Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyamine der Formel I
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worin R1 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest, in dem das erste, mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom nicht einem aromatischen System angehört, steht R2 für einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Kohlenwassertoffrest, in dem das erste, mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom nicht einem aromatischen System angehört, steht, oder R1 und R2 zusammen für einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, in dem die ersten, mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome nicht einem aromatischen System angehören, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein kann, stehen,
Ph für einen gegebenenfalls substituierten meta- oder vorzugsweise para-Phenylrest und R3 für einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder einen gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenylniederalkylrest steht, deren Salze und deren Kondensationsprodukte mit Aldehyden oder Ketonen der Formel II
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worin R1, R2, Ph und Ra obige Bedeutungen haben und X für einen gegebenenfalls substituierten Alkylidenrest steht.
Gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste, in dem das erste, mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom nicht einem aromatischen System angehört, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, sind z.B.
gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cydoalkyl-alkfl oder -alkenyl, Cycloalkenyl-alkyl oder -alkenyl, Aralkyl oder Aralkenyl, beispielsweise Phenyl -niederalkyl oder -niederalkenyl, und insbesondere niedere Reste der genannten Art, wobei mit niederen Resten solche bezeichnet werden, die bis zu 7 C-Atome enthalten.
Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n Propyl oder Isopropyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl oder Hexyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.
Niedere Hydroxyalkylreste sind beispielsweise Reste, in denen die Alkylteile obige Bedeutungen haben, wie 2-Hydroxy äthyl, 3-Hydroxy-n-propyl, 2,3-Di-hydroxy-n-propyl oder 3 -Hydroxy-n-butyl.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl oder Methallyl.
Niedere Alkinylreste sind insbesondere Propargylreste.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cycloalkyl- oder -alkenylreste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie gegebenenfalls niederalkyliertes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, beispielsweise 1- oder 3-Cyclohexenyl, oder Cycloheptenyl.
Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche in denen die Alkyl- bzw. Alkenylteile niedere Alkyl- bzw.
Alkenylreste sind, insbesondere die oben genannten, und in denen die Cycloalkylteile vorzugsweise die oben für Cycloalkylreste gegebene Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl, Cycloheptyl-methyl oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthyl.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche in denen die Alkyl- bzw. Alkenylteile niedere Alkyl- bzw.
Alkenylreste sind, insbesondere die oben genannten, und in denen die Cycloalkenylteile vorzugsweise die oben für Cycloalkenylreste gegebene Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Cyclopent-3-enyl-äthyl, 1- oder 2-Cyclohex-l -enyl-äthyl, Cyclohept -1-enyl-methyl oder 1- oder 2-Cyclohex-3 -enyl-äthyl.
Phenyl-niederalkylreste sind beispielsweise solche in denen die Niederalkylteile obige Bedeutung haben, wie 1- oder 2 Phenyläthyl oder Benzyl, wobei die Phenylteile gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere die oben genannten, niedere Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert sind, während Phenyl-niederalkenylreste beispielsweise solche sind, in denen die Niederalkenylreste obige Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Phenyl-äthenyl oder Cinnamyl, wobei die Phenylteile gegebenenfalls wie oben für die Phe nyl-niederalkylreste angegeben substituiert sind.
Niedere Alkoxyreste sind beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Amyloxy oder Methylendioxy.
Halogenatome sind insbesondere Fluor, Chlor oder Brom.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, in dem die ersten, mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome nicht einem aromatischen System angehören, für die Rl und R2 zusammen stehen, und die gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein können, sind vorzugsweise niedere Alkylenreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und vor allem 4-6 Kettenkohlenstoffatome bei ununterbrochener Kohlenstoffkette bzw. 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatome bei durch Heteroatome unterbrochener Kohlenstoffkette aufweisen. Als Heteroatome kommen insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff in Betracht.
