DE2518289C3

DE2518289C3 - Basisch substituierte Hexahydrodibenzofuran-3-one und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2518289C3
Application number: DE2518289A
Authority: DE
Inventors: Saroop Singh Highworth Wiltshire Matharu; David Alun Cirencester Gloucestershire Rowlands; John Bodenham Down Ampley Gloucestershire Taylor; Robert Cricklade Wiltshire Westwood
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1974-04-26
Filing date: 1975-04-24
Publication date: 1979-11-22
Also published as: FI751221A; FR2279743A1; DE2518289A1; NL173850B; GB1460881A; SE416398B; AT344157B; FR2282875A1; DK140016C; BE828420A; FI60003B; ATA295375A; FI60003C; DK140016B; NL173850C; SE7504588L; IE42147B1; DK177175A; FR2279743B1; JPS52108966A

Description

(I)

NH-CO-(CH₂),,-N

R²

schiedene Halogenatome darstellen und π eine

ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

NH-CO-(CH₂J₁₁HaI²

in der Hai² und π die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese anschließend mit einsr Verbindung der allgemeinen Formel (V)

worin

R¹

R¹ und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten

in der R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidinooder Morpholinoring bilden oder einen ggf. in 4-SteIlung durch die Methyl-, Äthyl-, 0-Hydroxymethyl-, Äthoxycarbonyl-. Acetyl-, Phenyl- oder Elenzylgruppe substituierten Piperazinylring darstellen oder in der die Gruppe H-N

i \

Ri

-N

J
\

die N-Methyl-2-(diinethyIamino)-äthyI-amino- oder N-Athyl-benzylaminogruppe bedeutet

und

π eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt.

in der R¹ und R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) ggf. in ein Säureadditionssalz überführt

4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln enthält

5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es 83b^-Dimethyl-lA3,4,4a^b-hexahydrc-4«-[3-(4-methylpiperazin-1 -yl)-propionamido]-dibenzofu-

ran-3-on oder ein ■ pharmakologisch nichtgiftiges Säureadditionssalz desselben als Wirkstoff neben üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthält

sowie deren Säureadditionssalze.

2. 8,9b/7- Dimethyl-1 ^,4,4a^b-hexahydro-4a-[3-{4-methylpiperazin-1 -yl)-propionamido]-dibenzofuran-3-on und dessen Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Hexahydrodibenzofuran-3-onen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und von .deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein

8,9b-Dimethyl-l^/Ma.Sb-hexahydro^-aminoclibenzofuran-3-on der Formel (II)

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Hexahydrodibenzofuran-3-one der folgenden allgemeinen Formel

CH,

■;■>

NH-CO-(CH₂J_n-N

R¹

R²

<»■ worin

NH₂

mit einem Acyldihalogenid der allgemeinen Formel (III)

Hal¹ —CO-(CH₂J_n-HaI² (III) in der Hai¹ und Hai² gleiche oder voneinander ver-

R' und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder

in der R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoring bilden oder einen ggf, in 4-Stellung durch die Methyl-, Äthyl-, 0-Hydroxyrnethyl-, Äthoxycarbonyl-, Acetyl-, Phenyl- oder Benzyigrtippe substituierten

ο «: ίο ο ο λ

λ. Jr χ ο ^ ο J

Piperazinylring darstellen o^er in der die husten sowie bei Keuchhusten (pertussis) und der BeGruppe handlung von Bronchitiden und Asthma.

