Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyamine der Formel I
EMI1.1
worin Rt für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest, in dem erste, mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom nicht einem aromatischen System angehört, steht, R2 für einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest in dem das erste, mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom nicht einem aromatischen System angehört, steht, oder R1 und R2 zusammen für einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, in dem die ersten, mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome nicht einem aromali- schen System angehören, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein kann,
stehen Ph für einen meta- oder vorzugsweise para-Phenylrest und RX für einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder einen gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenylniederalkylrest steht, und deren Salze.
Gegebenenfals sulbstituierte einwertige Kohlenwasserstoffe, in dem das erste, mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom nicht einem aromatischen System angehört, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, sind z.B. gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl oder -aklenyl, Cycloalkenyl-alkyl oder -alkenyl, Aralkyl oder Aralkenyl, beispielsweise Phenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, und insbesondere niedere Reste der genannten Art, wobei mit niederen Resten solche bezeichnet werden, die bis 7 C-Atome enthalten.
Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n Propyl oder Isopropyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl oder Hexyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.
Niedere Hydroxylalkylreste sind beispielsweise Reste, in denen die Alkylteile obige Bedeutungen haben, wie 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxy-n-propyl, 2,3-Di-hydroxy-n-propyl oder 3 -Hydroxy-n-butyl.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl oder Methallyl.
Niedere Alkinylreste sind insbesondere Propargylreste.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cycloalkyl- oder -alkenylreste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie gegebenenfalls niederalkyliertes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, beispielsweise 1- oder 3-Cyclohexenyl, oder Cycloheptenyl.
Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche in denen die Alkyl- bzw. Alkenylteile niedere Alkyl- bzw.
Alkenylreste sind, insbesondere die oben genannten, und in denen die Cycloalkylteile vorzugsweise die oben für Cycloalkylreste gegebene Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl, Cycloheptyl -methyl oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthyl.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solcbo in denen die Alkyl- bzw. Alkenylteile niedere Alkyl- bzw.
Alkenylreste sind, insbesondere die oben genannten, und in denen die Cycloalkenylteile vorzugsweise die oben für Cyclo alkenylreste gegebene Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Cyclo- pent-3-enyl-äthyl, 1- oder 2-Cyclohex-l-enyl-äthyl, Cyclo hept-l-enyl-methyl oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthyl.
Phenyl-niederalkylreste sind beispielsweise solche in de nen die Niederalkylteile obige Bedeutung haben, wie 1- oder
2-Phenyläthyl oder Benzyl, wobei die Phenylteile gegebenen falls durch Niederalkyl, insbesondere die oben genannten, nie dere Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifiluormethylreste substituiert sind, während Phenyl-niederalkenylreste beispiels weise solche sind, in denen die Niederalkenylreste obige Be deutung haben, wie 1- oder 2-Phenyl-äthenyl oder Cinnamyl.
wobei die Phenylteile gegebenenfalls wie oben für die Phe nyl-niederalkylreste angegeben substituiert sind.
Niedere Alkoxyreste sind beispielsweise Methoxy, Äthoxy,
Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Amyloxy oder Methylendioxy.
Halogenatome sind insbesondere Fluor, Chlor oder Brom.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, in denen die ersten, mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome nicht einem aromatischen System angehören, für die Rl und R2 zusammen stehen, und die gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein können, sind vor zugsweise niedere Alkylenreste, die geradkettig oder ver zweigt sein können und vor allem 4-6 Kettenkohlenstoff atome bei ununterbrochener Kohlenstoffkette bzw. 4 oder 5
Kettenkohlenstoffatome bei durch Heteroatome unterbroche ner Kohlenstoffkette aufweisen. Als Heteroatome kommen insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff in Betracht.
Beispiele für derartige Reste sind Butylen-(l,4), Pentylen-(1,5),
Hexylen-(1,5), Hexylen-(2,5), Hexylen-(1,6), Heptylen-(1,6), 3-Oxapentylen-(1,5), 3-Oxa-hexylen-(1,6), 3 -Thia-pentylen- -(1,5), 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen- 1,5), 3 -Aza-pentylen-(l ,5), 3 -Niederalkyl-3-azapentylen- (1,5), wie 3-Methyl-3-aza-penty len-(1,5) oder 3-Azahxyiea-(1,6).
