DE2426149A1

DE2426149A1 - Fluor-substituierte phenthiazine

Info

Publication number: DE2426149A1
Application number: DE19742426149
Authority: DE
Inventors: Joern Lasse Martin Dipl I Buus; Niels Dipl Ing Lassen
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1973-06-08
Filing date: 1974-05-29
Publication date: 1975-01-02
Also published as: CH610317A5; AT333296B; FR2232324B1; FI55335C; AU6931574A; DE2426149C3; IE39278L; NO141649B; BE816128A; ZA743407B; CA1027563A; FI173574A; SE7407518L; FI55335B; NO742075L; JPS5025574A; US3966930A; NL7407643A; FR2232324A1; IE39278B1

Description

Dr. E. Boettner
Dipl.-In;?. K. J. MuBeB

Dr. TJi. Berendt O / O C -1

D 8 München 80 AZO

tSmüm-Gnim-äU. M₁ X«L 47 U *

KEI¹ALAS A/S, Ottiliaveo 7-9, DK 25oo Kopenhagen-Valby.

. Dänemark

Fluor-substituierte Phenthiazine

Die vorliegende Erfindung betrifft neue fluor-substituierte Phenthiazin-Derivate, die durch ausgesprochene neuroleptische Eigenschaften ausgezeichnet sind und daneben nur ein geringes Maß an unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen.

In den vergangenen Jahren haben sich mehrere Wirkstoffe, die eine dreikernige Struktur aufweisen, als brauchbar für die Behandlung von schweren psychotischen Störungen, insbesondere von solchen vom Typ der Schizophrenie, erwiesen. Die meisten von diesen Derivaten stellen Phenthiazinderivate dar, die in 2-Stellung eines der Benzolkerne substituiert sind und am Ring-Stickstoffatom eine Alkyl-Seitenkette aufweisen, die in der drei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom entfernten Stellung durch eine tertiäre Aminogruppe substituiert ist. Die tertiäre Aminogruppe kann auch als Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems ausgebildet sein, und ein solches System,

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insbesondere das Piperazin-Ringsystera, ist in·mehreren äußerst wirkungsstarken neuroleptischen Wirkstoffen vorhanden. Desgleichen haben sich auch Thioxanthene, die in äquivalenten Stellungen durch ähnliche Gruppen substituiert sind und eine ungesättigte Bindung aufweisen, als geeignet für die Behandlung von Psychosen erwiesen. Es ist eine bekannte Tatsache, daß die vorerwähnten monosubstituierten Phenthiazine oder Thioxanthene eine verhältnismäßig kurz anhaltende Wirkung ausüben. Wenngleich Phenthiazine, die in beiden Phenylkernen Substituenten enthalten, in breitem Umfang bekannt geworden sind, so hat sich doch keines von diesen als insoweit brauchbar erwiesen.

Im Rahmen der Entwicklung der vorliegenden Erfindung ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß bestimmte Phenthiazinderivate, die in 2-Stellung durch Gruppen des gewöhnlichen Typs und in 7-Stellung durch, ein Fluoratom substituiert sind und in der Alkyl-Seitenkette eine Dime thylamino-.Piperazin- oder Piperidin-Gruppe aufweisen, neuroleptische Eigenschaften etwa gleicher Größenordnung oder stärkere neuroleptische Eigenschaften als die bekannten Phenthiazin-Neuroleptika aufweisen, jedoch eine wesentlich länger anhaltende Wirkung entfalten, wenn sie einem Lebewesen verabfolgt werden, wie ihre Bewertung anhand der veröffentlichten, zuverlässigen Standard-Testmethoden ergibt.

Die neuen erfindungsgemäßen Phenthiazine können durch die nachstehende allgemeine Formel

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. CH₂ . CH₂ . Am I

wiedergegeben werden, in der "Am" eine Gruppe der Formel -N(CH^)₂ oder

bedeutet, X ein Cl-Atorn oder eine Gruppe der Formel -CF,, -CO.CH, oder -S0₂.N(CH,)₂ darstellt, ferner Y für eine Gruppe der Formel ^NH, ^rN-CH,, ^N.CH₂.CH₂OH, "^N.CH₂.CH₂OAc, ^CH.CH₂.CH₂OH oder ^CH.CHg.CHgOAc steht, wobei -Ac einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, und hierzu gehören auch die N-Oxyde derselben.