Folgende pharmakologische Vergleichsversuche ~! wurden durchgeführt:

/ 1) Wirkung gegen Husten

—N

Die Wirkung von erfindungsgemäflen Verbindungen gegen Husten wurde an Meerschweinchen mit durch

_ gV»gV»i» X lUJllrill ITUlUU all IVIUbt JWin wm««fc*««w»» ■ ■■■■. u*.*a bii

² elektrische Stimulierung des Vagusnervs experimentell

ίο induziertem Husten untersucht

die N-Meth_yl-2-(dimethylamino)-äth_yI- . Der Test beruht auf der Stimulierung d« Vagusnervs

amino- oder N-Äthyl-uer4laminogru_Ppe ^di? Meerschweinchen!ι wobei die Stimulaüon20und40

bedeutet ^{min n ora}l^er Verabreichung von 100 mg/kg der zu

_UIMj prüfenden Verbindung wiederholt wird. 6 negative Ant-

π eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, ^I5 ^?¹.*³ "?? ²° TL^ ³ "** ^JüS "¹⁰P"**"¹

dabei einer Husten-Inhibierung von 100%.

und deren Säureadditionssalze und ein Verfahren zu Der Test wurde bei Gruppen von 6 Tieren gegenüber

deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthalten- Gruppen unbehandelter Kontrolltiere durchgefüiiit

de Arzneimittel. Als Vergleichsverbindung wurde Dextromethor-

Die erfindungägemäßen Verbindungen besitzen in- 20 phanhydrobromid (d-3-Methoxy-N-methylmoφhinon,

• AVAConntu U/IiJniM. *»»».»_« tJ.u^w. J _I_ « O ^ Λ -IΛ -I Λ— 1_Ι * ι C ^I « ■€ ^l I

IWl «»Kn»iii.w ιτιΐΜΐιφ gwgVll ISUOLCIl. U'Cia" l^J.TJ. 1 \J. 1 WQ"! ICAIlliyiH tTXF-IlICUIUAJ- 1 I-IIICUiJT l"

Insbesondere weisen die 4a/?,9b0,4<x-Isomeren günsti- aH-lO^a-iminoäthanophenanthren) unter identischen

ge Wirkungen gegenüber verschiedenen Formen von Versuchsbedingungen verwendet

Husten auf, beispielsweise bei Husten bronchopulmona- Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden

ler Genese, bei Reflexhusten. Krampfhusten oder Reiz- 25 Tabelle 1 zusammengestellt

Tabelle 1

Verbindungen der Formd I: Prozentuale

CHj Huslen-

I Inhibiening

^HjC vXa>° r

NH — CO(CH₂). — N

R²

R¹

Beispiel Nr. π — N Salz %

\ R²

1 2 4-Methylpiperazin-l-yl

4 1 4-Methylpiperazin-l-yI

7 1 Pyrrolidino

9 2 Morpholino

10 2 Dimethylamine

11 2 Pyrrolidino

12 2 Piperidino

13 2 Piperazino

14 2 4-Äthoxycarbonylpiperazin-l-yl

15 2 4-Phenylpiperazin-l-yI

16 2 4*(/i^ydroxyrnethyl)-piperazin-l-yl

17 2 4-Bcnzylpiperazin-l-yl

18 2 N-Methyl-2-(dimethylarni:no)-äthylarnino

19 2 Diälhylamino

20 2 4-AcetyIpiperazin-l-vl 22 3 4^Methy!piperazin-Uyl

2HCI	100
2HCI	43
__	17
HCl	39
HCl	89
HCI	44
HCl	46
2HCl	75
	33
2HCI	54
2HCl	17
—	33
2HCI	50
HCl	33
HCl	33
2HCl	77

Fortsetzung

Verbindungen der Formel I:

NH — CO(CH₂), — N

Beispiel Nr- π

R¹

—Ν

Salz

Prozentuale
Huslen-Inhibicrung

3 4 5

Dimethylamine
Dimeihylamino
Dimethylam^iio

Vergleichsbeispiel: Dextromethorpban-hydrobromid

Aus den Ergebnissen der Vergleichsversuche geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außerordentlich gute Wirkung gegen Husten aufweisen, wobei die überwiegende Mehrzahl der rntersuchten Verbindungen sogar eine signifikant höhere Wirksamkeit als die bekannte wirksame Vergleichsverbindung Dextromethorphan besitzt; insbesondere die Verbindungen der Beispiele 1,10 und 24 zeichnen sich dabei durch besonders hohe pharmakologische Wirksamkeit aus. Ferner besitzten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich geringere Toxizität als die Vergleichssubstanz, wie aus den folgenden Versuchen ersichtlich ist Daher besitzen auch die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer geringeren Wirkung gewisse Vc .-teile gegenüber der bekannten Verbindung.

