DE2518289C3 - Basisch substituierte Hexahydrodibenzofuran-3-one und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Basisch substituierte Hexahydrodibenzofuran-3-one und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
(I)
NH-CO-(CH2),,-N
R2
schiedene Halogenatome darstellen und π eine
ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
NH-CO-(CH2J11HaI2
in der Hai2 und π die obige Bedeutung besitzen, umsetzt
und diese anschließend mit einsr Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin
R1
R1 und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten
in der R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidinooder
Morpholinoring bilden oder einen ggf. in 4-SteIlung durch die Methyl-, Äthyl-, 0-Hydroxymethyl-, Äthoxycarbonyl-.
Acetyl-, Phenyl- oder Elenzylgruppe substituierten Piperazinylring
darstellen oder in der die Gruppe H-N
i
\
Ri
-N
J
\
\
die N-Methyl-2-(diinethyIamino)-äthyI-amino-
oder N-Athyl-benzylaminogruppe bedeutet
und
π eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt.
in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) ggf. in ein Säureadditionssalz
überführt
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch
1 neben üblichen inerten Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln enthält
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es 83b^-Dimethyl-lA3,4,4a^b-hexahydrc-4«-[3-(4-methylpiperazin-1
-yl)-propionamido]-dibenzofu-
ran-3-on oder ein ■ pharmakologisch nichtgiftiges Säureadditionssalz desselben als Wirkstoff neben
üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
enthält
sowie deren Säureadditionssalze.
2. 8,9b/7- Dimethyl-1 ^,4,4a^b-hexahydro-4a-[3-{4-methylpiperazin-1
-yl)-propionamido]-dibenzofuran-3-on und dessen Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Hexahydrodibenzofuran-3-onen der im
Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und von .deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise ein
8,9b-Dimethyl-l^/Ma.Sb-hexahydro^-aminoclibenzofuran-3-on
der Formel (II)
Die Erfindung betrifft basisch substituierte Hexahydrodibenzofuran-3-one
der folgenden allgemeinen Formel
CH,
■;■>
NH-CO-(CH2Jn-N
R1
R2
<»■ worin
NH2
mit einem Acyldihalogenid der allgemeinen
Formel (III)
Hal1 —CO-(CH2Jn-HaI2 (III)
in der Hai1 und Hai2 gleiche oder voneinander ver-
R' und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten
oder
oder
in der R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom
einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoring bilden oder einen ggf,
in 4-Stellung durch die Methyl-, Äthyl-, 0-Hydroxyrnethyl-,
Äthoxycarbonyl-, Acetyl-, Phenyl- oder Benzyigrtippe substituierten
ο «: ίο ο ο λ
λ. Jr χ ο ^ ο J
Piperazinylring darstellen o^er in der die husten sowie bei Keuchhusten (pertussis) und der BeGruppe
handlung von Bronchitiden und Asthma.
Folgende pharmakologische Vergleichsversuche ~! wurden durchgeführt:
/ 1) Wirkung gegen Husten
—N
Die Wirkung von erfindungsgemäflen Verbindungen
gegen Husten wurde an Meerschweinchen mit durch
_ gV»gV»i» X lUJllrill ITUlUU all IVIUbt JWin wm««fc*««w»» ■ ■■■■. u*.*a bii
2 elektrische Stimulierung des Vagusnervs experimentell
ίο induziertem Husten untersucht
die N-Methyl-2-(dimethylamino)-äthyI- . Der Test beruht auf der Stimulierung d« Vagusnervs
amino- oder N-Äthyl-uer4laminogruPpe di? Meerschweinchen!ι wobei die Stimulaüon20und40
bedeutet min n oraler Verabreichung von 100 mg/kg der zu
UIMj prüfenden Verbindung wiederholt wird. 6 negative Ant-
π eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, I5 ^?1.*3 "?? 2° TL^ 3 "** ^JüS "10P"**"1
dabei einer Husten-Inhibierung von 100%.