Die bevorzugt infrage kommenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen der Formel I, bei denen X für eine -CF^-Gruppe steht.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der oben definierten Basen, die mit nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. .Solche Salze können nach an sich bekannten

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Methoden leicht hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, umgesetzt, wobei die Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Abkühlen erfolgt, oder sie wird mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie fithyläther oder Chloroform, umgesetzt, wobei das gewünschte Salz sich direkt abscheidet. Als Beispiele von solchen organischen Salzen sind anzuführen diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Bernsteinsäure, Bis-methylen-salicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäuren und ebenso mit 8-Halogentheophyllinen, z.B. 8-Bromtheophyllin. Als Beispiele von derartigen anorganischen Salzen sind anzuführen diejenigen mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Selbstverständlich können diese Salze auch nach der klassischen Methode der doppelten Umsetzung geeigneter Ausgangssalze hergestellt werden, wie sie dem Fachmann geläufig ist. Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I nach

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einem Verfahren hergestellt, welches darin besteht, daß man ein Phenthiazin der allgemeinen Formel

N-W II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

V-Am

umsetzt, in welchen Formeln X und Am die oben angegebenen Bedeutungen haben und eine der Gruppen W und V ein Wasserstoffatom bedeutet und das andere eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂-CH₂-Z darstellt, wobei Z für einen elektronegativen Rest steht, wie z.B. ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, eine Sulfatgruppe, z.B. Methylsulfat, oder eine SuIfonatgruppe, z.B. Toluol-p-sulfonat oder Methansulfonat, wonach gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden und - gewunschtenfalls - die Verbindung der Formel I mit Wasserstoffperoxyd umgesetzt wird oder eine etwa vorhandene Hydroxylgruppe acyliert wird, und schließlich die Verbindung der Formel I entweder als freie Base oder als ein Säure-Additionssalz derselben isoliert wird. Das Symbol Z steht vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom.

Die Umsetzung kann mit oder ohne ein Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden.

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Stellt das Symbol W ein Wasserstoffatom dar und steht das Symbol V für die Gruppe der Formel -CHp.CHp.CH₂-Z, dann ist es empfehlenswert, ein Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe (z.B. Toluol oder Xylol), der Äther (z.B. Diäthyläther) oder der tertiären Amide (z.B. Dimethylformamid) in Gegenwart eines Kondensationsmittels zu verwenden, wobei als Kondensationsmittel' vorzugsweise ein solches aus der Klasse der Alkalimetalle und der Derivate derselben (z.B. Hydride, Amide, Hydroxyde, Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle) dient, insbesondere metallisches Natrium oder Kalium, Natriumamid, gepulvertes Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithium- oder Natriumhydrid, Natrium-tert.-Butylat, Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Es ist insbesondere empfehlenswert, von einer Schutzgruppe, z.B. einer Benzylgruppe, Gebrauch zu machen, wenn Y eine ~^äi.CH₂.CH₂OH-Gruppe oder eine ^CH.CHg.CH₂OH-Gruppe darstellt. Die Schutzgruppe wird nach der Umsetzung dann in an sich bekannter Weise abgespalten, z.B. durch Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure oder durch Hydrierung.

Wenn die "Verbindungen der Formel I, bei denen Y eine ^N-CH₂-CH₂OH- oder ]>CH.CH₂.CH₂OH-Gruppe bedeutet, verestert werden soUen,dann wird die Umsetzung mit Säureanhydriden oder Säurehaiogeniden in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die Säureanhydride oder Säurehalogenide leiten sich vorzugsweise von aliphatischen Säuren mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen ab, beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, Oenanthsäure, Caprinsäure oder Palmitinsäure. Will man ein N-Oxyd herstellen, so

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wird die Verbindung der Formel I vorzugsweise in Form der freien Base mit Wasserstoffperoxyd in einem niedermolekularen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol u.dgl., umgesetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können in zweckentsprechender Weise nach Methoden hergestellt werden, wie sie dem Fachmann für die Herstellung derartiger Verbindungen an sich bekannt sind.

Selbstverständlich fallen offensichtliche chemische Äquivalente und Modifikationen der Arbeitsweisen der vorliegenden Erfindung, die dem auf diesem Gebiet Sachkundigen geläufig sind, unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II stellen neue Verbindungen dar, und sie fallen gleichfalls unter den Umfang der vorliegenden Verbindung.

Unter den Verbindungen der Formel I haben insbesondere diejenigen, bei denen das Symbol X für eine -CF^-Gruppe steht, bei an Tieren durchgeführten Tests herausragende Wirkungen gezeigt.

Die folgenden Beispiele werden angeführt, um die Arbeitsweisen und die Produkte der vorliegenden Erfindung näher zu erläutern; sie haben jedoch ausschließlich beispielhaften Charakter' und sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken.

