DE2144077B2 - Hydroxyaethylaminoalkylpiperazine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

>- Cl 1

CH,

oder ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel 111 N—Het

CH₃ CHOH-CH₁X (Uli

worin X cn? Chlor- oder Bromatom bedeute!. ·;.
einem primären Amin der allgemeinen Forme!

HA" CII CII,-

Ν —Het

V^/

worin IKi <lie in Anspruch 1 angegebene i,
deutuni: !x'mi/i. kondensierl.

worin Het einen Pyrimidinyl- oder Thiazolylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

Diese neuen Verbindungen werden nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß man ein Epoxydderivat der allgemeinen Formel 11

CH,

(11)

Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxyäthylaminoalkylpiperazine der allgemeinen Forme! I

\ r-O — CHj—CHOH — CHj—NH-CH - CWy N N—Het

In einer bevorzugten Ausführungsform des W;-fahrens besteht eine derartige Reaktion darin, daß man die Epoxydverbindung der Formel II oder das H₁.

logenhydrin der Formel III mit einem geringen L'berselu-ß des Amins IV auf eineTemperatu: : wischen HK) und 150 C erhitzt. Man kann ebenfalls gewünschtenfalls in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie einem tertiären aliphatischen Amid, wie Dimethylformamid, arbeiten. Wenn man als Alkylierungsmittel das Halogenhydrin der Formel III verwendet, erfolgt die Kondensation unter zwischenzeitlicher Bildung des Epoxyds der Formel II, wobei das verwendete überschüssige Amin als Akzeptor für die gebildete Säure dient. Mach beendigter Reaktion kann man z. B. nach etwaiger Verdampfung des Lösungsmittels die Reaktionsmischung in einem Kohlenwasserstoff mit niedrigem Molekulargewicht oder einem aliphatischen Äther auskristallisieren oder den Rückstand einer Extraktion zwischen einer wäßrigen Mineralsäure und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel unterwerfen, worauf man die wäßrige saure Phase alkalisch macht und die freigesetzten basischen Produkte in einem geeigneten Lösungsmittel autnimmt, worauf man nach dem Verdampfen in der Lage ist, die Base auszukristallisieren oder sie beispielsweise durch Adsorptionschromatographie zu reinigen.

oder ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel 111

CHOH-CH₇X

(III)

worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel IV

H₂N-CH-CH₂-N
CH₃

N —Het (IV)

worin Het die oben angegebene Bedeutung besitzt,

t J · _Λ_4

Die so erhaltenen neuen Derivate, die schwache Basen darstellen, können mit Säuren in Additionssalze übergeführt werden, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Als Säurer die zur Bildung dieser Salze verwendet werden können, sind als anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure, die Bromwasserstoffsäure, die Schwefelsäure, die Phosphorsäure und als organische Säuren die Essigsäure, die Propionsäure, die Maleinsäure, die Fumarsäure, die Weinsäure, die Zitronensäure, die Oxalsäure, die Benzoesäure, die Methansulfonsäure und die Isäthionsäure zu nennen.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern:

Beispiel 1
3-i3-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-2-propyH-amino-la-naphthyloxy-propan-2-ol

n—ch₂—ch—nh—ch₂—choh—ch,—

CH,

Man erhitzt eine Mischung von 34 g 3«-Naphthyloxy-1.2-epoxypropan und 40 g l-(2-Amino-2-mcthyljthyl) - 4 - (2 - pyrimidinyl) piperazin (Siedepunkt 0.4 mm Hg = 149 bis 152 L) während 7 Stunden auf 140 C. Nach Beendigung des lirhitzens nimmt man «lie viskose Mischung in 100 ml 1 n-Methansulfon-Mure auf. wäscht die erhaltene Lösung mit Äther und machl sie dann in Gegenwart von Chloroform mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung alkalisch. Man dekantiert die Chloroformlösung, extrahiert die alkalische Lösung erneut mit Chloroform, wäscht die organischen Extrakte mit Wisser und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den erhaltenen öligen Rückstand (60 g) löst man in 100 ml Methanol und gibt zu der erhaltenen Lösung 30 g in 100 ml Methanol gelöste Oxalsäure. Man erhält 29 g des auskristallisierten Oxalats mit einem Schmelzpunkt von 176°C (Kofler). Durch Behandlung dieses Oxalats mit 300 ml einer 10%igen Na₂CO,-Lösung und Extraktion der freigesetzten Base mit Benzol erhält man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 21 g eines gelben Öles, das man aus 50 ml Äther auskristallisiert. Man erhält schließlich nach der Umkristallisation in Äthanol 5 g 3-{3-[4-(2-Pyrimidinyl)-1 - piperazinyl] -2-propyl}-amino- l.i-naphthyloxypropan-2-ol in Form von weißen Kristallen, die bei 139⁰C (Kotier) schmelzen.