Meta- oder para-Phenylenreste Ph können unsubstituiert oder ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein. Substituen ten sind vor allem Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalki nyl, Cycloalkyl, Phenylniederalkyl und Niederalkoxy, insbe sondere die oben genannten, Phenyl, Niederalkenyloxy, Nie deralkinyloxy, Halogen, insbesondere die oben genannten, sowie substituiertes Niederalkyl, Phenoxy, Trifluormethyl und/oder Cyano.
Niederalkenyloxyreste sind beispielsweise Allyloxy oder
Methallyloxy und Niederalkinyloxyreste sind vor allem Propar gyloxy.
Substituierte Niederalkylreste sind vorzugsweise niedere
Alkylreste, insbesondere die oben genannten, die durch Hy droxy, Niederalkoxy, insbesondere die oben genannten, gege benenfalls substituiertes Mercapto, wie freies Mercapto oder
Niederalkylmercapto, z.B. Methyl- oder Äthylmercapto, oder
Halogen, insbesondere die oben genannten, substituiert sind.
Derartige Reste sind z.B. Hydroxyniederalkyl, Niederalkyl mercapto-niederalkyl und Halogen-niederalkyl, wie 2-Hy droxyäthyl, 2-MethoxyäthyL 2-Mercaptoäthyl, Methylmer captomethyl und 2,2-Dichloräthyl.
Der aliphatische oder cycloaliphatische Rest R3 ist vorzugsweise ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einer der oben genannten, sowie Niederalkoxy-niederalkyl oder Halogenniederalkyl, wie die oben genannten, sowie durch Heteroatome unterbrochene Cycloalkylreste.
Durch Heteroatome unterbrochene Cycloalkylreste sind insbesondere durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochene Cycloalkylreste, wie Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiapyranyl, Piperidyl oder Pyrrolidinyl.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie kardioselektiv -Rezep- toren, wie sich im Tierversuch, z.B. bei i.v. Gabe von 0,1-1 mg/kg an der Pentobarbital-narkotisierten Katze im Isoproterenol-Tachykardie-Test, bei i.v. Gabe von mehr als 10 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Hemmung der Isoproterenol-Vasodilatation, am isolierten Meerschweinchenherz nach Langendorff in einer Konzentration von etwa 0,33 r/ml durch Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie (Blockade von cardialen -Rezeptoren) sowie bei i.v. Gabe von ewa 5-30 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Blockade von vasculären p-Rezeptoren zeigt.
Die neuen Verbindungen können daher als kardioselektive ss-Rezeptorenblocker verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern, oder Phenylniederalkyl steht, wobei der Phenylteil der Phenylniederalkylreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern oder Phenylniederalkyl stehen, wobei der Phenylteil der Phenylniederalkylreste gegebenenfalls wie bei R1 angegeben substituiert ist, und Ph ein para Phenylenrest ist.
Besonders wertvoll wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel III
EMI2.1
worin R1, und R2, jeweils für Niederalkyl stehen, Rs' für geradkettiges oder vorzugsweise verzweigtes Niederalkyl, wie insbesondere sek.Butyl, tert.Butyl oder vor allem Isopropyl, oder für Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen steht, n für 1 steht, R4 für Niederalkenyl, Niederalkinyl, Mercaptoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, oder für Phenyl Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Nie deraQkinyloxy, Mono-, Di- oder Tri-halogenniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen oder Phenoxy Cyano oder vorzugsweise für Halogen Niederalkyl oder Wasserstoff, steht,
wie das l-[(p -N',N'-Dimethylureido)-phenoxy] -2-hydroxy-3 -isopropylami- no-propan und insbesondere das l-[(o-Chlor-p-N',N'-dime- thylureido)-phenoxyJ-2-hydroxy3 -isopropylamino-propan, die beispielsweise bei i.v. Gabe von 0,1-1 mg/kg an der Pentobarbitai-narkotisierten Katze die Isopoterenol-Tachykadie (0,5 y/kg i.v.) und bei i.v. Gabe von über 10 mg/kg an der Pentobarbital-narkotisierten Katze die Isoproterenol Vasodilatation (0,5 y/kg i.v.) hemmen, sowie in Konzentrationen von 0,3-3 r/ml am isolierten Meerschweinchenherz (nach Langendorff) die Isoproterenol-Tachykardie (0,005 y1 ml) hemmen.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel II
EMI2.2
worin R1, R2, R3 und Ph obige Bedeutung haben und Z1 und Z, Z2 je einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen durch Hydrolyse abspaltbaren Acylrest bedeuten, hydrolysiert.
