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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ureidophenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane der allgemeinen Formel
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worin R für Wasserstoff oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest steht, der 1 bis 7 aliphatische Koh- lenstoffatome enthält, wovon eines mit demN-Atom verbunden ist und R2 für einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest steht, der 1 bis 7 aliphatische Kohlenstoffatome enthält, wovon eines mit dem N-Atom verbunden
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lenstoffatomen oder für einen durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochenen, zweiwertigen aliphatischenKohlenwasserstoffrest mit4 oder 5 Kohlenstoffatomen stehen,
R3 für einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest mit 3 bis 7 Ringgliedern steht und R. für Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkinyl mit 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Ringgliedern, Phenylniederalkyl mit 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Niederalkenyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkinyloxy mit 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Phenoxy, Trifluormethyl oder Cyano steht, wobei der Ureidorest in meta- oder para-Stellung zum R3-tragenden Rest steht, und ihrer Salze.
Die Kohlenwasserstoffreste Ri und R2 haben aliphatischen Charakter, was bedeutet, dass das erste, mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom nicht einem aromatischen System angehört.
Einwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters Ri und R, die gleich oder verschieden sein können, sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch- aliphatische oder araliphatische Kohlen- wasserstoffreste,wiez.B.Alkyl,Alkenyl,Alkinyl,Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-alkyloder-alkenyl, Cycloalkenyl-alkyl oder-alkenyl, Aralkyl oder Aralkenyl, beispielsweise Phenylniederalkyl oder-niederalkenyl, und insbesondere niedere Reste der genannten Art, wobei mit niederen Resten solche bezeichnet werden, die bis zu 7 C-Atome enthalten.
Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl oder Hexyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl oder Methallyl.
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kenylreste mit 3 bis 7, insbesondere 5 bis 7 Ringgliedern, wie gegebenenfalls niederalkyliertes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, beispielsweise 1- oder 3-Cyclohexenyl, oder Cycloheptenyl.
Cycloalkylalkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche, in denen die Alkyl bzw. Alkenylteil niedere Alkyl- bzw. Alkenylreste sind, insbesondere die oben genannten, und in denen die Cycloalkylteil vorzugsweise die oben für Cycloalkylreste gegebene Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl, 1-, 2-oder 3-Cyclohexylpropyl, Cycloheptylmethyl oder l-oder 2-Cyclohexyläthyl.
Cycloalkenylalkyl-oder-alkenylreste sind vor allem solche, in denen die Alkyl- bzw. Alkenylteile niedere Alkyl-bzw. Alkenylreste sind, insbesondere die oben genannten, und in denen die Cycloalkenylteile vorzugsweise die oben für Cycloalkenylreste gegebene Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Cyclopent-3-enyl-äthyl, l-oder 2-Cyclohex-l-enyl-äthyl, Cyclohept-1-enyl-methyl oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthyl.
Phenylniederalkylreste sind beispielsweise solche, in denen die Niederalkylteile obige Bedeutung haben, wie 1-oder 2-Phenyläthyl oder Benzyl, wobei die Phenylteile gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere die oben genannten oder niedere Alkoxyreste substituiert sind, während Phenylniederalkenylreste beispielsweise solche sind, in denen die Niederalkenylreste obige Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Phenyläthenyl oder Cinnamyl, wobei die Phenylteil gegebenenfalls, wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben, substituiert sind.
Niedere Alkoxyreste sind beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Amyloxy oder Methylendioxy.
Halogenatome sind insbesondere Fluor, Chlor oder Brom.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, für die Ri und R2 zusammen stehen, und die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom unterbrochen sind, sind vorzugsweise niedere Alkylenreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und vor allem 4 bis 6 Kettenkohlenstoff-
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Beispiele- (1, 5), wie 3-Methyl-3-azapentylen- (1, 5) oder 3-Azahexylen- (1, 6).
Niederalkenyloxyreste sind beispielsweise Allyloxy oder Methallyloxy und Niederalkinyloxyreste sind vor allem Propargyloxy.
Der aliphatische oder cycloaliphatische Rest R3 ist vorzugsweise ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, Insbesondere einer der oben genannten.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie kardioselektiv ss -Rezeptoren, wie sich im Tierversuch, z. B. bei 1. v. Gabe von 0, 1 bis 1 mg/kg an der pentobar- bitalnarkotisierten Katze im Isoproterenol-Tachykardie-Test, bei 1. v. Gabe von mehr als 10 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Hemmung der Isoproterenol-Vasodilatation, am isolierten Meerschweinchenherz nach Langendorff in einer Konzentration von etwa 0,3 bis 3Y/ml durch Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie (Blockade von cardialen ss -Rezeptoren) sowie bei 1. v. Gabe von etwa 5 bis 30 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Blockade von vasculären ss-Rezeptoren zeigt.