Beispiel 2

Die nachfolgend beschriebene Verbindung wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

3 - \ 3 - [4 - (2 - Thiazolyl) -1 - piperazinyl] - 2 - propy 1 >amino-lii-naphthyloxy-propan-2-οϊ, F. 109 bis 110 C (Kofler) (Benzol + Cyclohexan), ausgehend von 1 -(2-Amino- 2- methyläthyl)-4-(2- thiazolyl)- piperazin F. (Kofler) 65°C und 3-x-Naphthyloxy- 1,2-epoxypropan.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine inhibierende Wirkung auf die adrenergischen /(-Herzrezeptoren. Hinsichtlich dieser Wirksamkeit sind sie dem gleiche Wirksamkeit aufweisenden und anerkannt gut wirkenden Propranolol (l-lsopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-propan-2-ol) gleichwertig, jedoch wenieer toxisch, so daß sie insgesamt einen besseren therapeutischen Index als die Vergleiehssubstan/ aufweisen.

Die inhibierende Wirkung auf die adrenergischen /Mierzrezeptoren. die am isolierten Meersehweinchenherzohr gegenüber der durcli Adrenalin hervorgerufenen tachycardisanten Wirkung durch Titration bestimmt wurde, ergab, daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 die gleiche Wirksamkeit wie Propranolol aufweisen, d. h. in einer Dosierung von !00 ng ml eine vollständige Inhibierung der tachycardisanten Wirkung von Adrenalin bewirken.

Desgleichen ergab die Untersuchung der ,.'-blockierenden Wirksamkeit in vivo beim mit Phenobarbitalnatrium betäubten Hund, daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 in einer Dosierung von I mg kg intravenös vollständig die Wirkung von Isoprenalin. welches vorher in einer Dciis von 0.25, 0,50 und 0,75 -//kg intravenös verabreicht worden war. für mehr als 4 Stunden antagonisieren. Auch diese Wirksamkeit ist wieder gleich der von Propranolol, wenn es in gleicher Dosis und unter gleichen Versuchsbedingungen verabreicht wird.

Die DL₅₀ I. P. (Maus) beträgt Tür die Verbindung vom Beispiel 1 zwischen 120 und 2(X) mg kg. für die Verbindung vom Beispie! 2 120 mg/kg.

Die DL₅₀ von Propranolol beträgt 110 mg kg. Diese Eigenschaften der neuen Derivate gestatten deren Verwendung in de:r Therapie, insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, für die Behandlung der Hypertension und der Brustangina. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Präparate, die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze vermischt oder zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien, wie z. B. destilliertem Wasser, Glukose, Laktose. Stärke. Talk, Gummiarabikum, Magnesiumstearat.Äthylcellulosc oder Kakaobutter, enthalten.
Die verwendeten Dosen können von 0,1 bis 1 mgkg variieren, und die Materialien können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in verschiedenen pharmazeutischen Formen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Gelkörnchen, Suppositorien, injizierbaren und trinkbaren Lösungen ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.

Claims (4)

1. Patentansprüche: 1. Hydroxyäthylaminoalkylpiperazine der allgemeinen Formel 1

   -O —CH,-CHOH-CH-,-

   worin Het einen Pyrimidinyl- oder Thiazolylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. 2. 3 - {3 - [4 - (2 - Thiazolyl) - 1 - piperazinyl]-

   2 - propyl J - amino -Iu- naphthy loxy - propan - 2 - öl.
3. 3. 3 -13 - [4 - (2 - Pyrimidinyl) - 1 - piperuzinyl]-2 - propyl} - amino -1 α - napr>*'.iyloxy - propan - 2 - öl.
4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Epoxydderivat der allgemeinen Formel II