und deren Säureadditionssalze und ein Verfahren zu Der Test wurde bei Gruppen von 6 Tieren gegenüber
deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthalten- Gruppen unbehandelter Kontrolltiere durchgefüiiit
de Arzneimittel. Als Vergleichsverbindung wurde Dextromethor-
Die erfindungägemäßen Verbindungen besitzen in- 20 phanhydrobromid (d-3-Methoxy-N-methylmoφhinon,
• AVAConntu U/IiJniM. *»»».»_« tJ.u^w. J _I_ « O ^ Λ -IΛ -I Λ— 1_Ι * ι C ^I « ■€ ^l I
Insbesondere weisen die 4a/?,9b0,4<x-Isomeren günsti- aH-lO^a-iminoäthanophenanthren) unter identischen
ge Wirkungen gegenüber verschiedenen Formen von Versuchsbedingungen verwendet
Husten auf, beispielsweise bei Husten bronchopulmona- Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden
ler Genese, bei Reflexhusten. Krampfhusten oder Reiz- 25 Tabelle 1 zusammengestellt
Verbindungen der Formd I: Prozentuale
CHj Huslen-
HjC vXa>° r
NH — CO(CH2). — N
R2
R1
Beispiel Nr. π — N Salz %
\ R2
1 2 4-Methylpiperazin-l-yl
4 1 4-Methylpiperazin-l-yI
7 1 Pyrrolidino
9 2 Morpholino
10 2 Dimethylamine
11 2 Pyrrolidino
12 2 Piperidino
13 2 Piperazino
14 2 4-Äthoxycarbonylpiperazin-l-yl
15 2 4-Phenylpiperazin-l-yI
16 2 4*(/i^ydroxyrnethyl)-piperazin-l-yl
17 2 4-Bcnzylpiperazin-l-yl
18 2 N-Methyl-2-(dimethylarni:no)-äthylarnino
19 2 Diälhylamino
20 2 4-AcetyIpiperazin-l-vl
22 3 4^Methy!piperazin-Uyl
2HCI | 100 |
2HCI | 43 |
__ | 17 |
HCl | 39 |
HCl | 89 |
HCI | 44 |
HCl | 46 |
2HCl | 75 |
33 | |
2HCI | 54 |
2HCl | 17 |
— | 33 |
2HCI | 50 |
HCl | 33 |
HCl | 33 |
2HCl | 77 |
Fortsetzung
Verbindungen der Formel I:
NH — CO(CH2), — N
R1
—Ν
Salz
Prozentuale
Huslen-Inhibicrung
Huslen-Inhibicrung
3
4
5
Dimethylamine
Dimeihylamino
Dimethylam^iio
Dimeihylamino
Dimethylam^iio
Vergleichsbeispiel: Dextromethorpban-hydrobromid
Aus den Ergebnissen der Vergleichsversuche geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine
außerordentlich gute Wirkung gegen Husten aufweisen, wobei die überwiegende Mehrzahl der rntersuchten
Verbindungen sogar eine signifikant höhere Wirksamkeit als die bekannte wirksame Vergleichsverbindung
Dextromethorphan besitzt; insbesondere die Verbindungen der Beispiele 1,10 und 24 zeichnen sich dabei
durch besonders hohe pharmakologische Wirksamkeit aus. Ferner besitzten die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine wesentlich geringere Toxizität als die Vergleichssubstanz, wie aus den folgenden Versuchen ersichtlich
ist Daher besitzen auch die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer geringeren Wirkung gewisse
Vc .-teile gegenüber der bekannten Verbindung.
Die ED50, d.h. diejenige Dosis, die die Zahl von
Hustenreaktionen um 50% verringert, hetrug für die Verbindung von Beispiel 1 und 24 32,5 bzw. 71 mg/kg.
2) Akute Toxizität
Die akute Toxizität von einigte erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Meerschweinchen bestimmt,
die steigende orale Dosen der entsprechenden Verbindungen erhalten hatten.
