DE2144077A1 - Neue Piperazindenvate und Ver fahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Piperazindenvate und Ver fahren zu deren Herstellung

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DE2144077A1
DE2144077A1 DE19712144077 DE2144077A DE2144077A1 DE 2144077 A1 DE2144077 A1 DE 2144077A1 DE 19712144077 DE19712144077 DE 19712144077 DE 2144077 A DE2144077 A DE 2144077A DE 2144077 A1 DE2144077 A1 DE 2144077A1
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Science Union et Cie , Societe Fran caise de Recherche Medicale, Suresnes (Frankreich)
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Description

2HA077
Patentanwälte -Dipl.-i>tu K 'Wei-jk^anit,
Dipl.-Ing. H.Wei c κ man ν, Dxi'l.-Phys. D:<. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann> Dijjl.-Chlm. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 S20
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 39 21/.12
CASE: 24-03
SCIJi)NCE UNIOlT EiD CIE. SOCIETE PPdUTOAIS DE RECHERCHE MSDICALE
14, Rue du VaI d'Or, 92 Suresnes, Frankreich
Neue Pipex^aginderivate und Verfahren zu dei'en
Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxyäthylaaiinoalkyl piperaz.ine der· allgemeinen Formel I
E-O CEL - CHOlI ~ CIl.. - .Uli ~ CK - (CIL)1. - H N - Jiot
2 L ' w
•worin R
3.) einen Rest der allgemeinen Formel II
K1-
worin R1 einen niederen Alkylrest, einen nisderen Alkoxyrest oder einen niederen Alkenyloxyrest mit 1 bis 1V Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Nibrogruppe oder eine Acetamldogruppe darstellt, oder
"b) einen Reat der allgemeinen Formel III odf;r IV
209813/1805
BAD ORIGINAL
III
bedeutet,
η eine ganze Zahl von 1 oder 2 darstellt und
Het einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterozyklus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Schwefelatom bedeutet, wie Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Thiazolyl- und Thiadiazolyl-reste, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann.
Diese neuen Derivate werden nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß man ein Epoxydderi™ vat der allgemeinen Formel V
R-CH- CH2 ' (V)
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt oder ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel VI
R - CHOH - CH2 X (VI)
worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R die oben, angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem primären Amin der allgemeinen JOrmel VII
K0N - CIi - (CH0)- H . H - Het
* ι 2 n \ 7
worin Het und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kon densiert*
2 0 9 8 13/1805
BAD ORIGINAL
2144G77
— j —
In einer .bevorzugten Ausführungsform der. vorliegenden Erfindung besteht eine derartige Reaktion darin, daß man die Ep verbindung der Formel V oder das Halogenhydrin der Formel VT F.it eineiii geringen Überschuss des Amins VII auf eine Temperatur zwischen 100 und 15O°C erhitzt. Man kann ebenfalls gewünschtenfalls in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie einem tertiären aliphatischen Amid, wie Dimethylformamid, arbeiten. Wenn man als Alkylierungsmittel das Halogenhydrin der Formel VI verwendet, erfolgt die Kondensation unter zwischenzeitlicher Bildung des Epoxyds der Formel V, wobei das verwendete überschüssige Amin als Acceptor für die gebildete Säure dient. Nach beendigter Reaktion kann man z.B. nach etwaiger Verdampfung den Reaktionslösuiigsmittels die Reaktionsmischung in einem Kohlenwasserstoff mit niedrigem Molekulargewicht oder einem aliphatischen Äther kristallisieren oder den Rückstand einer Extraktion zwischen einer wässrigen Mineralsäure und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel unterwerfen, worauf man die wässrige saure Phase alkalisch macht und die freigesetzten basischen Produkte in einem geeigneten Lösungsmittel aufnimmt, worauf man nach dem Verdampfen in der Lage ist, die Base auszukristallisieren oder sie beispielsweise durch Absorptionschrqmatographie zu reinigen.
Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I besitzen in ihrem Molekül zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher zweiRacemate, nämlich die Threoform und die Erythroform bilden, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
Die so erhaltenen neuen Derivate, die schwache Basen darstellen,können mit ßäuren in Additionssalze überführt werden, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Als Säuren, die zur Bildung dieser Salze verwendet werden können, sind als anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure, die Bromwasserstoffsäure, die Schwefel säure, die Phosphorsäure und als organische Säuren die Essigsäure, die Propionsäure, die Hai ein säure, d.ie Fumarsäure, die Weinsäure, die Zitronensäure, die Oxalsäure, die Benzoesäure, die Methansulfonsäure und die Isäthionaäuro zu nennen.
20981 3/1 805
BAD OBIQINAL
21U077
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung wei ter erläutern, ohne sie Jedoch su beschränken.
Beispiel 1
3-{;3~[4~(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-propyl?-amino~1a-naphthyloxy-propan-2-ol.
IT - CH „ cn - mi - ciTp - CIiOH-- cii-0 cn .
Man erhitzt eine Mischung von 4 g 3a-Naphthyloxy-1,2-epoxypropan und 5 g 1-(2-Amino-2--methyläthyl)»4-(2-pyridyl)-piperazin (Siedepunkt/O,5 mm Hg = 138 bis 1400C) unter Stickstoff· während 6 Stunden auf 1150C. Nach Ablauf dieser Zeit nimmt man die viskose Mischung in 100 ml 1 n-Me than sulf on säure auf, wäscht die erhaltene Lösung mit Äther und macht sie dann in Gegenwart von Chloroform mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung alkalisch. Man.dekantiert die Chloroformlösung, extrahiert die alkalische Lösung erneut mit Chloroform, wäscht die organischen Extrakte mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 5 ml Methanol beim Siedepunkt gelöst. Man gibt dann 150 ml Äther hinzu und lässt im Eisschrank auskristallisieren. Man erhält 3 g Kristalle, die man aus 75 ml Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält schließlich 2 g 3-fe-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinylJ-2-propyl;-amino-1a-naphthyloxy-propan-2-ol in Form, von Kristallen, die bei 1100C schmelzen (Kofier).
