atome. Beispielsweise seien genannt :
Nonylen-, Octylen-, Heptylen-, Hexylen-, Pentylen-, 3-Methylbutylen-und Isobutylen-1, 3 und vor allem-1, 2, Butylen-2, 3 sowie insbesondere Propylen-1, 3 und speziell Butylen-1, 2, Propylen-1, 2 und Äthy- len.
Die neuen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So zeigen sie insbesondere eine deutliche antiinflammatorische Wirkung, wie sich z. B. im Terpentin-Pleuritis-Test an der Ratte bei peroraler Applikation einer Dosis von jeweils 10 bis 300 mg/kg zeigen lässt, sowie vor allem eine deutliche antinociceptive (analgetische) Wirkung, wie sich z. B. im Essigsäure- und Ben- zochinon-Writhing-Test an der Maus bei peroraler Applikation einer Dosis von jeweils 30 bis 300 mg/kg zeigen lässt. Sie zeichnen sich ferner, wie sich z. B. an der Ratte bei peroraler Applikation zeigen lässt, durch
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eine vergleichsweise geringe Toxizität aus. Die neuen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide können daher als Analgetika bei schwachen bis mittelstarken Schmerzzuständen verschiedenster Aethiologie verwendet werden.
Die Erfindung betrifft vor allem diejenigen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide der Formel (1), worin R1 gleiche Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl oder Äthyl, bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Fluor oder Chlor, bedeutet, R Wasserstoff, Hydroxyl oder Nieder- alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Isopropyl, n-Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl, bedeutet, R4 im Phenylteil gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluor- methyl substituiertes Phenylniederalkyl oder-alkenyl oder im Pyridyl- bzw.
Thienylteil an einem oder meh- reren C-Atom (en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl- oder Thienylniederalkyl oder-alkenyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen im aliphatischen Teil und alk Alkylen R4 mit 2 bis 4 C-Atomen, wie Butylen-2,3, Butylen-1,2, Propylen-1,2 oder -1,3 oder vor allem Äthylen, bedeu- tet.
Insbesondere betrifft die Erfindung jedoch solche 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel (1), wor- in R1 Methyl ist, R2 Chlor, Methoxy, Methyl oder vor allem Wasserstoff ist, Ra Wasserstoff oder Niederal- kyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Äthyl oder Methyl ist, R im Phenylteil gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylniederalkyl oder - alkenyl oder im Pyridyl- bzw.
Thienylteil an einem oder mehreren C-Atom (en) gegebenenfalls durch Nie- deralkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl- oder Thienylniederalkyloder -alkenyl mit jeweils 1 bis 5, vor allem 1 bis 4, C-Atomen im aliphatischen Teil und alk 1, 2-Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen, wie
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2, Propylen-1, 2methyl substituiertes Phenyl oder im Pyridylteil an einem oder mehreren C-Atom (en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl ist, und alk Propylen-1, 2 oder vor allem Äthylen bedeutet.
Speziell betrifft die Erfindung von den vorgenannten 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamiden der Formel (1)
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-Methyl, 2-R5-allem in m- oder p-Stellung, halogeniertes, wie chloriertes oder fluoriertes, oder niederalkoxyliertes, wie methoxyliertes, Phenyl ist oder Pyridyl bedeutet, und alk Äthylen ist, namentlich die in den Beispielen genannten 2-Amino-5-sulfamoyl-benzo9esäureamide der allgemeinen Formel (1).
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-5-sulfamoyl-benzoesäureamid der Formel
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worin R,R, R und alk die angegebenen Bedeutungen haben, den Rest R4 durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Arylalkanols oder-alkenols der Formel R OH aII) oder unter reduzierenden Bedingungen, mit einem Aldehyd oder Keton der Formel
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= 0, (IV)R - OH (1II) wie einem Ester mit einer organischen Sulfonsäure, wie mit Benzol-, p-Brombenzol-, Toluol- oder Methansulfonsäure, oder mit einer anorganischen Sulfonsäure, wie mit Fluorsulfonsäure, oder mit einer starken anorganischen Säure, wie mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, kann in übli- cher Weise erfolgen,
vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer tertiären organischen Base, z. B. von Äthyldüsopropylamin, Pyridin oder Chinolin, oder einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder eines Alkalimetallearbonats, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd oder Kalium- oder Natriumcarbonat. Vorzugsweise werden die vorbeschriebenen Allwlierungsmassnahmen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. in Äthanol oder Methanol, oder einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol, Toluol oder Xylol, oder bei der Umsetzung mit reaktiven Estern, z.
