AT234705B - Verfahren zur Herstellung von neuen (4-Alkylpiperazino)-sulfonamiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen (4-Alkylpiperazino) -sulfonamiden 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-piperazino-sulfonamiden der allgemeinen Formel I : 
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 worin R für einen Alkylrest und X für einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylenrest steht, und ihren Salzen. Der   Alkylrest R ist z. B.   insbesondere ein Niederalkylrest, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung verbundenes Butyl, Pentyl oder Hexyl. 



  Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene Alkylenrest bildet beispielsweise zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-,   Piperidino- oder Morpholinogruppe.   



   Die Erfindung betrifft speziell die Herstellung von Piperazino-sulfonamiden der Formel : 
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 worin R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und X Alkylen oder Oxaalkylen mit 4 oder 5 Kettengliedern, vorzugsweise den   Butylen- (1, 4)-, Pentylen- (1, 5)-oder 3-Oxapentylen- (1, 5)-rest bedeutet, und   von deren Salzen. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vornehmlich zeichnen sie sich durch antiparasitäre und anthelmintische Wirkung aus. Insbesondere sind sie gegen Filarien und Lungenwürmer wirksam und können entsprechend als Medikamente verwendet werden. 



   Besonders hervorzuheben sind das   (4-Methyl-piperazino) -sulfonsäure-piperidid, das   (4-Methyl-piperazino)-sulfonsäurepyrrolidid und das   (4-Methyl-piperazino)-sulfonsäure-morpholid   und deren Salze. 



   Die neuen Piperazino-sulfonamide werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II : 
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 und eine Verbindung der Formel III : 
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 miteinander umsetzt, wobei R und X die angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste Y und Y' für eine freie oder funktionell abgewandelte Sulfogruppe und der andere für Wasserstoff steht. Eine funktionell abgewandelte Sulfogruppe ist insbesondere eine Gruppe der   Formel-SO-Hal,   worin Halein Halogenatom, z. B. Chlor bedeutet, oder der Formel-SOz-NHz. 



   Die genannten Reaktionen lassen sich in An- oder Abwesenheit von   Lösungs- oder   Verdünnungsmitteln, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Äthern, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol oder auch Wasser und/oder von Kondensationsmitteln,   z. B.   basischen Verbindungen,   z. B.   tert. Aminen,   wie Trimethylamin, Triäthylamin oder   Pyridin, oder Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines Inertgases, wie Stickstoff, durchführen. 



   Je nach den Arbeitsbedingungen erhält man die neuen Piperazino-sulfonamide in freier Form oder in Form ihrer Salze. Salze können in an sich bekannter Weise,   z. B.   durch Behandlung mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder mit Ionenaustauscherharzen in die freien Amine übergeführt werden. Von den freien Basen können mit anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden,   z.

   B.   solche der   Halogenwasserstoffsäuren,   wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,   Schwefel- oder Phosphorsäure-n,   Salpetersäure oder Ameisensäure, Essigsäure 
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    Bernsteinsäure,leinsäure, Hydroxy-maleinsäure, Dihydroxy-maleinsäure,   Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure,   4-Amino-salicylsäure, 4-Phenoxy-benzoe-   säure, 2-Acetoxy-benzoesäure oder Nicotinsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure,   Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.   



   Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigungder erhaltenen freien Basen dienen, indem man die Basen in ihre Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. 



   Für das genannte Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, in an sich bekannter Weise erhalten. 



   Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in der Human-oder Veterinärmedizin in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit   pharmazeu-   tischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale,   z. B.   orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. 



  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Die Menge des Trägermaterials kann sich innerhalb weiter Grenzen bewegen und hängt hauptsächlich von der Art der Verabreichungsform ab. 



   Die tägliche Dosis hängt von der Applikationsform und vom individuellen Bedürfnis des Patienten ab. 



  Sie kann leicht durch den'behandelnden Arzt bestimmt werden. 



   Die neuen Verbindungen können auch in der   Tiermedizin,     z. B.   in einer der oben genannten Formen oder in Form von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden   z. B.   die üblichen Streckund Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   Eine Lösung von 18,   4 g Piperidino-sulfonylchlorid   in 100   cm3   absolutem Benzol wird während 15 min einer Lösung von 10, 0 g 1-Methyl-piperazin und 25 cm Triäthylamin in 100 cm absolutem Benzol unter Rühren zugetropft. Anschliessend wird am   Rückflusskühler   zum Sieden erhitzt und noch 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch lässt man über Nacht stehen, filtriert das ausgefallene Triäthylamin- - hydrochlorid ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Das in quantitativer Ausbeute erhaltene (4-Me-   thyl-piperazino)-sulfonsäure-piperidid   der Formel : 

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 stellt ein bräunliches Öl dar.

   Das Hydrochlorid dieser Base wird folgendermassen gewonnen : Man löst die Base in Essigester und versetzt die Lösung mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure hiebei kri stallisiert das Hydrochlorid direkt aus. Nach Kristallisation aus Isopropanol schmilzt es bei   217 - 2180.   



   Beispiel 2 : Geht man von 17, 0 g Pyrrolidino-sulfonylchlorid aus und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, so erhält man das   (4-Methyl-piperazino)-sulfonsäure-pyrrolidid   der Formel : 
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 sein Hydrochlorid schmilzt bei   200 - 2020.   



   Beispiel 3: 18,6 g Morpholino-sulfonylchlorid und 10,0 g 1-Methyl-piperazin ergeben nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode das   (4-Methyl-piperazino)-sulfonsaure-morpholid   der Formel : 
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 sein Hydrochlorid schmilzt bei   175 - 1770.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen (4-Alkyl-piperazino)-sulfonamiden der allgemeinen Formel   I :   
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 worin R für einen Alkylrest und X für einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylenrest steht, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II : 
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 und eine Verbindung der Formel III : 
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 miteinander umsetzt, wobei in den Formeln II und III R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste Y und Y'für eine freie oder funktionell abgewandelte Sulfogruppe und der andere für Wasserstoff steht, und, dass man, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin einer der Reste Y und Y'für eine Gruppe der Formel-SO-Hal und der andere für Wasserstoff steht, wo- <Desc/Clms Page number 4> bei Hal ein Halogenatom bedeutet.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin einer der Reste Y und Y'für die Gruppe der Formel-SO-Cl und der andere für Wasserstoff steht.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungen in Gegenwart von Kondensationsmitteln durchführt.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man basische Kondensationsmittel verwendet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II und III ausgeht, worin R für Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen steht und X Alkylen oder Oxaalkylen mit 4 oder 5 Kettengliedern bedeutet.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II und III ausgeht, worin R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und X denButylen- (l, 4)-, Pentylen- (l, 5) - oder 3-0xapentylen- (1, 5) -rest bedeutet.

   8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II und III ausgeht, worin R für Methyl und X für den Pentylen- (l, 5)-rest steht.