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Beispiel 1

2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3^f-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-phenthiazin und sein Dioxalat

Das Ausgangsmaterial, das 2-Trifluormethyl-7-fluorphenthiazin, wurde in folgender Weise hergestellt:

54 g 4-Fluorthiophenol wurden in 200 ml 99$igem Äthanol gelöst, und es wurden 32 g 90$lges Natriumäthylat zugegeben, und 100 g i-Trifluormethyl-^-chlor-J-nitrobenzol wurden dann tropfenweise zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 20⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde etwa l8 Stunden lang stehen gelassen, dann in Wasser gegossen und das entstandene Gemisch mit einem 1 : I-A'ther/Methylenchlorid-Gemisch extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 2-n Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit Petroläther eingedampft. Beim Abkühlen kristallisierten 84 g 4-(4^r-Fluorphenylthio)-3-nitrobenzoyl-trifluorid aus, dessen Schmelzpunkt bei 64 bis 65⁰C liegt.

60 g 4-(4^l-Fluorphenylthio)-3-nitrobenzoyl-trifluorid und 125 g Triäthylphosphit wurden in I900 ml Cumol gelöst, und das Ganze wurde l8 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, 2-n Natriumhydroxydlösung, 4-n Salzsäure, wäßrigem Ferrosulfat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck (1 mm Hg-Säule) zur Trockne eingedampft. Das hinterbliebene rote öl wurde unter einem Druck von 0,3 mm Hg-Säule destilliert, und die Fraktion, die bei I60 bis

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200°C überging, kristallisierte, und sie wurde aus einem 1 : 1-Äther/Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Die Kristalle des 2-Trifluormethyl-7-fluorphenthiazins wurden abgenutscht und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei I36 bis 137°C; die Ausbeute betrug 10. g.

8 g 2-Trifluormethyl-7-fluorphenthiazin wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde zu 10 ml 50 $igem Natriumamid in Xylol gegeben, worauf das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurden 12 g 1-(2-Benzyloxyäthyl)-4-(3-chlorpropyl)-piperazin zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden zum rückfließenden Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, die Äther-Phase mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft, der Rückstand in 96 $igem Äthanol gelöst und Chlorwasserstoff zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und er bestand aus 5 g des Hydrochloride des 1-(2-Benzyloxyäthyl)-4-(3-chlorpropyl)-piperazins. Das FiItrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 2,2 g des Dihydrochlorids des 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(J5-(4-(2-benzyloxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazins als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 200 bis 210⁰C erhalten.

Die 2,2 g der Substanz mit dem Schmelzpunkt von 200 bis 210⁰G wurden auf einem Wasserdampfbad 5 Stunden mit 25 ml konzentrierter Salzsäure erwärmt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung alkalisch .gestellt und mit Äther extrahiert. Die Äther-Phase wurde dann gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und durch Zugabe von Oxalsäure wurde das Dioxalat des 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3^l-(4-(2-hydroxy-

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äthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazine ausgefällt. Die Fällung wurde abfiltriert und aus 350 ml Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,1 g; der Schmelzpunkt lag bei 218 bis 220°C.

Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 2l8 bis 221°C.

Beispiel 2

2-Dimethylsulfamoyl-7-fluor-10-(3-(4-methylpiperazin-1-yl ) -propyl) -phenthiaz in und sein Dimaleat

Das Ausgangsmaterial, das 7-Fluorphenthiazin-2-sulfonsäure-N,N-dimethylamid, wurde in folgender Weise hergestellt:

325 g 2-Brom-5-fluoranilin wurden in 300 ml konzentrierter Salzsäure (d. 1,2 g/ml) und 35O ml Wasser gelöst. Das Gemisch wurde auf 6o°C erwärmt und wieder auf O⁰C heruntergekühlt, worauf 130 g Natriumnitrit, in 330 ml Wasser gelöst, tropfenweise zugesetzt wurden, wobei die Temperatur auf unter 4°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten lang stehen gelassen, wobei gerührt und die Temperatur auf 0⁰C gehalten wurde. Danach wurde das Gemisch, welches die gebildete Diazoniumverbindung enthielt, bei 60⁰C zu einer Lösung von 330 g Kalium-Äthylxanthogenat in 400 ml Wasser zugegeben. Hierbei ist besondere Vorsicht angebracht: Bei Temperaturen unter 60°C kann die Gefahr von mächtigen Explosionen aufgrund der Ansammlung eines Diazoxanthogenats bestehen ! Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 30 Minuten bei 6o°C gerührt, danach abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Äther-Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 2-n Na-