Beispiele für derartige Reste sind Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,5), Hexylen-(2,5), Hexylen-(16), Heptylen-(1,6), 3-Oxapentylen-(1,5), 3-Oxa-hexylen-(1,6), 3-Thia-pentylen-(1,5), 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(l ,5), 3 -Aza-Pentylen-(1,5), 3-Niederalkyl-3-azapentylen-(l 5), wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5) oder 3-Azahexylen-(1,6).
Meta- oder para-Phenylenreste Ph können unsubstituiert oder ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein. Substituenten sind vor allem Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl, Phenylniederalkyl und Niederalkoxy, insbesondere die oben genannten, Phenyl, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Halogen, insbesondere die oben genannten, sowie substituiertes Niederalkyl, Phenoxy, Trifluormethyl und/oder Cyano.
Niederalkenyloxyreste sind beispielsweise Allyloxy oder Methallyloxy und Niederalkinyloxyreste sind vor allem Propargyloxy.
Substituierte Niederalkylreste sind vorzugsweise niedere Alkylreste, insbesondere die oben genannten, die durch Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere die oben genannten, gegebenenfalls substituiertes Mercapto, wie freies Mercapto oder Niederalkylmercapto, z.B. Methyl- oder Äthylmercapto, oder Halogen, insbesondere die oben genannten, substituiert sind.
Derartige Reste sind z.B. Hydroxyniederalkyl, Niederalkylmercapto-niederalkyl und Halogen-niederalkyl, wie 2-Hydroxyäthyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Mercaptoäthyl, Methylmercaptomethyl und 2,2- Di chIoräthyL
Der aliphatische oder cycloaliphatische Rest Ra ist vorzugsweise ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einer der oben genannten, sowie Niederalkoxy-niederalkyl oder Halogenniederalkyl, wie die oben genannten, sowie durch Heteroatome unterbrochene Cycloalkylreste.
Durch Heteroatome unterbrochene Cycloalkylreste sind insbesondere durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochene Cycloalkylreste, wie Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiapyranil, Piperidyl oder Pyrrolidinyl.
Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I mit Aldehyden oder Ketonen sind insbesondere Verbindungen der Formel II
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worin R1, R2, Ph und R, obige Bedeutungen haben und X für einen gegebenenfalls substituierten Alkylidenrest steht.
Der Alkylidenrest X ist insbesondere ein niederer Alkylidenrest, wie Äthyliden, n-Propyliden, Isopropyliden, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyliden oder Pentyliden, oder vor allem Methylen. Die genannten Alkylidenreste und insbesondere der Methylenrest können einen oder mehrere Substituenten tragen, wie cycloaliphatische KoMenwasserstoffreste, insbesondere die oben genannten, oder aromatische Reste.
Aromatische Reste sind vor allem Phenylreste, die gegebenenfalls wie oben für die Phenylteile von Phenylniederalkylresten angegeben substituiert sind, oder heterocyclische aromatische Reste, wie Furyl, Thienyl, Pyrryl und vor allem Pyridyl.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie kardioselektiv ss-Re- zeptoren, wie sich im Tierversuch, z.B. bei i.v. Gabe von 0,11 mg/kg an der Pentobarbital-narkotisierten Katze im Isoproterenol-Tachykardie-Test, bei i.v. Gabe von mehr als 10 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Hemmung der Isoproterenol-Vasodilatation, am isolierten Meerschweinchenherz nach Langendorff in einer Konzentration von etwa 0,33 /mol durch Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie (Blokkade von cardialen ,ss-Rezeptoren) sowie bei i.v. Gabe von etwa 5-30 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Blockade von vasculären ss-Rezeptoren zeigt.