Das Ausgangs 1-(2-Amino-2-methyläthyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin erhält man durch Eeduktion von 1-(2-0ximinopropyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin (F Kofier 15O°C) mit Al Li H^ in Tetrahydrofuran. Die letztere Verbindung erhält man ausgehend von 1-Acetonyl-4-(2-pyridyl)-piperazin (Siedepunkt/0,5 mm Hg bis 15O0C), das seinerseits durch Einwirkung von Chloraceton auf einen Überschuß von 1-(2-Pyridyl)-piperazin in wasserfreiem Toluol hergestellt wurde.
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21U077
Beispiele 2 bis 4
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Derivate hergestellt:
2)3~ Q3-[4-(2-Thiazolyl)-1-piperazinyl]-2-propyl) ·» amino-1α-naphth:-lo3^-propein-2-ol, F. 109 'bis 1100C (Kofier) (Benzol + Cyclohexan), ausgehend von 1-(2-Amino-2-methyläthyl)-4-(2-thiazolyl) -piperazin F. (Kofier) 65°C und 3ct-Naphthyloxy-1,2-epoxypropan.
3) 3"ζ3~C4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-2-propyl)-amino-1-(4-cyanophenoxy)~propan-2-ol F. (Kofier) 129°C (Benzol),ausgehend von 1-(2-Amino-2-methyläthyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin (Siedepunkt/0,35 rom Hg = 149 bis 1520C) und 3-(4-Gyano-pheno'xy-1,2-epoxy-propan.
4) 3-C3-C4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-2-propyl5-amino-1-(2-methoxyphenoxy)-propan-2-ol, F. 131°C (Benzol/Cyclohexan), ausgehend von dem Aain des Beispiels 3 liiid von 3-(2-Iiethoxy-phenoxy)-1,2-epoxy-propan.
Beispiel 5
3-C3-C4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl3-2-propyl5-amino-1a-naphthyloxypropan-2-ol
ti Ii - CH0 ~ CH » IiII - CTl0 - CHOH « CH 0 -/
Gemäß Beispiel 1 erhitzt man eine Mischung von 34- g 3a-Naphthyloxy-1,2-epoxypropan und 40 g 1-(2-Amino-2-methyläthyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin (Siedepunkt/0,4 min Hg = 149 - 152°C) während 7 Gtunden auf 1400C. Nach Beendigung des Erhitzens behandelt man den erhaltenen öligen Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben. Man löst den erhaltenen öligen Rückstand (GO g) in 100 ml Methanol, und gibt zu der erhaltenen Lösung 30 g in
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21U077
100 ml Methanol gelöste Oxalsäure. Man erhält 29 S <äßS auskristallisierten. Oxalats mit einem Schmelzpunkt von 1760C (Kofier). Durch Behandlung dieses Oxalats mit JOO ml- einer 10 %-igen Na2 00,-Lösung und der Extraktion der freigesetzten Base mit Benzol erhält man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 21 g eines gelten Öles, das man aus 50 ml Äther auskristallisiert. Man erhält schließlich nach der Umkristaliisation in Äthanol 5 g 3~^3-[zl-~(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl.]-2-propyl?-amino-1a-naphthyloxypropan~2-ol in Form von weißen Kristallen, die "bei 1390C (Kofier) schmelzen«.
Das Ausgangsmaterial, nämlich 1-(2-Amino-2-methyläthyl)-4--(2-pyrimidinyl)-piperazin erhält man durch Hydrolyse von p-Nitrobenzamido-1-isopropyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin (F. 168°C Kofier) in 50 %-iger HCl. Das dabei eingesetzte Kateziial erhält man durch Einwirkung von p-Nitrobenzoylpropylenimid auf 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazin.
Beispiele 6 bis 8
Gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Derivate hergestellt:
6) 3- fe-C^·- (6-Methoxy-2-pyridyl) -1-piper azinyl] -2-propyl? -■amino-ia-naphthyloxypropan-2-ol, Έ. (Kapillare) des Trichlorhydrats: 123 bis 133°C (Äthanol), ausgehend von 1-(2-Amino-2-methyläthyl)-4-(6-methoxy-2-pyridyl)-piperazin (Siedepunkt/ 0,3 mm Hg = 14-5 bis 148°C) und 3oc-Naphthyloxy-1,2-epoxypropan.
7) 3-Q3-C4— (2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]2-propyl5-amino~1-(2-· cyano-phenoxy)-propan-2-ol, F. Kofier (1O7°C) (Äther), ausgehend von dem Amin des Beispiels 5 und von 3-(2-Cyanophenoxy)-1,2-epoxypropan.
8) 3-.c3-C4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl3-2-propyl;-amino-1-(4-nitrophenoxy)-propan-2-ol, P. (Kofier) 138°C (Benzol), ausgehend von dem Amin des Beispiels 5 und von 3-(4—Nitrophenoxy)-1,2-epoxypropan.
209813/1805
2UA077 ·
_ 7 i.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere cardiovascular Eigenschaften und insbesondere besitzen sie inhibierende,Wirkungen auf die adrenergisehen ß-Herzrezeptoron.
Die Toxizität der neuen. Derivate wurde an der Maus bestimmt. Es wurde gefunden, daß die DLn-Q zwischen 100 und 300 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung liegt.
Die inhibierende Virkung auf die adrenergi sehen ß-rHerzrezeptoren wurde am isolierten Meerschweinchenherzohr und am mit Hilfe von Nembutal betäubtem Hund untersucht.
Bei diesen Untersuchungen wurde festgestellt, daß die neuen Derivate mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg auf intravenösem Wege verabreicht die tachycardisante und hypertensive Wirkung von Adrenalin und Isoprenalin teilweise oder gänzlich verhindern. Die Wirkungsdauer übersteigt in gewissen Fällen 4- Stunden.
Diese Eigenschaften der neuen Derivate gestatten deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Behandlung von Eerzrythnms störungen, für die Behandlung der Hypertension und der Brustangina.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls pharmazeutische Präparat«, die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze vermischt oder zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien, wie z. B. destilliertem Wasser, Glukose, Laktose, Stärke, Talk, Gummiarabikum, Magnesiumstearat, Äthylcellulose oder Kakaobutter enthalten.
Die verwendeten Dosen können von 0,1 bis 1 mg/kg variieren und die Materialien können auf oralem, rektalen oder parenteral em Wege in verschiedenen pharmazeutischen Formen, wie z.B. Tabletten, Dragess, Gelkörnchen, Suppositorion, injizierbaren und trinkbaren Lösungen ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.
209813/180 5
SAD