Abspaltbare Acylreste sind beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, und insbesondere niedere Alkanoylreste oder Aryloxyreste, z.B. der Acetylrest oder ein Benzoylrest.
Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren, zweiwertigen Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel XI
EMI2.3
worin R1, R2, Ra und Ph obige Bedeutungen haben und Y für einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest steht.
Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durch hydrolysierende Mittel und beispielsweise in Gegenwart basischer Mittel oder, insbesondere bei Verwendung von Verbindungen der Formel XI als Ausgangsmaterial, saurer Mittel durchgeführt.
Derartige saure Mittel sind beispielsweise verdünnte anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, wie eine der oben genannten.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden.
So kann man in erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Doppel- oder -Dreifach-Bindung enthalten, die C-C Doppel- bzw. -Dreifach-Bindung durch katalytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickei, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, in eine C-C-Einfachbindung überführt werden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen, vor allem die Harnstoffgruppe, nicht angegriffen werden.
In erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Dreifachbindung enthalten, kann diese ferner lediglich zu einer C-C Doppelbindung und wenn erwünscht stereospezifisch zu einer C-C-cis- oder C-C-trans-Doppelbindung hydriert werden. Die Hydrierung eier C-C-Dreifachbidung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise durch Hydrierung mit 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungskatalysators, wie Eisen oder Palladium, beispielsweise Raney Eisen oder Palladium auf Bariumsulfat, insbesondere bei erhöhter Temperatur, erfolgen.
Die Hydrierung zu einer C-C cis-Doppeibindungen kann beispielsweise mittels 1 Mol Wasser stoff in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calziumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen, oder auch Raney-Nickel, erfolgen. Die Hydrierung zu einer C-C-trans Doppelbindung kann beispielsweise mittels Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei insbesondere mit Rücksicht auf die Harnstoffgruppe kurze Reaktionszeiten und kein Überschuss an Reduktionsmittel angewendet werden und wobei gegebenenfalls ein Ammoniumhalogenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugegeben wird.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B.
mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyolische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B.
die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder eine Reaktionskomponente ge gebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte KristallisationX
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindungen Salze bildenden optisch aktiven Säure und-Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.
Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 14,0 g 3-Isopropyl-5-[p-(N',N'-di- methylureido)-phenoxymethyl]-oxazolidinon-(2) in 300 ml Äthanol gibt man 30 ml 2-n. Natronlauge und kocht während 2 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird das Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase bleibt l-[p-(N',N'-Dimethylureido)-phen- oxy] -2-hydroxy-3 -isopropyiamino -propan der Formel
EMI3.1
zurück, das nach Umkristallisation in Benzol bei 138-1390 schmilzt.
Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 1 -[o-Chlor-p -(N',N'-dimethylureido)-phenoxyj -2-hydroxy-3- -isopropylamino-propan, F. 1300; 1 -[o-Allyl-p-(N',N'-dimethylureido)-phenoxyl-2-hydroxy-3- -isopropylamino-propan, F. 110-1120; 1 -[m-(N',N'-Dimethylureido)-phenoxy]-2.hydroxy-3 -isopropylamino-propan, F. 1300; 1 -[o-Chlor-p -(morpholino-carbonylamino)-phenoxy] -2-hy- droxy-3-isopropylamino-propan, F. 1630; 1 -1p-(3-CyclohexylurÅado)-phenoxy]-2-hydroxy-3-sec.-butyl- amino-propan, F. 128-1300; 1 -p-(3 -Methylureido)-phenoxy] -2-hydroxy-3 -isopropylaminopropan, F. 155-1570.
The invention relates to a process for the preparation of new hydroxyamines of the formula I.