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triumhydroxydlösuhg und Wasser gewaschen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 Liter 96 #igem Äthanol gelöst, und es wurden 400 g Kaiiumhydroxyd vorsichtig unter Rückfluß zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang zum rückflleßenden Sieden erhitzt wurde. Danach
wurde Wasser zugegeben und das Äthanol abgedampft. Nun
wurden 600 ml konzentrierte Salzsäure und 50 g Zink zugegeben, und das Gemisch wurde im Wasserdampfstrom destilliert. Das Destillat wurde mit Äther extrahiert, die Äther-Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einem Druck von J55 mm Hg-Säule destilliert, wobei I60 g 2-Brom-5-fluorthiophenol, das bei 112 bis ll6°C siedete, erhalten wurden.

Ein Gemisch aus 157 g 4-Chlor-J-nitrobenzolsulfonsäure-N,N-dimethylamid, Ho g 2-Brom-5-fluorthiophenol, 24,4 g Natriumhydroxyd, 50 ml Wasser und 1,8 Liter 99 #igem Äthanol wurde J>Q Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft und der Rückstand auf zerstoßenes Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abgenutscht und getrocknet. Die Ausbeute betrug 200 g 4-(5-Pluor-2-bromphenylthio)-3-nitrobenzolsulfonsäure-N,N-dimethylamid, das bei 164 bis 166°C schmilzt.

185 g 4-(5-Flu'or-.2-bromphenylthio)-3-ni trobenzol sulf onsäure-N,N-dimethylamid, in 3,5 Liter 50 #igem Äthanol gelöst, wurden mit 25,5 ml konzentrierter Salzsäure und
185 g Eisenstaub vermittels 5-stündigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß reduziert. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert. Die Ausfällung wurde in Benzol gelöst, die Benzollösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol dann abgedampft. Der

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Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, und es wurden 53» 3 g T-Fluorphenthiazin-S-sulfonsäure-N,N-dimethylamid in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 182 bis 184°C erhalten.

12 g 7-Fluorphenthiazin-2-sulfonsäure-N,N-dimethylamld wurden in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, dann wurden 1,9 g 50 #iges Natriumhydrid in öl zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Danach wurden 7,2 g 1-(3-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Danach wurde das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen, das entstandene Gemisch mit Äther extrahiert, die Äther-Phase gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Auf diese Weise wurden 13 g 2-Dimethylsulfamoyl-7-fluor-10-(3-(ⁱf-methylpiperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin als gelbes öl erhalten. Es wurde das Dimaleat aus einer Äthanollösung der Base hergestellt; sein Schmelzpunkt lag bei I66 bis 169⁰C.

Beispiel 3

2-Chlor-7-fluor-10-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin und dessen Dihydrochlorid

Das Ausgangsmaterial, das 2-Chlor-7-fluorphenthiazin, wurde in folgender Weise hergestellt:

Ein Gemisch aus 250 g m-Chloracetanilid, 500 g p-Fluorbrombenzol, 80 g trockenem Kaliumcarbonat, 5 g eines Adams-Kupferkatalysators und 1 g Cuprojodid wurde 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das

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Gemisch in Aceton gelöst, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 600 ml Äthanol und 600 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und k Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde danach abgekühlt, auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, die Äther-Phase mit verdünntem wäßrigem Ammoniak gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, und es wurden 200 g p-Pluor-m¹-chlordiphenylamin als gelbes öl vom Kp._{0 2} 130 bis 135°C erhalten.

150 g p-Fluor-m¹-chlordiphenylamin wurden mit 4o g Schwefel und 4 g Jod vermischt, und das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden auf 169⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch gründlich mit Äther extrahiert, die Äther-Extrakte wurden filtriert und der Äther abgedampft, bis die Kristallisation einsetzte. Es wurden 90 g 2-Chlor-7-fluorphenthiazin als gelbe kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 196⁰C erhalten.

Zu einer Lösung von Natriumamid (aus J5 g Natrium) in 300 ml Ammoniak wurden 25 g 2-Chlor-7-fluorphenth1azin zugegeben, wonach das Gemisch 1 Stunde lang gerührt wurde. Dann wurden 40 g l-Brom-jJ-chlorpropan nach und nach zugesetzt, und danach wurde das Ammoniak abgedampft. Nun wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert, die Äther-Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Überschuß an dem Brom-chlorpropan wurde durch l/2-stündiges Erwärmen auf einem Wasserdampfbad bei vermindertem Druck (1 mm Hg-Säule) abgetrieben. Der Rückstand wurde mit 40 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin versetzt und das Gemisch l8 Stun-

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den auf einem Dampfbad erwärmt. Danach wurden -500 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. ■Die Äther-Phase wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure, wäßrige Phase mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Äther-Phase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Äthanol gelöst, und es wurde eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum pjj 4 zugesetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden so 15 g des Dihydrochlorids des 2-Chlor-7-fluor-10-(5-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazine, das bei 225 bis 230⁰C schmilzt, erhalten.