Als VergleichsverbLidung wurde Dextromethorphan
herangezogen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt
Tabelle 2 | LD50 (mg/kg) |
Verbindung von Beispiel Nr. | 1475 |
1 | >800 |
4 | -800 |
7 | >800 |
8 | 500-1000 |
10 | -600 |
11 | -400 |
12 | >1000 |
13 | >1000 |
14 | >1000 |
17 | |
HCl | 67 |
HCI | 83 |
HCl | 25 |
31 | |
Verbindung von Beispiel Nr. | LD50 (mg/kg) |
18 20 21 |
>1000 >1000 >1000 |
2. Vergleichsverbindung (Dextromethorphan) |
330 |
Die Ergebnisse zeigen die deutlich niedrigere Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber
der bekannten, gleichwirkenden Vergleichssubstanz.
Bevorzugte Verbindungen sind solchr, bei denen R1
und R2 eine Methylgruppe darstellen oder zusammen mit dem N-Atom einen 4-Methy!piperazin-l-yI-Ring
i'.ilden.
Die Verbindungen der Formel I können in bezug auf die Positionen 4,4a und 9b in Form von Konfigurationsisomeren vorliegen. Davon sind insbesondere die 4λ-
substituierten Verbindungen in der 4a/?, 9b/?-Reihe aufgrund
ihrer wertvollen pharmazeutischen Wirkung zu erwähnen.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I und deren Sätireadditionssalze werden
dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise e^b-Dimethyl-U^/fa^b-hexahydro-i-aminodibenzofuran-3-on
der Formel 11
NH,
mit einem Acyldihylogenid der aligemeinen Formel III
Hal1—CO-(CH2)„—Hai2
(IH)
in der Hai1 und Hai2 gleiche oder voneinander verschiedene
Halogenatome darstellen und π cine ganze Zahl
von 1 bis 5 bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV
CH,
(IV)
NH-CO-(CHj)n-HaI2
in der Hai2 und η die obige Bedeutung besitzen, umsetzt
und diese anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R1
H-N
(V)
R2
in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I ggf. in ein Säureadditionssalz
überführt.
Da das Verfahren die Konfiguralion in der 4-Position
unbeeinflußt läßt, führt die Auswahl des entsprechend geeigneten Ausgangsisomeren zum gleichen Isomeren
I; S.gbjS-Dimethyl-l^.a.'Maß-Db/Miexahydro^Ä-aminodibenzofuran-3-on
liefert das entsprechende 4aJ?,9bi?.4a-Produkt.
Die Umsetzung in der ersten Stufe des Verfahrens wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol
oder einem Benzol-Chloroform-Gemisch sowie in Gegenwart einer Base vorgenommen, die zur Neutralisation
der gebildeten Säure HaI1H in der Lage ist, beispielsweise
in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats wie Natriumcarbonat oder einer tertiären Stickstoffbase
wie Pyridin. Hai1 und Hai2 sind ^vorzugsweise
Chloratome.
In der zweiten Stufe wird ebenfalls vorzugsweise in
Toluol gearbeitet. Beide Reaktionen werden bevorzugt bei mäßig erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der
Rückflußtemperatur des Systems, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung der Formel II kann man dadurch herstellen, daß man 8,9bj3-Dimethyl- 1,23,4,4a/?,
9b-hexahydrodibenzofuran-3-on entweder
a) mit einem Salz des Hydroxylamins zum entsprechenden Oxim umsetzt, dieses mit einem Arylsulfonylhalogenid
in das entsprechende O-Arylsulfonyloxim
überführt und letzteres mit einem Alkalimetall-Alkoxid, beispielsweise Natriumäthoxid, zur
entsprechenden 4a-Aminoverbindung umsetzt oder
b) mit einem Alkylnitrit mit 4—6 C-Atomen zur entsprechenden
Oximinoverbindung umsetzt und diese anschließend in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff reduziert, wobei man
die Verbindung II im Gemisch mit seinem 4/?-Amino-Isomeren erhält
Bei der Methode a) wird die Umsetzung mit Hydroxylamin vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallacetats
wie Natriumacetat durchgeführt. Die Reaktion mit dem Sulfonylhalogenid geschieht vorzugsweise
unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel wie Pyridin. Als Sulfonylhalogenid verwendet man
beispielsweise p-Toluolsulfonylchlorid. Die Umsetzung
mit dem Alkoxid wird vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur, beispielsweise in einem Eisbad vorgenommen.