Die ED50, d.h. diejenige Dosis, die die Zahl von Hustenreaktionen um 50% verringert, hetrug für die Verbindung von Beispiel 1 und 24 32,5 bzw. 71 mg/kg.

2) Akute Toxizität

Die akute Toxizität von einigte erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Meerschweinchen bestimmt, die steigende orale Dosen der entsprechenden Verbindungen erhalten hatten.

Als VergleichsverbLidung wurde Dextromethorphan herangezogen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt

Tabelle 2	LD₅₀ (mg/kg)
Verbindung von Beispiel Nr.	1475
1	>800
4	-800
7	>800
8	500-1000
10	-600
11	-400
12	>1000
13	>1000
14	>1000
17

HCl	67
HCI	83
HCl	25
	31
Verbindung von Beispiel Nr.	LD₅₀ (mg/kg)
18 20 21	>1000 >1000 >1000
2. Vergleichsverbindung (Dextromethorphan)	330

Die Ergebnisse zeigen die deutlich niedrigere Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der bekannten, gleichwirkenden Vergleichssubstanz.

Bevorzugte Verbindungen sind solchr, bei denen R¹ und R² eine Methylgruppe darstellen oder zusammen mit dem N-Atom einen 4-Methy!piperazin-l-yI-Ring i'.ilden.

Die Verbindungen der Formel I können in bezug auf die Positionen 4,4a und 9b in Form von Konfigurationsisomeren vorliegen. Davon sind insbesondere die 4λ- substituierten Verbindungen in der 4a/?, 9b/?-Reihe aufgrund ihrer wertvollen pharmazeutischen Wirkung zu erwähnen.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I und deren Sätireadditionssalze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise e^b-Dimethyl-U^/fa^b-hexahydro-i-aminodibenzofuran-3-on der Formel 11

NH,

mit einem Acyldihylogenid der aligemeinen Formel III

Hal¹—CO-(CH₂)„—Hai²

(IH)

in der Hai¹ und Hai² gleiche oder voneinander verschiedene Halogenatome darstellen und π cine ganze Zahl

von 1 bis 5 bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

CH,

(IV)

NH-CO-(CHj)_n-HaI²

in der Hai² und η die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R¹

H-N

(V)

R²

in der R¹ und R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I ggf. in ein Säureadditionssalz überführt.

Da das Verfahren die Konfiguralion in der 4-Position unbeeinflußt läßt, führt die Auswahl des entsprechend geeigneten Ausgangsisomeren zum gleichen Isomeren I; S.gbjS-Dimethyl-l^.a.'Maß-Db/Miexahydro^Ä-aminodibenzofuran-3-on liefert das entsprechende 4aJ?,9bi?.4a-Produkt.

Die Umsetzung in der ersten Stufe des Verfahrens wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol oder einem Benzol-Chloroform-Gemisch sowie in Gegenwart einer Base vorgenommen, die zur Neutralisation der gebildeten Säure HaI¹H in der Lage ist, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats wie Natriumcarbonat oder einer tertiären Stickstoffbase wie Pyridin. Hai¹ und Hai² sind ^vorzugsweise Chloratome.