EMI1.1
wherein Rt is hydrogen or an optionally substituted, monovalent hydrocarbon radical in which the first carbon atom connected to the nitrogen atom does not belong to an aromatic system, R2 is an optionally substituted, monovalent hydrocarbon radical in which the first carbon atom connected to the nitrogen atom does not belong to an aromatic system Belongs to the system, or R1 and R2 together represent a divalent hydrocarbon radical in which the first carbon atoms connected to the nitrogen atom do not belong to an aromatic system which can optionally be interrupted and / or substituted by heteroatoms,
Ph stands for a meta- or, preferably, para-phenyl radical and RX stands for an aliphatic, cycloaliphatic or a phenyl-lower alkyl radical optionally substituted in the phenyl moiety by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, and salts thereof.
Optionally, substituted monovalent hydrocarbons in which the first carbon atom connected to the nitrogen atom does not belong to an aromatic system, R1 and R2, which can be the same or different, are e.g. optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon radicals, e.g. Alkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl or alkenyl, cycloalkenyl alkyl or alkenyl, aralkyl or aralkenyl, for example phenyl lower alkyl or lower alkenyl, and in particular lower radicals of the type mentioned, with lower radicals denoting those that contain up to 7 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, or straight-chain or branched butyl, pentyl or hexyl, which can be bonded in any position.
Lower hydroxylalkyl radicals are, for example, radicals in which the alkyl parts have the above meanings, such as 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-n-propyl, 2,3-di-hydroxy-n-propyl or 3-hydroxy-n-butyl.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl.
Lower alkynyl radicals are, in particular, propargyl radicals.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cycloalkyl or alkenyl radicals with 3-7, in particular 5-7 ring members, such as optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, for example 1- or 3-cyclohexenyl, or cycloheptenyl.
Cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals are primarily those in which the alkyl or alkenyl parts are lower alkyl or
Alkenyl radicals are, in particular those mentioned above, and in which the cycloalkyl moieties preferably have the meaning given above for cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-cyclopentylethyl, 1-, 2- or 3-cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl or 1- or 2 -Cyclohexyl-ethyl.
Cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals are primarily those in which the alkyl or alkenyl parts are lower alkyl or
Alkenyl radicals are, in particular those mentioned above, and in which the cycloalkenyl parts preferably have the meaning given above for cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3-enyl-ethyl, 1- or 2-cyclohex-l-enyl- ethyl, cyclohept-l-enyl-methyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethyl.
Phenyl-lower alkyl radicals are, for example, those in which the lower alkyl parts have the above meaning, such as 1- or
2-phenylethyl or benzyl, where the phenyl parts are optionally substituted by lower alkyl, in particular the above-mentioned, never more alkoxy, halogen or trifluoromethyl, while phenyl-lower alkenyl are, for example, those in which the lower alkenyl have the above meaning, such as 1- or 2-phenyl-ethenyl or cinnamyl.
where the phenyl moieties are optionally substituted as indicated above for the phenyl-lower alkyl radicals.
Lower alkoxy radicals are, for example, methoxy, ethoxy,
Propoxy, isopropoxy, butoxy, amyloxy or methylenedioxy.
Halogen atoms are in particular fluorine, chlorine or bromine.
Divalent hydrocarbon radicals in which the first carbon atoms connected to the nitrogen atom do not belong to an aromatic system, for which R1 and R2 stand together, and which can optionally be interrupted and / or substituted by heteroatoms, are preferably lower alkylene radicals, which are straight-chain or ver can be branches and above all 4-6 chain carbon atoms with an uninterrupted carbon chain or 4 or 5
Have chain carbon atoms with heteroatoms interrupted carbon chain. Particularly suitable heteroatoms are oxygen, sulfur and nitrogen.
Examples of such radicals are butylene (1,4), pentylene (1,5),
Hexylene- (1.5), hexylene- (2.5), hexylene- (1.6), heptylene- (1.6), 3-oxapentylene- (1.5), 3-oxa-hexylene- (1 , 6), 3-thia-pentylene- (1,5), 2,4-dimethyl-3-thiapentylene- 1,5), 3-aza-pentylene- (l, 5), 3-lower alkyl-3- azapentylene- (1,5), such as 3-methyl-3-aza-pentylene- (1,5) or 3-azahxyiea- (1,6).