Die neuen Verbindungen können daher als kardioselektive p-Rezeptorenblocker verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern, oder Phenylniederalkyl steht, wobei der Phenylteil der Phenylniederalkyfreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern oder Phenylniederalkyl stehen, wobei der Phenylteil der Phenylniederalkyfreste gegebenenfalls wie bei R, angegeben substituiert ist, und Ph ein para Phenylenrest ist, und deren Kondensationsprodukte der Formel II, worin X für Äthyliden, Isopropyliden oder vor allem für Methylen steht, wobei der Methylenrest gegebenenfalls durch Phenyl oder Pyridyl substituiert ist.
Besonders wertvoll wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formeln III und IV
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worin R1, und R2, jeweils für Niederalkyl stehen, R3, für geradkettiges oder vorzugsweise verzweigtes Niederalkyl, wie insbesondere sek.Butyl, tert.Butyl oder vor allem Isopropyl, oder für Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen steht, n für 1 steht, R4 für Niederalkenyl, Niederalkinyl, Mercaptoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, oder für Phenyl, Cyano Niederalkyl oder Wasserstoff, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Mono-, Di- oder Tri-halogenniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen oder Phenoxy oder vorzugsweise für Halogen, steht,
und X' in Verbindungen der Formel IV für unsubstituiertes Methylen oder vorzugsweise durch Phenyl oder Pyridyl substituiertes Methylen steht, und von Verbindungen der Formel III insbesondere solche in denen R1,, R2, und Rz' obige Bedeutungen haben, n für 1 steht und R4 für Niederalkyl ein Wasserstoffatom und bevorzugt für ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom steht, wie das 1-f(p-N',N'-Dimethylureido)-phen- oxy] -2-hydroxy-3 -isopropylamino-propan und insbesondere das 1 -[(o-Chlor-p-N',N'-dimethylureido)-phenoxy]-2-hydroxy- -3-isopropylamino-propan, die beispielsweise bei i.v. Gabe von 0,1-1 mg/kg an der Pentobarbital-narkotisierten Katze die Isoproterenol-Tachykardie (0,5 y/kg i.v.) und bei i.v.
Gabe von über 10 mg/kg an der Pentobarbital-narkotisierten Katze die Isoproterenol-Vasodilatation (0,5 y/kg i.v.) hemmen, sowie in Konzentrationen von 0,3-3 y/mI am isolierten Meerschweinchenherz (nach Langendorff) die Isoproterenol-Tachykardie (0,005 y/ml) hemmen
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Säurederivat einer Carbaminsäure der Formel XVII
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worin Ph und R3 obige Bedeutungen haben, oder eines seiner Kondensationsprodukte mit einem Aldehyd oder Keton der Formel X=O mit einem Amin der Formel R1-NH-R2, worin R1 und R2 obige Bedeutungen haben, unter Kondensation oder Anlagerung umsetzt.
Ein reaktionsfähiges Säurederivat einer solchen Carbaminsäure ist beispielsweise ein niederer Alkylester oder vor allem ein Phenylester, ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid, oder insbesondere ein inneres Anhydrid, wie ein Isocyanat.
Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Oberschusses an Amin und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise oberhalb 1000C, durchgeführt.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden.
So kann man in erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Doppel- oder -Dreifach-Bindung enthalten, die C-C-Doppel- bzw. -Dreiich-Bindung durch katalytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, in eine C-C-Einfachbindung überführt werden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen, vor allem die Harnstoffgruppe, nicht angegriffen werden.
In erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Dreifachbindung enthalten, kann diese ferner lediglich zu einer C-C Doppelbindung und wenn erwünscht sterospezifisch zu einer C-C-cis- oder C-C-trans-Doppelbindung hydriert werden. Die Hydrierung einer C-C-Dreifachbindung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise durch Hydrierung mit 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungskatalysators, wie Eisen oder Palladium, beispielsweise Raney Eisen oder Palladium auf Bariumsulfat, insbesondere bei erhöhter Temperatur, erfolgen. Die Hydrierung zu einer C-C -cis-Doppelbindung kann beispielsweise mittels 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calziumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen, oder auch Raney-Nickel, erfolgen.