Claims (1)

  1. Patentansp r ü c Ii e
    1.1 Neue IlydiOxyäthylsirdiioalky!piperazine der allgemei-
    nen Fox-mel I
    I! - 0 CII0 » CTIOiI - CII0 - mi - CE - (CU ) - \ H- Hot
    <- 2 ι 2 n V__/ (ι)
    v.Orin R
    a) einen liest der allgemeinen Formel II
    v.'crin R' eiuen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen niederen Alkenylo:-ryrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe odei* eine Acetamidegruppe darstellt, oder
    b) einen Rest der allgemeinen Formeln III oder IV
    III
    bedeutet,
    η eine gansc Zahl von 1 oder 2 darstellt, und Ilet einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Eest mit 1 "bis 3 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Schwefelaton, wie einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Thiazolyl- oder Thiadiazolylrest "bedeutet, wo"bei jeder dieser Reste gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere AII17/Igruppen oder niedere Alkoxygruppen mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie deren Säureadditionssßlzo nit anorganischen oder organischen Säuren.
    209813/1805
    BAD ORIGINAL
    -9- 21U077
    '2. 3-C5-C^—(2~Pyridyl)-1-piperazinyl]~2-propyl?-a.Taino
    1a~naplithyloxy-propan-2"Ol.
    3. 3
    1 a-naphtliyloxy-prop an-2-ol.
    4-. 3- ( 3- [4- ( 2-Pyriiflidinyl) -1 -piperaz inyl ] --2-propyl 0 -
    amino-1-(2-roethoxyphenoxy)-1-propan-2-ol.
    5- " 3-C3-L4-- (2-Pyr-imidinyl)-1-piperai-inyl]-2-propyl^
    aJnino-1-napht}lyloxy-1--propaIl-2-ol.
    6. Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäß den .An sprüchen Λ "bis 5» dadurch gekennzeichnet4 daß man ein Epoxyoderivat der allgemeinen .Formel V
    E-CH- CH0 (V)
    oder ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel VI
    R - CHOH - CH2X (VI)
    mit einem primären Amin der allgemeinen Formel VII
    CH - (CH2)n - N N- Het (VH)
    CH5
    kondensiert, worin R, η und Het die in Anbruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
    209813/1S05
DE2144077A 1970-09-15 1971-09-02 Neue Hydroxyäthylaminoalkylpiperazine und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2144077C3 (de)

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