In der zweiten Stufe wird ebenfalls vorzugsweise in

Toluol gearbeitet. Beide Reaktionen werden bevorzugt bei mäßig erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur des Systems, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindung der Formel II kann man dadurch herstellen, daß man 8,9bj3-Dimethyl- 1,23,4,4a/?, 9b-hexahydrodibenzofuran-3-on entweder

a) mit einem Salz des Hydroxylamins zum entsprechenden Oxim umsetzt, dieses mit einem Arylsulfonylhalogenid in das entsprechende O-Arylsulfonyloxim überführt und letzteres mit einem Alkalimetall-Alkoxid, beispielsweise Natriumäthoxid, zur entsprechenden 4a-Aminoverbindung umsetzt oder

b) mit einem Alkylnitrit mit 4—6 C-Atomen zur entsprechenden Oximinoverbindung umsetzt und diese anschließend in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff reduziert, wobei man die Verbindung II im Gemisch mit seinem 4/?-Amino-Isomeren erhält

Bei der Methode a) wird die Umsetzung mit Hydroxylamin vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallacetats wie Natriumacetat durchgeführt. Die Reaktion mit dem Sulfonylhalogenid geschieht vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel wie Pyridin. Als Sulfonylhalogenid verwendet man beispielsweise p-Toluolsulfonylchlorid. Die Umsetzung mit dem Alkoxid wird vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur, beispielsweise in einem Eisbad vorgenommen.

ι Bei der Methode b) wird die Reaktion mit dem Alkylnitrit vorzugsweise unter sauren Bedingungen vorgenommen, beispielsweise in Gegenwart von Salzsäure. Für die Hydrierung verwendet man als Katalysator beispielsweise einen Edelmetallkatalysator wie Palladium/ Kohle.

Für die Herstellung von entsprechenden Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzilsäure, Glyoxylsäure oder Asparaginsäure sowie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Dosis der erfindungsgemäüen Verbindungen hängt von der Art der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der eingesetzten Verbindung und der Darreichungsweise ab. Beim Erwachsenen und bei oraler Verabreichung liegt der Dosisbereich beispielsweise bei 25—100 mg pro Tag.

Die eifmdungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise oral in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Kapseln, Granulaten, Lösungen. Sirupen oder Husteftoonbons verabreicht werden. Für andere Darreichungsweisen können sie beispielsweise als Sup-

jo positorien, injizierbare Präparationen oder Aerosole formuliert werden.

Die Dosiereinheit enthält im allgemeinen 5—50 mg. beispielsweise 10—25 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.

Als Trägermaterialien und Exzipientien können hierfür übliche Stoffe verwendet werden, beispielsweise Talk. Gummiarabicum. Lactose. Stärke. Magnesiumstearat. Kakaobutter, tierische oder pflanzliche Fette. Paraffinderivale, Glycole sowie verschiedene Netzmittel. Dispersionsmittel, Emulgatoren, Geschmacksstoffe. Färbemittel oder Konservierungsstoffe.

Beispiel 1

8.9bj3- Dimethyl-1,2,3.4.4ajS.9b-hexahydro-

4a-[3-(4-methylpiperazin-1 -yl)-propionamido]-

dibenzofuran-3-on-hydrochlorid

8.9bj3-Dimethyl-l,23.4,4aj?,9b-hexahydro-4«-(3-chIorpropionamido)-dibenzofuran-3-on

535 g 4a-Amino-8,9bjS-dimethyi-1,2,3,4,4a0,9b-hexahydrodibenzofuran-3-on-hydrochIorid (0,20 Mol) wurden in 1 1 eines Benzol-Chloroform-Gemischs (1 :1) suspendiert; anschließend wurden 50,8 g 3-Chlorpropionylchlorid (0,40 Mol) mit 100 g wasserfreiem Natriumcarbonat (034 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde 6 h bei 60—75°C gerührt, wonach die Vollständigkeit der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in 1 I Wasser gegossen; die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 2 χ 200 ml Chloroform weiter extrahiert Die Chloroformextrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt und dann gründlich mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach der Entfernung des Trockenmittels sowie des Lösungsmittels wurde das erhaltene Öl mit Äther verrieben, wobei man das 8^-DiTnethyl-I,2J,4,4ai35b-hexahydro-4«-{3-chIor-

propionamido)-dibenzofuran-3-on in Form farbloser Kristalle vom F. 140-143⁰C erhielt. Die Ausbeute betrug 57,5 g entsprechend 90% der Theorie.