Die Hydrierung zu einer C-C -trans-Doppelbindung kann beispielsweise mittels Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei insbesondere mit Rücksicht auf die Harnstoffgruppe kurze Reaktionszeiten und kein Überschuss an Reduktionsmittel angewendet werden und wobei gegebenenfalls ein Ammoniumhalogenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugegeben wird.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B.
mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxylmalein- oder Brenztraubensäure-; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, thansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylen- sulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie zB. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, zB. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o -Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure, Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 15 g 1 -[p-Äthoxycarbonylamino-phen- oxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan und 5 g Dimethylamin in 100 ml Äthanol wird im verschlossenen Gefäss während 4 Stunden auf 609 erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol um. Man erhält 1 -[p-(N',N'-Dimethylureido)- -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propan der Formel
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in Kristallen vom Smp. 138-1390.
Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1 -[o-Chlor-p-(N',N'-dimethylureido)-phenoxy]-2-hydroxy- -3-isopropylamino-propan, F. 1300; 1 -[o-Allyl-p-(N',N'-dimethylureido)-phenoxyl-2-hydroxy- -3-isopropylamino-propan, F. 110-1120; 1 -[m-(N',N'-iDmethylureido)-phenoxyi-2-hydroxy-3-iso- propylamino-propan, F. 1300;
1 -[o-Chlor-p-(morpholino-carbonylamino) -phenoxy] -2 -hydroxy-3-isopropylamino-propan, F. 163 ; I -[p-(3 -Methylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3 -isopropyl- amino-propan, F. 153-1550; 1 -[p-(3 -Methylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3 -tert. -butylarnino-propan, F. 142-144";
; 1 -[p-(3 -Äthyl-ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3 -tert.-butylamino-propan, F. 123-124"; 1 -[p-(3-Cyclohexylureido)-phenoxyj-2-hydroxy-3-tert.-bu- tylamino-propan, F. 144-1460.
The invention relates to a process for the preparation of new hydroxyamines of the formula I.
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wherein R1 is hydrogen or an optionally substituted, monovalent hydrocarbon radical in which the first carbon atom connected to the nitrogen atom does not belong to an aromatic system, R2 is an optionally substituted, monovalent hydrocarbon radical in which the first carbon atom connected to the nitrogen atom does not have one belongs to an aromatic system, or R1 and R2 together represent a divalent hydrocarbon radical in which the first carbon atoms connected to the nitrogen atom do not belong to an aromatic system which can optionally be interrupted and / or substituted by heteroatoms,
Ph represents an optionally substituted meta- or, preferably, para-phenyl radical and R3 represents an aliphatic, cycloaliphatic or a phenyl-lower alkyl radical optionally substituted in the phenyl moiety by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, their salts and their condensation products with aldehydes or ketones of the formula II
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wherein R1, R2, Ph and Ra have the above meanings and X stands for an optionally substituted alkylidene radical.
Optionally substituted monovalent hydrocarbon radicals in which the first carbon atom connected to the nitrogen atom does not belong to an aromatic system, R1 and R2, which can be the same or different, are e.g.
optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon radicals, e.g. Alkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, Cydoalkyl-alkfl or -alkenyl, cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl, aralkyl or aralkenyl, for example phenyl-lower alkyl or -lower alkenyl, and in particular lower radicals of the type mentioned, with lower radicals those that contain up to 7 carbon atoms are designated.
Lower alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, or straight-chain or branched butyl, pentyl or hexyl, which can be bonded in any position.
Lower hydroxyalkyl radicals are, for example, radicals in which the alkyl parts have the above meanings, such as 2-hydroxy-ethyl, 3-hydroxy-n-propyl, 2,3-di-hydroxy-n-propyl or 3-hydroxy-n-butyl.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl.