ι Bei der Methode b) wird die Reaktion mit dem Alkylnitrit
vorzugsweise unter sauren Bedingungen vorgenommen, beispielsweise in Gegenwart von Salzsäure.
Für die Hydrierung verwendet man als Katalysator beispielsweise einen Edelmetallkatalysator wie Palladium/
Kohle.
Für die Herstellung von entsprechenden Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzilsäure, Glyoxylsäure
oder Asparaginsäure sowie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Dosis der erfindungsgemäüen Verbindungen hängt von der Art der behandelten Erkrankung, der
behandelten Person, der eingesetzten Verbindung und der Darreichungsweise ab. Beim Erwachsenen und bei
oraler Verabreichung liegt der Dosisbereich beispielsweise bei 25—100 mg pro Tag.
Die eifmdungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise
oral in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Kapseln, Granulaten, Lösungen. Sirupen
oder Husteftoonbons verabreicht werden. Für andere
Darreichungsweisen können sie beispielsweise als Sup-
jo positorien, injizierbare Präparationen oder Aerosole
formuliert werden.
Die Dosiereinheit enthält im allgemeinen 5—50 mg.
beispielsweise 10—25 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
Als Trägermaterialien und Exzipientien können hierfür übliche Stoffe verwendet werden, beispielsweise
Talk. Gummiarabicum. Lactose. Stärke. Magnesiumstearat.
Kakaobutter, tierische oder pflanzliche Fette. Paraffinderivale, Glycole sowie verschiedene Netzmittel.
Dispersionsmittel, Emulgatoren, Geschmacksstoffe. Färbemittel oder Konservierungsstoffe.
8.9bj3- Dimethyl-1,2,3.4.4ajS.9b-hexahydro-
4a-[3-(4-methylpiperazin-1 -yl)-propionamido]-
dibenzofuran-3-on-hydrochlorid
8.9bj3-Dimethyl-l,23.4,4aj?,9b-hexahydro-4«-(3-chIorpropionamido)-dibenzofuran-3-on
535 g 4a-Amino-8,9bjS-dimethyi-1,2,3,4,4a0,9b-hexahydrodibenzofuran-3-on-hydrochIorid
(0,20 Mol) wurden in 1 1 eines Benzol-Chloroform-Gemischs (1 :1)
suspendiert; anschließend wurden 50,8 g 3-Chlorpropionylchlorid
(0,40 Mol) mit 100 g wasserfreiem Natriumcarbonat (034 Mol) zugegeben. Das Gemisch
wurde 6 h bei 60—75°C gerührt, wonach die Vollständigkeit
der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde
anschließend in 1 I Wasser gegossen; die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit
2 χ 200 ml Chloroform weiter extrahiert Die Chloroformextrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt
und dann gründlich mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach der Entfernung
des Trockenmittels sowie des Lösungsmittels wurde das erhaltene Öl mit Äther verrieben, wobei man das
8^-DiTnethyl-I,2J,4,4ai35b-hexahydro-4«-{3-chIor-
propionamido)-dibenzofuran-3-on in Form farbloser Kristalle vom F. 140-1430C erhielt. Die Ausbeute betrug
57,5 g entsprechend 90% der Theorie.
8,9bj3-Dimethyl-l,2,3,4,4a/?,9b'hexahydro-
4a-[3-(4-methylpiperazin-1 -yl)-propionamido]-
clibenzofuran-3-on-dihydrochiorid
10 g des oben erhaltenen 8,9b/?-Dimeihyl-T,2,3,4,4aj3,9b-hexahydro-4a-(3-chlorpropionamido)-dibenzofuran-3-ons
(0,125 Mol) und 31 g N-Methyl-piperazin (0,31 Mol) wurden über Nacht in 700 ml trockenem
Benzol am Rückfluß erhitzt. Durch Dünnschichtchromatographie wurde nachgewiesen, daß kein unumgesetztes
Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in 500 ml Wasser
gegossen; die organische Schicht wurde abgetrennt, noch einmal mit Wasser gewaschen und darauf über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde Unter reduziertem Druck abgezogen, worauf als Rückstand
ein gelbes Öl erhalten wurde. Stoffe mit niedrigem Rf-Wert wurden durch Säulenchromatographie
ian S1O2 unter Verwendung von Chloroform mit 5%
Methanol als Elutionsmittel entfernt. Das erhaltene öl wurde in Methanol gelöst und mit einer überschüssigen
Menge methanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Dabei erhielt man das 8,9b/?-DimethyI-
l,2,3,4,4aj3,9b-hexahydro-4A-[3-(4-methylpiperazinl-yl)-propionamido]-dibenzofuran-3-on-dihydrochlorid.