8,9bj3-Dimethyl-l,2,3,4,4a/?,9b'hexahydro-

4a-[3-(4-methylpiperazin-1 -yl)-propionamido]-

clibenzofuran-3-on-dihydrochiorid

10 g des oben erhaltenen 8,9b/?-Dimeihyl-T,2,3,4,4aj3,9b-hexahydro-4a-(3-chlorpropionamido)-dibenzofuran-3-ons (0,125 Mol) und 31 g N-Methyl-piperazin (0,31 Mol) wurden über Nacht in 700 ml trockenem Benzol am Rückfluß erhitzt. Durch Dünnschichtchromatographie wurde nachgewiesen, daß kein unumgesetztes Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in 500 ml Wasser gegossen; die organische Schicht wurde abgetrennt, noch einmal mit Wasser gewaschen und darauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde Unter reduziertem Druck abgezogen, worauf als Rückstand ein gelbes Öl erhalten wurde. Stoffe mit niedrigem Rf-Wert wurden durch Säulenchromatographie ian S1O2 unter Verwendung von Chloroform mit 5% Methanol als Elutionsmittel entfernt. Das erhaltene öl wurde in Methanol gelöst und mit einer überschüssigen Menge methanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Dabei erhielt man das 8,9b/?-DimethyI-

l,2,3,4,4aj3,9b-hexahydro-4A-[3-(4-methylpiperazinl-yl)-propionamido]-dibenzofuran-3-on-dihydrochlorid. Die Verbindung wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 3 Fraktionen von insgesamt 38,2 g (Ausbeute von 69%) erhalten. Das Dihydrochlorid schmolz bei 215-218°C (Schmelzpunktröhrchen).

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4o_t-Amino-8,9bi?-dimethyl-U,3,4,4a^,9b-hexahydrodibenzofuran-3-on-hydrochlorid ist nach folgenden Methoden hergestellt worden:

Methode 1
Stufe A

8.9b/?-Dimethyl-l,2.3.4.4aj?.9b-hexahydrodihpr>7ndiran- ?-nn-nvim

150 g 8.9bj3-Dimethyl-I.2,3.4,4a0,9b-hexahyürodibenzofuran-3-on (0,69 Mol) wurden in 375 ml warmem Äthanol und 60 g einer Hydroxylamin-hydrochlorid-Lösung (0,855 Mol) in 225 ml Wasser gelöst; darauf wurden 75 g Natriumacetat (0,915 Mol) unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde auf einem Wasserbad erwärmt, bis das Oxim zu kristallisieren begann. Durch Dünnschichtchromatographie wurde in dieser Stufe nachgewiesen, daß das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt war. Anschließend wurden 100 ml Wasser zugesetzt und der Kolben in einem Eisbad abkühlen gelassen. Dann wurde das Ganze filtriert, das Kristallisat gründlich mit 0,51 Wasser gewaschen und das erhaltene ß,9b/?-DimethyI-1 ^^a/J^b-hexahydrodibenzofuran-3-on-oxim im Vakuum über P2O5 zur Gewichtskonstanz getrocknet Die Ausbeute betrug 158 g entsprechend 99%; die Substanz bildete farblose Kristalle vom F. 160-162⁰C.

Stufe B

in einem Eis/Salz-Bad auf 0⁰C abgekühlt wurde. Anschließend wurde eine Lösung vur 98 g des oben in Stufe A erhaltenen 8,9bj?-Dimethyl-l,2,3,4,4aj3,9b-hexahydrodibeiizofuran-3-on-oxims (0,42 Mol) in trockenem

^rt Pyridin mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur unterhalb IO°C blieb. Nach 2h wurde durch Dünnschichtchromatographie der vollständige Umsatz des Ausgangsmaterials nachgewiesen und das Reaktionsgemisch anschließend in 4 1 Eiswasser eingegossen, worauf das betreffende Oximtosylat ausgefällt wurde. Das Produkt wurde abfiltriert und zuerst mit 1 1 Wasser und darauf mit 0,5 I Methanol gründlich gewaschen und im Vakuum über P2O5 zur Gewichtskonslanz getrocknet. Die Ausbeute an dem Oximtosylat betrug 158 g entsprechend 98% der Theorie; F. 130— 132° C.