Lower alkynyl radicals are, in particular, propargyl radicals.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cycloalkyl or alkenyl radicals with 3-7, in particular 5-7 ring members, such as optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, for example 1- or 3-cyclohexenyl, or cycloheptenyl.
Cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals are primarily those in which the alkyl or alkenyl parts are lower alkyl or
Alkenyl radicals are, in particular those mentioned above, and in which the cycloalkyl parts preferably have the meaning given above for cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-cyclopentylethyl, 1-, 2- or 3-cyclohexyl-propyl, cycloheptyl-methyl or 1- or 2 -Cyclohexyl-ethyl.
Cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals are primarily those in which the alkyl or alkenyl parts are lower alkyl or
Alkenyl radicals are, especially those mentioned above, and in which the cycloalkenyl moieties preferably have the meaning given above for cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3-enylethyl, 1- or 2-cyclohex-1-enylethyl, cyclohept -1-enyl-methyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethyl.
Phenyl-lower alkyl radicals are, for example, those in which the lower alkyl parts have the above meaning, such as 1- or 2 phenylethyl or benzyl, the phenyl parts optionally being substituted by lower alkyl, in particular the lower alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl radicals, while phenyl-lower alkenyl radicals are, for example, those are, in which the lower alkenyl radicals have the above meaning, such as 1- or 2-phenyl-ethenyl or cinnamyl, the phenyl moieties optionally being substituted as indicated above for the phenyl-lower alkyl radicals.
Lower alkoxy radicals are, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, amyloxy or methylenedioxy.
Halogen atoms are in particular fluorine, chlorine or bromine.
Divalent hydrocarbon radicals in which the first carbon atoms connected to the nitrogen atom do not belong to an aromatic system for which R1 and R2 stand together, and which can optionally be interrupted and / or substituted by heteroatoms, are preferably lower alkylene radicals which are straight-chain or branched can and above all have 4-6 chain carbon atoms with an uninterrupted carbon chain or 4 or 5 chain carbon atoms with a carbon chain interrupted by heteroatoms. Particularly suitable heteroatoms are oxygen, sulfur and nitrogen.
Examples of such radicals are butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.5), hexylene (2.5), hexylene (16), heptylene (1.6) , 3-oxapentylene- (1.5), 3-oxa-hexylene- (1.6), 3-thia-pentylene- (1.5), 2,4-dimethyl-3-thiapentylene- (l, 5) , 3-aza-pentylene- (1,5), 3-lower alkyl-3-azapentylene- (l 5), such as 3-methyl-3-aza-pentylene- (1,5) or 3-azahexylene- (1, 6).
Meta- or para-phenylene radicals Ph can be unsubstituted or substituted one, two or more times. Substituents are especially lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, phenyl-lower alkyl and lower alkoxy, especially those mentioned above, phenyl, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, halogen, especially those mentioned above, as well as substituted lower alkyl, phenoxy, trifluoromethyl and / or cyano.
Lower alkenyloxy radicals are, for example, allyloxy or methallyloxy and lower alkinyloxy radicals are primarily propargyloxy.
Substituted lower alkyl radicals are preferably lower alkyl radicals, in particular those mentioned above which are replaced by hydroxy, lower alkoxy, especially those mentioned above, optionally substituted mercapto, such as free mercapto or lower alkyl mercapto, e.g. Methyl or ethyl mercapto, or halogen, especially those mentioned above, are substituted.
Such residues are e.g. Hydroxy-lower alkyl, lower alkylmercapto-lower alkyl and halo-lower alkyl, such as 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-mercaptoethyl, methylmercaptomethyl and 2,2-dichloroethyl
The aliphatic or cycloaliphatic radical Ra is preferably an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, in particular one of the abovementioned, and lower alkoxy-lower alkyl or halo-lower alkyl, such as those mentioned above, as well as cycloalkyl radicals interrupted by heteroatoms.
Cycloalkyl radicals interrupted by heteroatoms are in particular cycloalkyl radicals interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen, such as tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiapyranil, piperidyl or pyrrolidinyl.