Die Verbindung wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 3 Fraktionen von insgesamt 38,2 g (Ausbeute
von 69%) erhalten. Das Dihydrochlorid schmolz bei 215-218°C (Schmelzpunktröhrchen).
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4ot-Amino-8,9bi?-dimethyl-U,3,4,4a^,9b-hexahydrodibenzofuran-3-on-hydrochlorid
ist nach folgenden Methoden hergestellt worden:
Methode 1
Stufe A
Stufe A
8.9b/?-Dimethyl-l,2.3.4.4aj?.9b-hexahydrodihpr>7ndiran-
?-nn-nvim
150 g 8.9bj3-Dimethyl-I.2,3.4,4a0,9b-hexahyürodibenzofuran-3-on
(0,69 Mol) wurden in 375 ml warmem Äthanol und 60 g einer Hydroxylamin-hydrochlorid-Lösung
(0,855 Mol) in 225 ml Wasser gelöst; darauf wurden 75 g Natriumacetat (0,915 Mol) unter Rühren
zugesetzt. Die Lösung wurde auf einem Wasserbad erwärmt, bis das Oxim zu kristallisieren begann. Durch
Dünnschichtchromatographie wurde in dieser Stufe nachgewiesen, daß das Ausgangsmaterial vollständig
umgesetzt war. Anschließend wurden 100 ml Wasser zugesetzt und der Kolben in einem Eisbad abkühlen gelassen.
Dann wurde das Ganze filtriert, das Kristallisat gründlich mit 0,51 Wasser gewaschen und das erhaltene
ß,9b/?-DimethyI-1 ^^a/J^b-hexahydrodibenzofuran-3-on-oxim
im Vakuum über P2O5 zur Gewichtskonstanz getrocknet Die Ausbeute betrug 158 g entsprechend
99%; die Substanz bildete farblose Kristalle vom F. 160-1620C.
Stufe B
in einem Eis/Salz-Bad auf 00C abgekühlt wurde. Anschließend
wurde eine Lösung vur 98 g des oben in
Stufe A erhaltenen 8,9bj?-Dimethyl-l,2,3,4,4aj3,9b-hexahydrodibeiizofuran-3-on-oxims
(0,42 Mol) in trockenem
rt Pyridin mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt,
daß die Temperatur unterhalb IO°C blieb. Nach 2h wurde durch Dünnschichtchromatographie der vollständige
Umsatz des Ausgangsmaterials nachgewiesen und das Reaktionsgemisch anschließend in 4 1 Eiswasser
eingegossen, worauf das betreffende Oximtosylat ausgefällt wurde. Das Produkt wurde abfiltriert und zuerst
mit 1 1 Wasser und darauf mit 0,5 I Methanol gründlich gewaschen und im Vakuum über P2O5 zur Gewichtskonslanz
getrocknet. Die Ausbeute an dem Oximtosylat betrug 158 g entsprechend 98% der Theorie; F. 130—
132° C.
Stufe C
dibenzofuran-3-on-oxim-tosylat
160 g Tosylchlorid (0,84 Mol) wurden in 300 ml trokkenem
Pyridin gelöst, worauf die Lösung gerührt und
4Ä-Ämino-8,yb/J-dimeihyi- i ,2,j,4,4a/?,9b-hexahydrodibenzofuran-3-on-hydrochlorid
14,7 g Natriummetall (0,63 Mol) wurden in 1 I trockenem Methanol gelöst, und dann wurde die Lösung in
einem Eisbad abgekühlt. Anschließend wurden 230 g des oben in Stufe B erhaltenen 8,9bjS-Dimethyl-
l,2,3,4,4a/?,9b-hydrodibenzofuran-3-on-oximtosylats
(0,61 Mol) unter kräftigem mechanischem Rühren zugegeben. Nach 4stündigem Rühren bei Eisbadtemperatur
wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert und
der Rückstand mit 2 χ 200 ml trockenem Äther gewaschen. Das Filtrat wurde auf 250 ml eingedampft und
darauf zusammen mit 500 ml Äther in einem Scheidetrichter in 500 ml kalte 10%ige Salzsäure eingegossen.