Stufe C

dibenzofuran-3-on-oxim-tosylat

160 g Tosylchlorid (0,84 Mol) wurden in 300 ml trokkenem Pyridin gelöst, worauf die Lösung gerührt und

4Ä-Ämino-8,yb/J-dimeihyi- i ,2,j,4,4a/?,9b-hexahydrodibenzofuran-3-on-hydrochlorid

14,7 g Natriummetall (0,63 Mol) wurden in 1 I trockenem Methanol gelöst, und dann wurde die Lösung in einem Eisbad abgekühlt. Anschließend wurden 230 g des oben in Stufe B erhaltenen 8,9bjS-Dimethyl-

l,2,3,4,4a/?,9b-hydrodibenzofuran-3-on-oximtosylats (0,61 Mol) unter kräftigem mechanischem Rühren zugegeben. Nach 4stündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert und der Rückstand mit 2 χ 200 ml trockenem Äther gewaschen. Das Filtrat wurde auf 250 ml eingedampft und darauf zusammen mit 500 ml Äther in einem Scheidetrichter in 500 ml kalte 10%ige Salzsäure eingegossen.

Die saure wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die ätherische Phase darauf mit 2 χ 125 ml 10%iger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden einmal mit 200 ml Äther gewaschen und darauf bei 50°C in einem Rotationsverdampfer eingedampft, bis Kristallisation eintrat. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt und filtriert und das Filtrat zur Gewinnung einer zweiten und dritten Fraktion weiter eingedampft. Das dabei erhaltene 4ct-Amino-8,9b/i-dimethyI-l,2,3,4,4a^,9b-hexahydrodibenzofuran-3-on-hydrochlo- rid wurde mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Die Ausbeute betrug 136 g entsprechend 85% der Theorie; die Substanz bildete farblose Kristalle vom F. 187-191°C.

Methode 2
Stufe A

4-oximinodibenzofuran-3-on

⁵S
furan-3-on wurden in Äthylacetat und Isoamylnitrit (1,4 Äquivalent) gelöst, worauf 1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde Wasser zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther als Elutionsmittel erhielt man das betreffende Oximinoketon (1,5 g) vom F. 231 -232= C

IR-Spektrum: Peaks bei 750, 972, 984, 1499, 1718, 3295 cm-'.

Stufe B

4«-Amino-8,9b|?-dimethyl-l,2,3,4,4a|9,9b-hexahydro·
dibenzofuran-3-on-hydrochIorid

I₁Og des oben erhaltenen 8,9b/?-Dimethyll^^/laß.ijb-hexahydro^oximinodibenzofuran-S-ons wurden in Äthanol gelöst; anschließend wurden 500 mg 5% Pd/Kohle-Kätalysator zugegeben und mit Wasserstoff reduzier^ und dann wurde die Lösung mit I ml konz. Salzsäure versetzt. Nach dem Filtrieren und der Entfernung des Lösungsmittels wurde das feste Hydrochloric! des 4«-Amino-8,9b|S-dimethyl-l,2,3,4,4a0,S'b; hexahydrodibenzofurari-3-ons erhalten.

Beispiele 2—25

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode wur* den unter Verwendung der entsprechenden Reaktions-

komponenten die in der nachstehenden Tabelle 3 angegebenen Verbindungen hergestellt, wobei jedoch bei der Umsetzung in der zweiten Stufe mit der betreffenden Verbindung der Formel V in folgenden Punkten von Beispiel 1 abgewichen wurde.