Condensation products of compounds of the formula I with aldehydes or ketones are, in particular, compounds of the formula II
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in which R1, R2, Ph and R have the above meanings and X stands for an optionally substituted alkylidene radical.
The alkylidene radical X is, in particular, a lower alkylidene radical, such as ethylidene, n-propylidene, isopropylidene, or straight-chain or branched butylidene or pentylidene, or especially methylene. The alkylidene radicals mentioned, and in particular the methylene radical, can carry one or more substituents, such as cycloaliphatic hydrocarbon radicals, in particular those mentioned above, or aromatic radicals.
Aromatic radicals are primarily phenyl radicals, which are optionally substituted as indicated above for the phenyl parts of phenyl lower alkyl radicals, or heterocyclic aromatic radicals such as furyl, thienyl, pyrryl and, above all, pyridyl.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they inhibit ss receptors cardioselectively, as shown in animal experiments, e.g. with i.v. Administration of 0.11 mg / kg to the pentobarbital anesthetized cat in the isoproterenol tachycardia test, with i.v. Administration of more than 10 mg / kg to the anesthetized cat by inhibiting isoproterenol vasodilation, to the isolated guinea pig heart according to Langendorff in a concentration of about 0.33 / mol by inhibiting isoproterenol tachycardia (blockade of cardiac, ss receptors) and at iv Administration of about 5-30 mg / kg to the anesthetized cat shows blockage of vascular SS receptors.
The new compounds can therefore be used as cardioselective p-receptor blockers. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl with 4-7 ring members, or phenyl lower alkyl, the phenyl part of the phenyl lower alkyl radicals being unsubstituted or substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, R2 and R3, which are identical or different, each represent lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl with 4-7 ring members or phenyl-lower alkyl, where the phenyl part of the phenyl-lower alkyl radicals is optionally substituted as indicated for R, and Ph is a para-phenylene radical, and the condensation products thereof Formula II, in which X is ethylidene, isopropylidene or especially methylene, the methylene radical being optionally substituted by phenyl or pyridyl.
Compounds of the formulas III and IV are particularly valuable because of their excellent pharmacological properties
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where R1 and R2 each represent lower alkyl, R3 represents straight-chain or preferably branched lower alkyl, such as, in particular, sec-butyl, tert-butyl or, above all, isopropyl, or cycloalkyl having 5-7 ring carbon atoms, n represents 1, R4 for lower alkenyl, lower alkynyl, mercapto-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, each with up to 4 carbon atoms, or for phenyl, cyano, lower alkyl or hydrogen, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, mono-, di- or tri-halo-lower alkyl, each with up to 4 carbon atoms, Cycloalkyl with 5-7 ring carbon atoms or phenoxy or preferably halogen,
and X 'in compounds of the formula IV represents unsubstituted methylene or, preferably, methylene substituted by phenyl or pyridyl, and of compounds of the formula III in particular those in which R1, R2, and Rz' have the above meanings, n is 1 and R4 is Lower alkyl represents a hydrogen atom and preferably a halogen atom, in particular chlorine or bromine, such as 1-f (p-N ', N'-dimethylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane and in particular the 1 - [(o-chloro-p-N ', N'-dimethylureido) phenoxy] -2-hydroxy--3-isopropylamino-propane, which, for example, in iv Administration of 0.1-1 mg / kg to the pentobarbital-anesthetized cat reduces isoproterenol tachycardia (0.5 y / kg i.v.) and with i.v.
Administration of more than 10 mg / kg to the pentobarbital-anesthetized cat inhibits isoproterenol vasodilation (0.5 y / kg iv), and in concentrations of 0.3-3 y / ml on the isolated guinea pig heart (according to Langendorff) the isoproterenol Inhibit tachycardia (0.005 y / ml)
The new compounds are obtained by adding a reactive functional acid derivative of a carbamic acid of the formula XVII
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where Ph and R3 have the above meanings, or one of its condensation products with an aldehyde or ketone of the formula X = O with an amine of the formula R1-NH-R2, where R1 and R2 have the above meanings, is reacted with condensation or addition.