B. in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem chlorierten oder nitrierten Kohlenwasserstoff, z. B. in Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Nitrobenzol oder Nitromethan durchgeführt.
Die Alkylierung kann aber auch durch Umsetzung mit einer entsprechenden Oxo-Verbindung, z. B. mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Wasserstoff, zweckmässig bei Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Platin- oder Nikkelkatalysators, z. B. von Palladium auf Kohle oder Calciumcarbonat, von Platinoxyd oder Raney-Nickel, unter normalem oder vorzugsweise erhöhtem Druck, oder in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie von Ameisensäure, welche gewünschtenfalls gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden kann, wobei man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, arbeitet, oder eines Dileichtmetallhydrids, z.
B. von Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid, jeweils vorteilhaft in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden.
In erhaltenen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamiden kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln und abspalten.
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diemit Chlor oder Brom, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie von Eisen- (III) -chlorid, oder mit N-Chlorsuccinimid. Ferner kann man in üblicherweise Trifluormethyl einführen, beispielsweise durch Umsetzung mit Trifluorjodmethan in Gegenwart von Metallen, wie Kupferpulver. Weiterhin kann in üblicher Weise Niederalkyl eingeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Niederalbylhalogenid, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Metallhalogenides, z. B. von Aluminiumchlorid oder - bromid.
Ferner kann man in erhaltene 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel (1), worin R3 Wasserstoff ist, in üblicher Weise NiederalkylgruppenR einfuhren, beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R3 - OH, z. B. mit einer organischen Sulfonsäure, wie mit Benzol-, p-Brombenzol-, Toluol-oder Methansulfonsäure, oder mit einer anorganischen Sulfonsäure, wie mit Fluorsulfonsäure, oder mit einer starken anorganischen Säure, wie mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Onium-Salz, z. B. mit einem Triniederalkyloxoniumtetrafluoroborat oder einem Diniederalkylj odonium-j odid.
Die Umsetzungen mit solchen reaktiven Estern erfolgen vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer tertiären organischen Base, z. B. von Äthyldiisopropylamin, Pyridin oder Chinolin, oder einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder eines Alkalimetallcarbonats, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd oder Kalium- oder Natriumcarbonat.
Vorzugsweise werden die vorbeschriebenen Alkylierungsmassnahmen in einem inerten organischen Lösungmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol, Toluol oder Xylol, oder bei der Umsetzung mit reaktiven Estern z. B. in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder bei der Umsetzung mit Oniumsalzen in einem chlorierten oder nitrierten Kohlenwasserstoff, z. B. in Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Nitrobenzol oder Nitromethan, durchgeführt.
Die Alkylierung kann aber auch durch Umsetzung mit einer entsprechenden Oxo-Verbindung, z. B. mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Wasserstoff, zweckmässig bei Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, z. 13. eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators, z. B. von Palladium auf Kohle oder Calciumcarbonat, von Platinoxyd oder Raney-Nickel, unter normalem oder vorzugsweise erhöhtem Druck, oder in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie
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eines der genannten, z. B. von Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrides, z. B. von Lithiumalu- miniumhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid, jeweils vorteilhaft in einem unter den Re- duktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Besonders vorteilhaft ist beispielsweise die Einführung einer Methylgruppe durch Erhitzen der zu methylierenden Verbindung mit einer Mischung von
Formaldehyd und Ameisensäure, z. B. während 1 bis 24 h auf Temperaturen zwischen zirka 60 und 120 C, vorzugsweise auf Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Der Formaldehyd kann auch in Form eines
Formaldehyddonators, z. B. als Paraformaldehyd oder als wässerige Lösung, eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird beispielsweise Paraformaldehyd in 90% niger Ameisensäure oder etwa
30%ige wässerige Formalinlösung/80%ige Ameisensäure verwendet.
Erhaltene 2-Hydroxyamino-5-sulfamoyl-benzoesäuren können ferner in üblicher Weise zu den entspre- chenden 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamiden reduziert werden, z. B. durch Einwirkung hinreichend starker Reduktionsmittel, wie von nascierendem Wasserstoff, z. B. erzeugt durch Einwirkung einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, vor allem Chlorwasserstoffsäure, von Schwefelsäure oder einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, auf unedle Metalle, wie Eisen, Zink, Magnesium oder Aluminium, oder mit einem geeigneten Leichtmetallhydrid, wie Lithiumborhydrid oder vor allem sulfurierten Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, z. B. von Rupe- oder Raney-Nickel oder Platinoxyd, vorzugsweise bei erhöhtem Druck.
Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist Insbesondere bei der Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff dar- auf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene a-Arylniederalk (en) ylreste R. und/oder an aromatische Ringe 4 gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Gegebenenfalls ist die Wasserstoffaufnahme volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen. Zudem ist bei allen Reduktionen, insbesondere mit komplexen Hydriden, auf die 5- (Diniederalkylsulfamyl)- - gruppe Rücksicht zu nehmen.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss, durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate da-
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der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
So kann man die Ausgangsstoffe der Formel (EI) z. B. herstellen, indem man ein funktionelles Derivat einer Verbindung der Formel
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wie eine Verbindung der Formel
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worin R'Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, mit einem Amin der Formel
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umsetzt, oder indem man in einem entsprechenden 5-Sulfamoyl-2-nitro-benzoesäureamid die Nitrogruppe, z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, reduziert und erforderlichenfalls eine gegebenenfalls entstandene primäre Aminogruppe, z. B. wie beschrieben, nachträglich niederalkyliert.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die empfehlungswerte Tagesdosis p. o. für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt etwa 15 bis 350 mg.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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roform wird mit 3, 3 g Triäthylamin behandelt. Unter Rühren tropft man bei Zimmertemperatur eine Lösung von 4, 2 g 2-Phenyläthylchlorid in 20 ml Chloroform zu. Das Reaktionsgemisch wird während 16 h bei Raum-
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temperatur weitergerührt, und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert. Das Eluat mit Essigsäureäthylester ergibt das 1- [5- (Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4- (2-phenyläthyl)-piperazin, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 144 bis 1450 schmilzt, Ausbeute 35% d. Th.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : 32, 5 g 1-Benzylpiperazin werden in 350 ml Chloroform und 22, 2 g Triäthylamin gelöst und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 43, 2 g Chlorameisensäureisobornylester versetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung 20 bis 300 betragen soll. Dann wird 6 h unter Rückfluss und 8 h bei Raumtemperatur weitergerührt, mit 2n NaOH neutral gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird destilliert, wobei bei Kp = 2200 reines l-Benzyl-2-isobornyloxycarbonyl-piperazin übergeht.
'43, 4 g l-Benzyl-4-isobornyloxycarbonyl-piperazin werden in 400 ml Äthanol gelöst und unter Zusatz von 2, 5 g Palladium-Kohle (5%ig) bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man das N-Isobornyloxycarbonyl-piperazin in Form eines viskosen Öls erhält, welches ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Umsetzung verwendet werden kann.
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wärmt, dann mit einer Lösung von 13, 3 g N-Isobornyloxycarbonyl-piperazin in 100 ml Dioxan versetzt. Man kocht 2 h am Rückfluss und rührt während 16 h bei Raumtemperatur weiter.
Die Dioxanlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 2n wässeriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 50 ml heissem Isopropanol gelöst, mit 70 ml Hexan verdünnt und eingeengt. Das bei Raumtemperatur kristallisierende 1-[5- (Dimethyl- snlfamoyl) -anthraniloyl] -4-isobornyloxycarbonyl-piperazin schmilzt bei 173 bis 1740.
Man suspendiert 2, 6 g des 1- [5- (Dimethylsulfamoyl) -anthraniloyl] -4-isobornyloxycarbonyl-piperazins in 10 ml Essigsäure und erwärmt bis zur klaren Lösung, lässt dann auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 3 ml einer 40% igen Losung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zu. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck sofort eingedampft ; der kristalline Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und in 10 ml einer 3n Lösung von Natriumhydroxyd in Wasser aufgenommen.
Man extrahiert mit Chloroform ; die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der
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Ein Gemisch von 35, 0 g des Hydrochlorids von 1- [5- (Dimetbylsulfamoyl) -anthraniloyl] -piperazin in einem Überschuss einer 5n Lösung von Natriumhydroxyd in Wasser und 300 ml Chloroform wird bis zur vollständigen Lösung geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ; man erhält so das freie 1- [5- (Dimethylsulfamoyl) -an- thraniloyl] -piperazin.
Beispiel 2 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
1- [5- (Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[ss-(m-chlorphenyl)-äthyl]-piperazin, Smp. 158 bis 1610,
1- [5- (Dimethylsulfamoyl) -anthraniloyl] -4- (3 -phenylpropy l) -piperazin, Smp. 130 bis 137 ,
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Smp. 173 bis 176 ,
1- [5- (Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[ss-(2-pyridyl)-äthyl]-piperazin, Smp. 1760 (Zersetzung), und 1- [5- (Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[ss-(4-pyridyl)-äthyl]-piperazin, Smp. 95 bis 1000.
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