AT331226B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(p-alkylthioalkoxy-phenoxy)-2-hydroxy-aminopropane und deren saureadditionssalze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung   betriff ! : ein Verfahren   zur Herstellung neuer 3- (p-Alkylthioalkoxyphenoxy)-2-hydroxyaminopropane der allgemeinen Formel 
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 worin 
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Alk alk 2 Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, worin der Phenylteil ein-oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen oder durch Halogen oder
Trifluormethyl substituiert sein kann, und    Ri      und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl,   Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Al-   kanoyloxyoderAlkanoylmit   jeweils bis zu   7 C-Atomen   bedeuten, und deren Säureadditionssalze. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale   ss -Rezeptoren,   wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach   y/kg   i. v. d/t-Isoproterenolsulfonat an der narkotisierten Katze bei intravenöser   Gabe von 0, 02 bis 2 mg/kg zeigen lässt,   so blockieren sie vasculäre   ss -Rezeptoren,   wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach   0,5 &gamma;

  /kg i.v. d/#-Isoproterenolsulfat   an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, und so blockieren sie cardiale   ss-Rezeptoren,   wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach   0,     005, ylml dl-e-Isoproterenolsulfat   am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0, 02 bis 2 y/ml zeigen lässt. 



   Die neuen Verbindungen können daher als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen ss-Rezeptoren-stimulantien,   z. B.   zur Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer   nützlicher   Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden. 



   Hervorzuheben sind Amine der allgemeinen Formel 
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Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss wie folgt erhalten werden :
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man so vorgehen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 

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 So kann man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   Alk 1 - Z    oder eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
Alk SH umsetzen, wobei   Alk,alk,R,R   und    R2   obige Bedeutungen haben, und Z reaktionsfähiges Halogen ist. 



   Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und   Kaliumtertiärbutylat.   



   Halogen in der Bedeutung von Z ist insbesondere Chlor, Brom oder Jod. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannterweise in die freie Verbindung übergeführt werden,   z. B.   mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder   anorganischen Säuren Salze   bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. 



   Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ;   Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,   Äthylensulfonsäure ;   Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie   z. B.   die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze   überführt,   diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



   Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische 

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   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unter- schiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhal- tenen Salze,   z. B.   auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Anti- poden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind   z. B.   die D- und L-Formen von Weinsäure,   Di-o-Toluylweinsäure,   Äpfelsäure,
Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden
Antipoden. 



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell be- schriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden erhalten werden. 



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel,   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. fir die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial ent- halten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittel- träger. 



   Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Salben,
Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen   (z. B.   als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie   Konservierungs-,  
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. 



   Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der
Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel : 4, 5 g 1- (4'-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, gelöst   in 70 ml Aceton, werden mit   3, 0 g Kaliumcarbonat   und   S, 7gl, 2-Dibromäthan20hunter Rühren undRückfLuss umgesetzt.   



   Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wonach man rohes   l- [4'- (2"-Bromäthoxy)-phenoxy)-2-hydroxy-3-lsopropylaminopropan erhält.   Dieses wird mit einer Lösung von 4,7 g Methylmercaptan und 6, 0 g Natriummethylat in 70 ml absolutem Äthanol bei 0 bis   5 C   versetzt und 20 h bei Raumtemperatur stehengelassen. 



   Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft, mit 50 ml 2n Natronlauge versetzt und mit
300 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und abgedampft, wonach das zurück- bleibende Öl mit 2n Salzsäure neutralisiert wird. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus Butanon um- 
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 als Hydrochlorid vom Smp. 102 bis   1030C   erhält. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 3- (p-Alkylthioalkoxyphenoxy)-2-hydroxyaminopropane der allgemeinen Formel EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> worin Alk1 Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, alk2 Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen, R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, worin der Phenylteil ein- oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen oder durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und B und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkanoyloxy oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze, dadur ch gekennzeichnet, dassmanein Phenoxypropanol- amin der allgemeinen Formel EMI4.1 mit einem Alkanderivat der allgemeinen Formel Alk1-Z2, (III)

   worin Alk.,alk,E, R undR obige Bedeutungen haben und einer der Reste Z 1 und Z2 für Mercapto und der andere für Halogen steht, gegebenenfalls in Form eines Metallmerkaptids, umsetzt, gegebenenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren, und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet, und/oder eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz die Base freisetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss anPhenoxypropanolamin der allgemeinen Formel (II) arbeitet.