1) In den Beispielen 14—17 und 22—25 wurde Benzol durch Toluol ersetzt;

2) in den Beispielen 7, 11, 13—15 und 17 wurde unter Azeotropbedingungen gearbeitet;

3) das Produkt von Beispiel 13 wurde durch Chromatographie an Aluminiumoxid gereinigt; die Reinigung der Produkte der Beispiele 21 und 23—25 erfolgte durch Chromatographie an Kieseigel;

4) die Hydrochloride der Produkte der Formel (I) wurden durch Behandjung der Monoamine mit ätherischer Chlorwasserstofflösung und von Diaminen mit niethandlischer Chlorwasserstofflösung hergestellt.

Tabelle 3

CHj

0-

NH- CO— (CH₂),- N

(i)

Beispiel	π	... M	\ R;	Salz	Empirische Formel	Fp.	IR-Speklruni	1735,	3360
		Dimethylamine			ca	[cm ')	1735.	3350
2	!	Morpholine	—	C₁₈H₂₄N₂O₃	!OS- 110	1680,	1741
3	I	4-MethyIpiperazin-I-yl		C₂₀H_2nN₂O₄	125—128	1680.	1742
4	I	Piperidino	2 HCI	C₂₁H₃₁N₃O₃CI₂	155-160	1700,	1744
5	I	Diäthylamino	HCI	C_nH,_QN,O>CI	112-115	1683.	1735,	3380
6	I	Pyrrolidin	HCl	C₂₀H₂₉N₂O₃Cl	108—III	1687,	1740
7	I	(N-Äthyl)-faenzylamino	-	C₂₀H_2nN₂O₃	88—89	1680,	1742
8	I	Morpholino	HCl	C₂₅H₃₁N₂O₃CI	110-114	1684,	1736
9	2	Dimethylamine	HCl	C₂₁H₂₉N₂O₄Cl	130—135	1650.	1738
10	2	Pyrrolidino	HCl	C₁₉H₂₇N₂O₃Cl	115—120	1665.	1738
Il	2	Piperidino	HCl	C₂₁H₂₉N₂O₃CI	120—124	1670,	1735
12	2	Piperazino	HCl	C₂₂H₃₁N₂O₃Cl	117—120	1673,	1708,	1737,
13	2	4-Äthoxycarbonyl-piperazin- l-yl	2HCl	C₂₁H₃₁N₃O₃CI₂	186—189	1665,	1736
14	2	4- Pheny Ipiperazin-1 -yl	—	C₂₄H₃₃N₃O₅	189- -190	1673. 3230	1736
15	2	4-(/i-HydroxyäthyI)- piperazin-I-yl	2HCI	C₂₇H₃₅N₃O₃Cl₂	149—152	1678.	1737
16	2	4-Benzylpiperazin-I-yI	2HCI	C₂₃H₃₅N₃O₄Cl₂	130—145	1671,	1735
17	2	N-Methyl-2-(dimethyl- amino)-äthylamino	—	C₂₈H₃₅N₃O₃	207—211	1671.	1737
18	2	Diäthylamino	2HC!	C₂₂H₃₅N₃O₃Cl₂	135—142	1670,	1660(Vb), !	742
19	2	4-Acety Ipiperazin-1-yl	HCl	C₂₁H₃₁N₂O₃Cl	57—62	1671,
20	2	HCl	C₂₃H₃₂N₃O₄Cl	130—135

[-"orlsct/uim

13

14

Beispiel /ι

R,

Sal/

tmpirischc Γ-ornicl

Γ·ρ.