Beispiel 4

2-Acetyl-7-fluor-10-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin, dessen Oxalat und Maleat

Das Ausgangsmaterial, das 2-Acetyl-7-fluorphenthiazin, wurde in folgender Weise hergestellt:

108 g 3-Fluorphenthiazin wurden in 1 Liter trockenem Benzol gelöst. Dann wurden 75 g Acetylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Gemisch eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, und es wurden 111 g lO-Acetyl-J-fluorphenthiazin erhalten; dessen Schmelzpunkt lag bei 125°C Die 111 g lO-Acetyl-3-fluorphenthiazin wurden mit l60 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 800 ml Schwefelkohlenstoff 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und allmählich wurden

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70 g Acetylchlorid zugegeben, wonach das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Äther-Phase wurde eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch aus 2 Liter Äthanol und 50 ml einer 50 #igen Natriumhydroxydlösung gelöst und 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Danach kristallisierte das 2-Acetyl-7-fluorphenthiazin in Form weisser Kristalle, die bei 210°C schmelzen, aus; die Ausbeute betrug 8o g.

Durch Ersatz des 2-Chlor-7-fluorphenthiazins in Beispiel 3 durch das 2-Acetyl-7-fluorphenthiazin und Verwendung einer Lösung von Oxalsäure in Äther anstelle einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther wurde das Dioxalat des 2-Acetyl-7-fluor-10-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazine in Form weisser Kristalle, die bei 212 bis 215°C schmelzen, erhalten. In analoger Weise wurde das Dimaleat, das bei 175°C schmilzt, erhalten.

Beispiel 5

2-Chlor-7-fluor-10-(j5-dimethylaminopropyl)-phenthiazin und dessen Hydrochlorid

Wurde die Arbeitsvorschrift des Beispiels 3 ausgeführt und wendete man das Erhitzen mit überschüssigem Dimethylamin in einem Autoklaven anstelle des Erhitzens mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin an, so wurde das Hydrochlorid des 2-Chlor-7-fluor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazins in Form weisser Kristalle, die bei 206 bis 207°C schmelzen, erhalten; die Ausbeute betrug 10 g.

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Beispiel 6

2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin und dessen Oxalat

Wurde nach der Arbeitsvorschrift des Beispiels 1 gearbeitet und verwendete man 3-Dimethylaminopropylchlorid anstelle des 1-(2-Benzyloxyäthyl)-4-(3-chlorpropyl)-piperazins, so wurde das Oxalat des 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(J-dimethylaminopropyl)-phenthiazins in Form weisser Kristalle, die bei 200 bis 201⁰C schmelzen, erhalten.

Beispiel 7

-Der Palmitinsäureester des 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3* -(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-

phenthiazins

10 g 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3'-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin wurden in 50 ml Chloroform gelöst. 8 g Palmitoylchlorid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit Eiswasser und danach mit einer 10 $igen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Äther-Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther extrahiert und der Petroläther-Extrakt auf ein kleines Volumen eingedampft. Beim Stehenlassen bei 0°C schied sich der Palmitinsäureester des 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3^t-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)'-propyl)-phenthiazins als eine gelbe kristalline Substanz, die bei 45 bis 50⁰C schmilzt, aus; die Ausbeute betrug 11 g.

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Beispiel 8

2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3¹-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin-N-oxyd und dessen

Oxalat

5 g 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(-3^l-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin wurden in 50 ml Äthanol gelöst. Dann wurden 1,4 ml 30 #iges Wasserstoffperoxyd zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 0,2 g eines 10$ Palladium enthaltenden Palladium-auf-Kohle-Katalysators zugegeben, und das Gemisch- wurde auf dem Dampfbad 5 Minuten erhitzt und dann filtriert. Nach dem Eindampfen im Vakuum und Waschen des Rückstandes mit Äther wurde das N-Oxyd in Form eines gelben Öles erhalten.