Die saure wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die ätherische Phase darauf mit 2 χ 125 ml 10%iger Salzsäure
extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden einmal mit 200 ml Äther gewaschen und darauf bei
50°C in einem Rotationsverdampfer eingedampft, bis Kristallisation eintrat. Das Gemisch wurde anschließend
abgekühlt und filtriert und das Filtrat zur Gewinnung einer zweiten und dritten Fraktion weiter eingedampft.
Das dabei erhaltene 4ct-Amino-8,9b/i-dimethyI-l,2,3,4,4a^,9b-hexahydrodibenzofuran-3-on-hydrochlo-
rid wurde mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Die Ausbeute
betrug 136 g entsprechend 85% der Theorie; die Substanz
bildete farblose Kristalle vom F. 187-191°C.
Methode 2
Stufe A
Stufe A
4-oximinodibenzofuran-3-on
5S
furan-3-on wurden in Äthylacetat und Isoamylnitrit (1,4 Äquivalent) gelöst, worauf 1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde Wasser zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther als Elutionsmittel erhielt man das betreffende Oximinoketon (1,5 g) vom F. 231 -232= C
furan-3-on wurden in Äthylacetat und Isoamylnitrit (1,4 Äquivalent) gelöst, worauf 1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde Wasser zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther als Elutionsmittel erhielt man das betreffende Oximinoketon (1,5 g) vom F. 231 -232= C
IR-Spektrum: Peaks bei 750, 972, 984, 1499, 1718,
3295 cm-'.
Stufe B
4«-Amino-8,9b|?-dimethyl-l,2,3,4,4a|9,9b-hexahydro·
dibenzofuran-3-on-hydrochIorid
dibenzofuran-3-on-hydrochIorid
I1Og des oben erhaltenen 8,9b/?-Dimethyll^^/laß.ijb-hexahydro^oximinodibenzofuran-S-ons
wurden in Äthanol gelöst; anschließend wurden 500 mg 5% Pd/Kohle-Kätalysator zugegeben und mit Wasserstoff
reduzier^ und dann wurde die Lösung mit I ml konz. Salzsäure versetzt. Nach dem Filtrieren und der
Entfernung des Lösungsmittels wurde das feste Hydrochloric! des 4«-Amino-8,9b|S-dimethyl-l,2,3,4,4a0,S'b;
hexahydrodibenzofurari-3-ons erhalten.
Beispiele 2—25
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode wur* den unter Verwendung der entsprechenden Reaktions-
komponenten die in der nachstehenden Tabelle 3 angegebenen
Verbindungen hergestellt, wobei jedoch bei der Umsetzung in der zweiten Stufe mit der betreffenden
Verbindung der Formel V in folgenden Punkten von Beispiel 1 abgewichen wurde.
1) In den Beispielen 14—17 und 22—25 wurde Benzol
durch Toluol ersetzt;
2) in den Beispielen 7, 11, 13—15 und 17 wurde unter
Azeotropbedingungen gearbeitet;
3) das Produkt von Beispiel 13 wurde durch Chromatographie an Aluminiumoxid gereinigt; die Reinigung
der Produkte der Beispiele 21 und 23—25 erfolgte durch Chromatographie an Kieseigel;
4) die Hydrochloride der Produkte der Formel (I) wurden durch Behandjung der Monoamine mit
ätherischer Chlorwasserstofflösung und von Diaminen mit niethandlischer Chlorwasserstofflösung
hergestellt.