IR-Spcklrimi

I Cl

(cm ')

21	2	Mol	4-Äthylpiperazin-1 -yl	H	2 HCl	C_2JH₃₅N.,	O₃Cl₂	O₃Cl	158- 161	1670,	1735	Cl
22	3	gewicht	4-Methylpipcrazin-l-yl		2HCI	Q₃H₃₅N.,	O₃CI₂		192 196	1653,	1740
23	3		Dimethylamino	7,40	HCI	C₂₀H₂₉N₂	O₃Cl	f »pfttnHgn		1673,	1737	14,96
24	4		Dimethylamino	731	HCl	C₂₁H₃₁N₂O₃CI			1671,	1739	—
25	5	458,4	Dimethylamino	7,19	HCI	C₂₂H₃₃N₂	C		1671,	1740	15,54
Gewichtsanalyse	358,4		7,65	Verbindungen	der Formel I					—
Ver	444,4		7,35			55,22	I¹OM			—
bindung	342,4		7,42			67,12				9,69
•on Bci-	508,9	: für einige hergestellte	7,75	N	Cl	54,31	H	N		8,53
«piel Nr.	366,9	Berechne! (0/n)	7,75			70,45				8,8 i
I	392,9		7,19	8,82	14,88	58,68	7,29	8,71		15,52
3	406,9	C	7,50	7,82	—	62,04	7,56	7,58		—
4	444,4		7,64	9,09	15,33	58,83	7,10	8,75		—
7	443,5	55,46	7,17	8,18	—	63,62	7,74	8,18		7,98
9	461,6	67,02	7,60	650	—	54,62	7,51	6,29		14,51
IO	450,0	54,54	7,63	9,66	65,13	7,66	738
Il	472,5	70,15	6,53	8,26	72,89	7,72	6,72
12	58,58	6,73	8,52	61,24	7,90	6,73
13	62,20	9,09	15,33	56,26	7,33	8,99
14	58,80	9,47	—	7,72	9,24
17	63,53	9,10	—	7,51	9,04
ao	54,54	9,34	7,88	7,38	9,09
22	64,99	8,57	14,46	7,44	8,55
72,86
6139
56,32

Einige der in der 1. Stufe gemäß Beispiel 1 aus den entsprechenden Reaktionskomponenten hergestellten Verbindungen der Formel IV sind in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4

CH₃

(IV)

NH- CO—(CH₂),- Hai

Verbdg.

Hai

Formel

IR-Spektrum

■	1	-Cl	C₁₆H₁₈NO₃Cl	151-153	1690, 1736, 3320
b	2	-Cl	C₁₇H₂₀NO₃Cl	140-143	1650, 1735, 3260
C	3	-Cl	C₁₈H₂₂NO₃Cl	118-119	1640, 1730, 3260
d	4	-Cl	C₁₉H₂₄NO₃CI	109-109,5	1634, 1737, 3255
e	5	-Br	C₂₀H₂₆NO₃Br	81- 83	1638, 1735, 3260

Gewichtsanalyse für die Verbindungen a—e

Ver- Molbindung gewicht

Berechnet (%) C H

Cl

Gefunden (%) C H

a	307,8	62,44	5,89	4,55	11,52	62,48	6,00	4,43	11,73
b	321,8	63,45	6,26	435	11,02	6331	631	4,43	11,08
C	335,8	6438	6,60	4,17	10,56	64,10	637	4,09	10,43
d	3493	65,23	6°!	4,00	—	6336	7,18	336	—
					Br:				Br:
e	408,3	58,83	6,42	3,43	1937	58,77	6,48.	3.43	1958

9'=; 1R 9RQ

15

Arzneimittelpräparate

Sirup:

8,9b/3-Dimethyl-l,2,3,4.4aj3.9b-hexahydro-4a-[3-(4-methyIpiperazin-l-yl)-propionamido]-diben2.ofuran-3-on-dihydrochlorid (Beispiel 1) Geschmacksstoffe und gesüßte Exzipientien, ad

16

Tabletten:

03

ml

8,9b/}-D!methyl-1,2,3,4.43/3,91

4a-[3-(4-methylpipentzin-l-

amido]-dibenzofuran-3-on-h

(Beispiel 1)

Exzipiens auf eine Tablette

(Exzipiens: Lactose, Stärke,

Magnesiumstearat).

Claims

OC 1 Q ΟΟΟ £.\J IU Patentansprüche:

1. Basisch substituierte Hexahydrodibenzofuran-3-one der allgemeinen Formel (I)

CH₁