Löste man das öl in Äthanol und setzte eine Lösung von Oxalsäure in Aceton zu, so wurde das Mono-oxalat des 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3'-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin-N-oxyds als eine weisse kristalline Substanz, die bei I90 bis 193°C schmilzt, erhalten; die Ausbeute betrug 3 S·

Beispiel 9

2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3* - (4-(2-hydroxyäthyl)-piperidin-1-yl)-propyl)-phenthiazin und dessen Oxalat

Das Ausgangsmaterial, das 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin, wurde auf folgende Weise hergestellt:

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8,5 g 2-Trifluormethyl-7-fluorphenthiazin wurden zu 3,1 g Natriumamid In 200 ml flüssigem Ammoniak gegeben, und das Gemisch wurde 1/2 Stunde lang gerührt. Danach würden 10 g 3-Brom-l-chlorpropan und 10 ml trockenes Toluol zugesetzt, und 15 Minuten später folgte der Zusatz von weiteren 50 ml trockenem Toluol. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, wonach das Gemisch auf einem Dampfbad eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 400 ml Äther gelöst, die Äther-Lösung dreimal mit Wasser gewaschen (jedes Mal mit 100 ml), dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurden so 10 g 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin als gelbes öl erhalten.

40 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde 17 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, mit 500 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt fünfmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. « Das Oxalat des 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3^l-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperidin-1-yl)-propyl)-phenthiazins wurde aus einem 1 : 1-Aceton/Äther-Gemisch ausgefällt, und es schmilzt bei 16 bis 8o°C.

Das pharmakologische Testen der erfindungsgemäßen Verbindungen bestand in der Anwendung eines vorbeschriebenen, zuverlässigen Standard-Tests, bei dem die neuroleptische Wirksamkeit der Verbindungen daran veranschaulicht wird, daß sie der Wirkung von das Zentralnervensystem stimulierenden Verbindungen, wie Amphetamin und Methylphenidat, antagonistisch entgegenwirken. Der Methylphenidat-^Test wurde ausgewählt, nachdem er sich als eine zuverlässige Testmethode bei mehreren bekannten Neurolepticas erwiesen hat,

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und in diesem Zusammenhang wird auf die Arbeit von V. Pedersen und A.V. Christensen "Methylphenidate antagonism in mice as a rapid screening test for neuroleptic drugs" in Acta pharmacol. et toxicol, 1971, 29, Suppl. 4, 44 verwiesen.

Der Test kann kurz wie folgt beschrieben werden:

Als Versuchstiere wurden "NMRl"-Mäusemännchen von 18 bis 25 g Gewicht verwendet. Für jeden Dosis-Spiegel wurden Jx2 Mäuse verwendet.

2, 6 oder 24 Stunden nach der i.p.-Injektion der Testsubstanz wird Methylphenidat in einer Dosis von 60 mg/kg subcutan injiziert. Nach Verabfolgung des Methylphenidats werden die Mäuse in die Beobachtungskäfige gesperrt, und zwar zwei in jeden Käfig, wo sie 2, 6 oder 24 Stunden verbleiben. Die Käfige sind auf Wellpappe gestellt, wobei die Papierrippen nach oben zeigen. Es wird untersucht, ob die Mäuse in die Wellpappe beissen oder nicht. Ist das nicht der Fall, so liegt hierin der Beweis, daß die Substanz eine antagonistische Wirksamkeit besitzt.FaILs eines oder mehrere der Kontrolltier-Paare ebenfalls nicht in die Wellpappe beissen, muß der Test mit einem neuen Satz von Mäusen wiederholt werden.

Es wurden die nachstehenden, unter die Formel I fallenden neuen Substanzen getestet:

2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3¹-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin (Lu 10-116),

2-Chlor-7-fluor-10-(3¹-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl)-propyl)-phenthiazin (Lu 10-125),

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2-Dimethylsulfamoyl-7-i'luor-10-(3^t-(ⁱ<-niethyl-piperazin-1_yl)_propyl)-phenthiazln (Lu 11-075), 2-Acetyl-7-fluor-10- {J>* -(4- (2-hydroxyäthyl) -1 -piperazinyl) propyl)-phenthiazin (Lu II-O87) und 2-rChlor-7-f luor-10- (3¹ -dimethylaminopropyl) -phenthiazin (Lu IO-I52).

Als Vergleichssubstanzen wurden die entsprechenden bekannten Phenthiazine, die keinen Fluor-Substituenten in 7-Stellung enthalten, verwendet, nämlich Pluphenazin, Perphenazin, Thioproperazin, Acetophenazin bzw. Chlorpromazin.

Die Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.