Meta- or para-phenylene radicals Ph can be unsubstituted or substituted one, two or more times. Substituents are mainly lower alkyl, lower alkenyl, Niederalki nyl, cycloalkyl, phenyl lower alkyl and lower alkoxy, in particular the special ones mentioned above, phenyl, lower alkenyloxy, Nie deralkinyloxy, halogen, especially those mentioned above, and substituted lower alkyl, phenoxy, trifluoromethyl and / or cyano.
Lower alkenyloxy radicals are, for example, allyloxy or
Methallyloxy and lower alkinyloxy radicals are mainly propargyloxy.
Substituted lower alkyl radicals are preferably lower
Alkyl radicals, in particular those mentioned above, those by hydroxy, lower alkoxy, in particular the above-mentioned, optionally substituted mercapto, such as free mercapto or
Lower alkyl mercapto, e.g. Methyl or ethyl mercapto, or
Halogen, especially those mentioned above, are substituted.
Such residues are e.g. Hydroxy lower alkyl, lower alkyl mercapto-lower alkyl and halo-lower alkyl, such as 2-Hy droxyäthyl, 2-MethoxyäthyL, 2-mercaptoethyl, methylmer captomethyl and 2,2-dichloroethyl.
The aliphatic or cycloaliphatic radical R3 is preferably an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, in particular one of the abovementioned, as well as lower alkoxy-lower alkyl or halo-lower alkyl, such as those mentioned above, and cycloalkyl radicals interrupted by heteroatoms.
Cycloalkyl radicals interrupted by heteroatoms are in particular cycloalkyl radicals interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen, such as tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiapyranyl, piperidyl or pyrrolidinyl.
The new compounds have valuable pharmacological properties. They inhibit cardioselective receptors, as shown in animal experiments, e.g. with i.v. Administration of 0.1-1 mg / kg to the pentobarbital anesthetized cat in the isoproterenol tachycardia test, with i.v. Administration of more than 10 mg / kg to the anesthetized cat by inhibiting the isoproterenol vasodilation, to the isolated guinea pig heart according to Langendorff in a concentration of about 0.33 r / ml by inhibiting the isoproterenol tachycardia (blockage of cardiac receptors) and in iv Administration of about 5-30 mg / kg to the anesthetized cat shows blockade of vascular p-receptors.
The new compounds can therefore be used as cardioselective ß-receptor blockers. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl with 4-7 ring members, or phenyl lower alkyl, the phenyl part of the phenyl lower alkyl radicals being unsubstituted or substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, R2 and R3, which are identical or different, each represent lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl with 4-7 ring members or phenyl-lower alkyl, the phenyl part of the phenyl-lower alkyl radicals being optionally substituted as indicated for R1, and Ph is a para-phenylene radical.
Compounds of the formula III are particularly valuable because of their excellent pharmacological properties
EMI2.1
where R1 and R2 each stand for lower alkyl, Rs' stands for straight-chain or preferably branched lower alkyl, such as in particular sec-butyl, tert-butyl or especially isopropyl, or for cycloalkyl with 5-7 ring carbon atoms, n stands for 1, R4 for lower alkenyl, lower alkynyl, mercapton-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl with up to 4 carbon atoms each, or for phenyl lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, mono-, di- or tri-halo-lower alkyl with up to 4 carbon atoms each, cycloalkyl with 5-7 Ring carbon atoms or phenoxy cyano or preferably halogen, lower alkyl or hydrogen,
like the l - [(p -N ', N'-dimethylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane and especially the l - [(o-chloro-p-N', N'- dimethylureido) -phenoxyJ-2-hydroxy3 -isopropylamino-propane, which for example in iv Administration of 0.1-1 mg / kg to the pentobarbitai-anesthetized cat reduces isopoterenol tachycadia (0.5 y / kg i.v.) and with i.v. Administration of more than 10 mg / kg to the pentobarbital-anesthetized cat inhibits isoproterenol vasodilation (0.5 y / kg iv), as well as isoproterenol tachycardia in concentrations of 0.3-3 r / ml in isolated guinea pig hearts (according to Langendorff) (0.005 y1 ml).