CHj
0-
NH- CO— (CH2),- N
(i)
Beispiel | π | ... M | \ R; |
Salz | Empirische Formel | Fp. | IR-Speklruni | 1735, | 3360 |
Dimethylamine | ca | [cm ') | 1735. | 3350 | |||||
2 | ! | Morpholine | — | C18H24N2O3 | !OS- 110 | 1680, | 1741 | ||
3 | I | 4-MethyIpiperazin-I-yl | C20H2nN2O4 | 125—128 | 1680. | 1742 | |||
4 | I | Piperidino | 2 HCI | C21H31N3O3CI2 | 155-160 | 1700, | 1744 | ||
5 | I | Diäthylamino | HCI | CnH,QN,O>CI | 112-115 | 1683. | 1735, | 3380 | |
6 | I | Pyrrolidin | HCl | C20H29N2O3Cl | 108—III | 1687, | 1740 | ||
7 | I | (N-Äthyl)-faenzylamino | - | C20H2nN2O3 | 88—89 | 1680, | 1742 | ||
8 | I | Morpholino | HCl | C25H31N2O3CI | 110-114 | 1684, | 1736 | ||
9 | 2 | Dimethylamine | HCl | C21H29N2O4Cl | 130—135 | 1650. | 1738 | ||
10 | 2 | Pyrrolidino | HCl | C19H27N2O3Cl | 115—120 | 1665. | 1738 | ||
Il | 2 | Piperidino | HCl | C21H29N2O3CI | 120—124 | 1670, | 1735 | ||
12 | 2 | Piperazino | HCl | C22H31N2O3Cl | 117—120 | 1673, | 1708, | 1737, | |
13 | 2 | 4-Äthoxycarbonyl-piperazin- l-yl |
2HCl | C21H31N3O3CI2 | 186—189 | 1665, | 1736 | ||
14 | 2 | 4- Pheny Ipiperazin-1 -yl | — | C24H33N3O5 | 189- -190 | 1673. 3230 |
1736 | ||
15 | 2 | 4-(/i-HydroxyäthyI)- piperazin-I-yl |
2HCI | C27H35N3O3Cl2 | 149—152 | 1678. | 1737 | ||
16 | 2 | 4-Benzylpiperazin-I-yI | 2HCI | C23H35N3O4Cl2 | 130—145 | 1671, | 1735 | ||
17 | 2 | N-Methyl-2-(dimethyl- amino)-äthylamino |
— | C28H35N3O3 | 207—211 | 1671. | 1737 | ||
18 | 2 | Diäthylamino | 2HC! | C22H35N3O3Cl2 | 135—142 | 1670, | 1660(Vb), ! | 742 | |
19 | 2 | 4-Acety Ipiperazin-1-yl | HCl | C21H31N2O3Cl | 57—62 | 1671, | |||
20 | 2 | HCl | C23H32N3O4Cl | 130—135 |
[-"orlsct/uim
13
14
Beispiel /ι
R,
Sal/
tmpirischc Γ-ornicl
Γ·ρ.
I Cl
(cm ')
21 | 2 | Mol | 4-Äthylpiperazin-1 -yl | H | 2 HCl | C2JH35N., | O3Cl2 | O3Cl | 158- 161 | 1670, | 1735 | Cl |
22 | 3 | gewicht | 4-Methylpipcrazin-l-yl | 2HCI | Q3H35N., | O3CI2 | 192 196 | 1653, | 1740 | |||
23 | 3 | Dimethylamino | 7,40 | HCI | C20H29N2 | O3Cl | f »pfttnHgn | 1673, | 1737 | 14,96 | ||
24 | 4 | Dimethylamino | 731 | HCl | C21H31N2O3CI | 1671, | 1739 | — | ||||
25 | 5 | 458,4 | Dimethylamino | 7,19 | HCI | C22H33N2 | C | 1671, | 1740 | 15,54 | ||
Gewichtsanalyse | 358,4 | 7,65 | Verbindungen | der Formel I | — | |||||||
Ver | 444,4 | 7,35 | 55,22 | I1OM | — | |||||||
bindung | 342,4 | 7,42 | 67,12 | 9,69 | ||||||||
•on Bci- | 508,9 | : für einige hergestellte | 7,75 | N | Cl | 54,31 | H | N | 8,53 | |||
«piel Nr. | 366,9 | Berechne! (0/n) | 7,75 | 70,45 | 8,8 i | |||||||