Die neuen Verbindungen können daher als kardioselektive ss-Rezeptorenblocker verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, Insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel (I), worin R für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 4 bis 7 Ringgliedern, oder Phenylniederalkyl steht, wobei der Phenylteil der Phe-
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wasserstoffrest bedeutet und R3 für Niederalkyl, Niederalkenyl oder Cycloakyl mit 4 bis 7 Ringgliedern steht, R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl, Phenylniederalkyl und Niederalkoxy, insbesondere die oben genannten, Phenyl, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Halogen, insbesondere die oben genannten, Phenoxy, Trifluormethyl und/oder Cyano ist und der Ureidorest inpara-Stellung zum Rg-tra- genden Rest gebunden ist.
Besonders wertvoll wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften sind Verbindungen der
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mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen steht, R4 für Niederalkenyl, Niederalkinyl, mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, oder für Phenyl, Cyano oder vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederal-
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(p-spielsweise bei 1. v. Gabe von 0, 1 bis 1 mg/kg an der pentobarbitalnarkotisierten Katze die IsoproterenolTachykardie (0, 51/kgi. v.) und bei i. V.
Gabe von über 10 mg/kg an der pentobarbitainarkotisierten Katze die Isoproterenol-Vasodilatation (0, 5'Y/kg i. v.) hemmen, in Konzentrationen von 0,3 bis 3y/ml am isolierten Meerschweinchenherz (nach Langendorff)die Isoproterenol-Tachykardie(0,005#/ml)(Blockadevon cardialen ss-Rezeptoren) hemmen, sowie bei 1. v. Gabe von 5 bis 30 mg/kg an der narkotisierten Katze vasculäre ss-Rezeptoren blockieren.
Die neuen Ureidophenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man ein Ureidophenol der allgemeinen Formel
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worin R,,RundR obige, bei Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin R obige Bedeutung hat, Xi für die Hydroxylgruppe und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, oder Xi und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, umsetzt.
Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel (II) vorzugsweise in Form ihres Metall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats, beispielsweise Natrium-Phenolats, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel (II) ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden.
So kann man in erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Doppel-oder-Dreifach-Bindung enthalten, die C-C-Doppel- bzw. -Dreifach-Bindung durch katalytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff In Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, in eine C-C-Einfachbindung überführt werden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen, vor allem die Harnstoffgruppe, nicht angegriffen werden.
In erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Dreifachbindung enthalten, kann diese ferner lediglich zu einer C-C-Doppelbindung und wenn erwünscht stereospezifisch zu einer C-C-cis-oder C-C-trans-Doppelbindung hydriert werden. Die Hydrierung einer C-C-Dreifachbindung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise durch Hydrierung mit 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungskatalysators, wie Eisen oder Palladium, beispielsweise Raney-Eisen oder Palladium auf Bariumsulfat, insbesondere bei erhöhter Temperatur, erfolgen.
Die Hydrierung zu einer C-C-cis-Doppelbindung kann beispielsweise mittels 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle in Gegenwart von Chinolin, Palladium aufCalziumcarbonat in Gegenwart vonBleisalzen, oder auch Raney-Nickel, erfolgen. Die Hydrierung zu einer C-C-trans-Doppelbindung kann beispielsweise mittels Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei insbesondere mit Rücksicht auf die Harnstoffgruppe kurze Reaktionszeiten und keinüberschuss anreduktionsmittelangewendetwerdenundwobei gegebenenfalls einAmmoniumhalogenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugegeben wird.
Die genannten Reaktionen werden in üblicherweise in An-oder Abwesenheit von Verdünnung-, Konden- sations- und/oder katalysatischen Mitteln, bei erniedriger, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls Im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen, werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicy- clische, aromatischoder heterocyclische C arbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bern-
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odergenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannterWeise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus
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einem optisch'aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit einer, mit der racemische Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhal- tenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Anti- poden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche opi tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Man- delsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Anti- poden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell be- schrijbenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neue sind, nach an sich bekannten Methoden er- halten werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthal- ten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,
Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharma- zeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crem oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Ge- gebenenfalls sind sie sterilisiert undbzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe, wieKonservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin
Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 20 gp- (N', N'-Dimethylureido)-phenol, 15 g 3-Isopropylamino-2-hydroxy-l-chlorpropan und 20 g fein gemahlene Pottasche werden in 250 ml Aceton während 5 h bei 500 gerührt. Anschliessend fil- triert man den ungelösten Anteil ab und dampft die Aceton-Lösung im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in
100 ml 2n-Salzsäure, filtriert die ungelösten Anteile ab und extrahiert mit Methylenchlorid. Die wässerige
Phase wird durch Zugabe von 2n-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels bleibt l-[p- (NI, NI -Dimethylureido) -phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropyl- amino-propan der Formel
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. zurück, das nach Umkristallisation aus Benzol bei 138 bis 139 schmilzt.
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