The new compounds are obtained by adding compounds of the formula II
EMI2.2
where R1, R2, R3 and Ph have the above meaning and Z1 and Z, Z2 each denote a monovalent or together a bivalent acyl radical which can be split off by hydrolysis, hydrolyzed.
Cleavable acyl radicals are, for example, oxycarbonyl radicals, such as alkoxycarbonyl radicals, e.g. the tert-butoxycarbonyl radical, aralkoxycarbonyl radicals, e.g. a carbobenzoxy radical, and in particular lower alkanoyl radicals or aryloxy radicals, e.g. the acetyl radical or a benzoyl radical.
Compounds with divalent radicals which can be split off by hydrolysis are, for example, also compounds of the formula XI
EMI2.3
where R1, R2, Ra and Ph have the above meanings and Y stands for a carbonyl or thiocarbonyl radical.
The hydrolysis is carried out in the customary manner by hydrolyzing agents and, for example, in the presence of basic agents or, in particular when using compounds of the formula XI as starting material, acidic agents.
Such acidic agents are, for example, dilute inorganic acids such as sulfuric acid or a hydrohalic acid such as one of the above.
In the compounds obtained, in the context of the end products, substituents can be modified, introduced or split off in the usual way, or the compounds obtained can be converted into other end products in the usual way.
For example, in compounds obtained which contain a CC double or triple bond, the CC double or triple bond can be obtained by catalytic hydrogenation, such as by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example nickel, platinum or palladium, such as Raney-Nickei, platinum black or palladium on activated carbon, can be converted into a CC single bond. Care must be taken to ensure that other reducible groups, especially the urea group, are not attacked.
In compounds obtained which contain a C-C triple bond, this can furthermore only be hydrogenated to a C-C double bond and, if desired, stereospecifically to a C-C-cis or C-C-trans double bond. The hydrogenation of a C-C triple bond to a C-C double bond can be carried out, for example, by hydrogenation with 1 mol of hydrogen in the presence of a less active hydrogenation catalyst, such as iron or palladium, for example Raney iron or palladium on barium sulfate, in particular at elevated temperature.
The hydrogenation to a C-C cis double bond can, for example, be carried out using 1 mol of hydrogen in the presence of a deactivated catalyst such as palladium on charcoal in the presence of quinoline, palladium on calcium carbonate in the presence of lead salts, or Raney nickel. The hydrogenation to a C-C-trans double bond can be carried out, for example, using sodium in liquid ammonia, with short reaction times and no excess of reducing agent being used, especially with regard to the urea group, and with an ammonium halide, such as ammonium chloride, being added as a catalyst if necessary.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g.
with basic agents such as alkalis or ion exchangers.
On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful ones. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid;
Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, e.g.
the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn making the bases free from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or a reaction component, optionally in the form of its salts.
The new compounds can, if they have asymmetric carbon atoms, and depending on the choice of starting materials and working methods, exist as optical antipodes or racemates or, if they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner due to the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallizationX
Racemates obtained can be purified by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compounds and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents.
Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations which use them or their salts in admixture with a e.g. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
30 ml of 2-n are added to a solution of 14.0 g of 3-isopropyl-5- [p- (N ', N'-dimethylureido) -phenoxymethyl] -oxazolidinone- (2) in 300 ml of ethanol. Sodium hydroxide solution and reflux for 2 hours. The solvent is then evaporated and the residue is extracted with methylene chloride. After drying and evaporation of the organic phase, l- [p- (N ', N'-dimethylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropyiamino-propane of the formula remains
EMI3.1
back, which melts at 138-1390 after recrystallization in benzene.
Example 2
The following compounds can be prepared analogously to Example 1: 1 - [o-chloro-p - (N ', N'-dimethylureido) -phenoxyj -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, mp. 1300; 1 - [o-Allyl-p- (N ', N'-dimethylureido) -phenoxyl-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, m.p. 110-1120; 1 - [m- (N ', N'-dimethylureido) phenoxy] -2.hydroxy-3-isopropylamino-propane, m.p. 1300; 1 - [o-chloro-p - (morpholino-carbonylamino) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, m.p. 1630; 1 -1p- (3-CyclohexylurÅado) -phenoxy] -2-hydroxy-3-sec-butylamino-propane, mp 128-1300; 1-p- (3-methylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, m.p. 155-1570.