	Me thylphenidat-Antagoni smus	mg/kg i.ρ.	24 Std.
	^ED50	6 Std.	0,08
Substanz Nr.	2 Std.	0,01	>5
Lu 10-116	0,11	0,05	>5
Lu 10-125	0,06	0,44	>1,25
Lu 11-075	0,70	0,07	> 20
Lu II-O87	0,06	2,1	>2,5
Lu-lO-152	2,0	0,03	>5
Fluphenazin	0,08	0,55	>5
Perphenazin	0,08	1,2	>10
Thioproperazin	0,28	4,4	>» 20
Acetophenazin	0,20	>20
Chlorpromazin

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Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die am stärksten wirksame Verbindung der getesteten Substanzen eine Spitzenwirkung ungefähr 6 Stunden nach der Verabfolgung entfaltet, daß aber sogar noch nach 24 Stunden eine sehr starke Wirkung vorhanden ist.

Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben können an Lebewesen, wie Hunde, Katzen, Pferde, Schafe u.dgl., auch an Menschen, verabfolgt werden, und zwar sowohl oral als auch parenteral, und sie können z.B. in Form Von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke angewendet werden.

Die Ergebnisse, die bei der Verabfolgung an Menschen erzielt wurden, sind außerordentlich vielversprechend.

Die Verbindungen der Formel I werden am zweckmäßigsten oral in Einheitsdosierungs-Form verabfolgt, z.B. als Tabletten oder Kapseln, wobei jede Dosierungseinheit ein nicht-toxisches Säureadditionssalz einer der genannten Verbindungen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, am empfehlenswertesten jedoch von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, und die Gesamt-Tagesdosierung liegt für gewöhnlich zwischen etwa 0,5 und etwa 300 mg. Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosierungen werden natürlich in jedem bestimmten Fall von den festliegenden medizinischen Grundregeln und nach Anweisung eines Arztes bestimmt.

Zur Herstellung der Tabletten wird der Wirkstoff in der überwiegenden Zahl der Fälle mit den gewöhnlichen Tabletten-

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'Begleitstoffen, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum,-Magneslumstearat, Gelatine, Milchzucker, Gummen u.dgl., vermischt.

Typische Beispiele von Formulierungen für Mittel, welche das 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3^f-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazln (das hier mit der Kurzbezeichnung Lu 10-116 angeführt ist) als Wirkstoff enthalten, sind die folgenden*

1) Tabletten, die 1 mg "Lu 10-116", als freie Base berechnet, in Form des Dioxalats enthalten:

Lu 10-116 1 mg

Milchzucker Jl mg

Kartoffelstärke lh mg

Gelatine 2 mg ^s

Talkum 8 mg

2) Lösungen für Injektionszwecke enthalten pro ml:

Lu 10-116 0,5 mg

Natriumchlorid 9*0 mg steriles Wasser ad 1 ml

3) Ein Sirup enthält pro ml:

Lu 10-116

p-Hydroxybenz ο e s äuremethylester

p-Hydroxybenzoesäurepropylester

Saccharose
Wasser

ο,	2	mg
ι,	0	mg
ο,	1	mg
4οο		mg
ad	1	ml

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4) Kapseln enthalten pro Kapsel:
Lu 10-116 2 mg

Milchzucker 40 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Es kann auch jeder beliebige andere Tabletten-Begleitstoff verwendet werden, vorausgesetzt, daß er mit dem Wirkstoff verträglich ist, und es können darüber hinaus weitere Kompositionen und Dosierungsformen hergestellt und verabfolgt werden, die jenen entsprechen, wie sie zur Zeit für Neuroleptica, wie Fluphenazin, Perphenazin oder Thioproperazin Anwendung finden. Desgleichen sollen auch Kombinationen von Verbindungen der Formel I und ebenso von ihren nicht-toxischen Säuresalzen mit anderen Wirkstoffen, insbesondere anderen Neurolepticas, Thymolepticas, Tranquilizern oder dergleichen, unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.