I | 392,9 | 7,19 | 8,82 | 14,88 | 58,68 | 7,29 | 8,71 | 15,52 | ||||
3 | 406,9 | C | 7,50 | 7,82 | — | 62,04 | 7,56 | 7,58 | — | |||
4 | 444,4 | 7,64 | 9,09 | 15,33 | 58,83 | 7,10 | 8,75 | — | ||||
7 | 443,5 | 55,46 | 7,17 | 8,18 | — | 63,62 | 7,74 | 8,18 | 7,98 | |||
9 | 461,6 | 67,02 | 7,60 | 650 | — | 54,62 | 7,51 | 6,29 | 14,51 | |||
IO | 450,0 | 54,54 | 7,63 | 9,66 | 65,13 | 7,66 | 738 | |||||
Il | 472,5 | 70,15 | 6,53 | 8,26 | 72,89 | 7,72 | 6,72 | |||||
12 | 58,58 | 6,73 | 8,52 | 61,24 | 7,90 | 6,73 | ||||||
13 | 62,20 | 9,09 | 15,33 | 56,26 | 7,33 | 8,99 | ||||||
14 | 58,80 | 9,47 | — | 7,72 | 9,24 | |||||||
17 | 63,53 | 9,10 | — | 7,51 | 9,04 | |||||||
ao | 54,54 | 9,34 | 7,88 | 7,38 | 9,09 | |||||||
22 | 64,99 | 8,57 | 14,46 | 7,44 | 8,55 | |||||||
72,86 | ||||||||||||
6139 | ||||||||||||
56,32 | ||||||||||||
Einige der in der 1. Stufe gemäß Beispiel 1 aus den entsprechenden Reaktionskomponenten hergestellten Verbindungen
der Formel IV sind in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengestellt.
CH3
(IV)
NH- CO—(CH2),- Hai
Verbdg.
Hai
Formel
IR-Spektrum
■ | 1 | -Cl | C16H18NO3Cl | 151-153 | 1690, 1736, 3320 |
b | 2 | -Cl | C17H20NO3Cl | 140-143 | 1650, 1735, 3260 |
C | 3 | -Cl | C18H22NO3Cl | 118-119 | 1640, 1730, 3260 |
d | 4 | -Cl | C19H24NO3CI | 109-109,5 | 1634, 1737, 3255 |
e | 5 | -Br | C20H26NO3Br | 81- 83 | 1638, 1735, 3260 |
Gewichtsanalyse für die Verbindungen a—e
Ver- Molbindung gewicht
Berechnet (%) C H
Cl
Gefunden (%) C H
a | 307,8 | 62,44 | 5,89 | 4,55 | 11,52 | 62,48 | 6,00 | 4,43 | 11,73 |
b | 321,8 | 63,45 | 6,26 | 435 | 11,02 | 6331 | 631 | 4,43 | 11,08 |
C | 335,8 | 6438 | 6,60 | 4,17 | 10,56 | 64,10 | 637 | 4,09 | 10,43 |
d | 3493 | 65,23 | 6°! | 4,00 | — | 6336 | 7,18 | 336 | — |
Br: | Br: | ||||||||
e | 408,3 | 58,83 | 6,42 | 3,43 | 1937 | 58,77 | 6,48. | 3.43 | 1958 |
9'=; 1R 9RQ
15
Arzneimittelpräparate
Sirup:
8,9b/3-Dimethyl-l,2,3,4.4aj3.9b-hexahydro-4a-[3-(4-methyIpiperazin-l-yl)-propionamido]-diben2.ofuran-3-on-dihydrochlorid
(Beispiel 1) Geschmacksstoffe und gesüßte Exzipientien,
ad
16
Tabletten:
03
ml
8,9b/}-D!methyl-1,2,3,4.43/3,91
4a-[3-(4-methylpipentzin-l-
amido]-dibenzofuran-3-on-h
(Beispiel 1)
Exzipiens auf eine Tablette
(Exzipiens: Lactose, Stärke,
Magnesiumstearat).
Claims (1)
1. Basisch substituierte Hexahydrodibenzofuran-3-one
der allgemeinen Formel (I)
CH1
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---|---|---|---|
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