A reactive acid derivative of such a carbamic acid is, for example, a lower alkyl ester or, above all, a phenyl ester, an acid halide such as acid chloride, or in particular an internal anhydride such as an isocyanate.
This reaction is carried out in a customary manner, in particular using an excess of amine and, if appropriate, in a solvent and at an elevated temperature, preferably above 1000.degree.
In the compounds obtained, in the context of the end products, substituents can be modified, introduced or split off in the usual way, or the compounds obtained can be converted into other end products in the usual way.
Thus, in compounds obtained which contain a CC double or triple bond, the CC double or triple bond can be formed by catalytic hydrogenation, such as by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example nickel, platinum or palladium, such as Raney nickel, platinum black or palladium on activated carbon, can be converted into a CC single bond. Care must be taken to ensure that other reducible groups, especially the urea group, are not attacked.
In compounds obtained which contain a C-C triple bond, this can furthermore only be hydrogenated to a C-C double bond and, if desired, sterospecifically to a C-C-cis or C-C-trans double bond. The hydrogenation of a C-C triple bond to a C-C double bond can be carried out, for example, by hydrogenation with 1 mol of hydrogen in the presence of a less active hydrogenation catalyst such as iron or palladium, for example Raney iron or palladium on barium sulfate, in particular at elevated temperature. The hydrogenation to a C -C -cis double bond can be carried out, for example, using 1 mol of hydrogen in the presence of a deactivated catalyst such as palladium on charcoal in the presence of quinoline, palladium on calcium carbonate in the presence of lead salts, or Raney nickel.
The hydrogenation to a C -C trans double bond can be carried out, for example, by means of sodium in liquid ammonia, with short reaction times and no excess of reducing agent being used, especially with regard to the urea group, and with an ammonium halide, such as ammonium chloride, being added as a catalyst if necessary.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g.
with basic agents such as alkalis or ion exchangers.
On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are:
Hydrogen halides, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, tartaric, lemon, ascorbic acids , Maleic, hydroxyl maleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, thanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn making the bases free from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or a reaction component, optionally in the form of its salts.
The new compounds can, if they have asymmetric carbon atoms, and depending on the choice of starting materials and working methods, exist as optical antipodes or racemates or, if they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, for example. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations which use them or their salts in admixture with a e.g. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 15 g of 1 - [p-ethoxycarbonylamino-phenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane and 5 g of dimethylamine in 100 ml of ethanol is heated to 609 in a sealed vessel for 4 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from benzene. 1 - [p- (N ', N'-dimethylureido) - -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane of the formula is obtained
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in crystals of m.p. 138-1390.
Example 2
The following compounds can be produced analogously to Example 1:
1 - [o-chloro-p- (N ', N'-dimethylureido) -phenoxy] -2-hydroxy--3-isopropylamino-propane, mp 1300; 1 - [o-Allyl-p- (N ', N'-dimethylureido) -phenoxyl-2-hydroxy--3-isopropylamino-propane, m.p. 110-1120; 1 - [m- (N ', N'-iDmethylureido) -phenoxyi-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, mp 1300;
1 - [o-chloro-p- (morpholino-carbonylamino) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, m.p. 163; I - [p- (3-methylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, mp 153-1550; 1 - [p- (3 -Methylureido) phenoxy] -2-hydroxy-3-tert. -butylarnino-propane, m.p. 142-144 ";
; 1 - [p- (3-Ethyl-ureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3-tert-butylamino-propane, mp 123-124 "; 1 - [p- (3-Cyclohexylureido) -phenoxyj-2 -hydroxy-3-tert-butylamino-propane, F. 144-1460.