Wie oben bereits erwähnt, wird in dem Fall, in dem die Verbindungen der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden, die Säure vorzugsweise so gewählt, daß sie ein Anion aufweist, das nicht-toxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest in den gewöhnlichen therapeutischen Dosen. Für diesen Zweck repräsentative Salze, die zu dieser bevorzugt in Frage kommenden Gruppe von Salzen gehören, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Embonate und Maleate der Amine der Formel I. In gleicher Weise sind auch andere Säuren brauchbar, und sie können gewünschtenfalls Anwendung finden. So können beispielsweise

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Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bis-methylen-salicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Amidosulfon-.säure ebenfalls als Säureadditionssalze bildende Säuren verwendet werden. Ist es erwünscht, eine erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach konventionellen Arbeitsweisen geschehen, beispielsweise durch Lösen des isolierten oder nicht-isolierten Salzes in Wasser, Behandeln mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der freigemachten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extraktes und Eindampfen desselben zur Trockne oder fraktioniertes Destillieren, um so die Isolierung der freien Base zu bewerkstelligen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Erleichterung, Linderung, Abschwächung oder Inhibierung der Manifestationen bestimmter physiologisch-psychologischer Anomalien von Lebewesen, indem man einem Lebewesen, einschließlich menschlichen Patienten, eine angemessene Menge einer Verbindung der Formel I oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz derselben verabfolgt. Eine angemessene Menge würde etwa 0,001 bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht in jeder Einheitsdosierung und etwa 0,003 bis etwa 3 mg pro kg Körpergewicht pro Tag sein.

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Claims

Patentansprüche

in der "Am" für eine Gruppe der Formel -N(CH,)₂ oder

steht, X ein Chloratom oder eine Gruppe der Formel

oder -S0_o.N(CH,)_o bedeutet, Y eine Gruppe

-CF,, -CO.CH der Formel :CH.CH₂.CH₂OH oder

.CH,, ^N.CHp.CHpOH,

.CH₂.CH₂OAc darstellt und -Ac für einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen steht, sowie die N-Oxyde derselben und auch die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren,

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen allgemeinen Formel mit der Maßgabe entsprechen, daß X eine -CF,-Gruppe bedeutet und "Am" für eine Gruppe der Formel

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steht, in der Y eine Gruppe der Formel J^ "^N.CH^, "^TN. CH₂. CH₂OH, ^N. CH₂. CH₂OAc ,^CH. CH₂. CH₂OH oder "^CH.CHg.CHgOAc bedeutet, wobei -Ac einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie die N-Oxyde derselben und auch die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen allgemeinen Formel mit der Maßgabe entsprechen, daß X eine -CF^- Gruppe bedeutet und "Am" für eine Gruppe der Formel

steht, in der Y eine Gruppe der Formel ^TN. CH₂. CH₂OH oder "^:N.CHg.CHg.CH₂OAc steht, wobei -Ac einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie die N-Oxyde derselben und auch die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

4. 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3¹-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-phenthiazin und die Säureadditionssalze desselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

5. 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3^f-(^-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin-dihydrochlorid.

6. 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3*-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin.

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7. 2-Dimethylsulfamoyl-7-fluor-10-(3*-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin und die Säureadditionssalze desselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

8. 2-Dimethylsulf ajrioyl-7-fluor-10-(3*-(4-methylpiperazinl_yl)-propyl)-phenthiazin-dimaleat.

9. -2-Chlor-7-fluor-10-(3*-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin und die Säureadditionssalze desselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

10. 2-Chlor-7-fluor-10-(3*-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin-dihydrochlorid.

11. 2-Chlor-7-fluor-10-(5¹-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazih.

12. 2-Acetyl-7-fluor-10-(3¹-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin und die Säureadditionssalze desselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

13. 2-Acetyl-7-fluor-10-(3*-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin-dimaleat.

14. 2-Acetyl-7-fluor-10-(3*-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin.

15. Der Palmitinsäureester des 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3¹-(4-(2-hydroxyäthyl)piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazine.

16. Verfahren zur Herstellung von 7-fluor-substituierten Phenthiazinen der Formel

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. CH₂ . CH₂ . CH₂ . Am

I ,

in der "Am" für eine Gruppe der Formel -N(CH^)₂ oder

steht, X ein Chloratom oder eine Gruppe der Formel
-CF,, -CO.CH-, oder -SOg.N(CH^)₂ bedeutet, Y eine
Gruppe der Formel^^NH, ^N.CH,, ^N.CHg.CH₂OH,
~^N. CH₂. CH₂OAc r^CR. CH₂. CHgOH oder ^CH. CH₂. CHg
darstellt, wobei Ac einen Acylrest einer aliphatischen
Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die N-Oxyde derselben und auch die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Phenthiazin der Formel

- W

II

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mit einer Verbindung der Formel

V-Am

umsetzt, wobei X und Am die oben angegebenen Bedeutungen haben und eines der Symbole W und V ein Wasserstoffatom darstellt und das andere eine Gruppe der Formel -CH₂XH₂^CH₂-Z bedeutet, in der Z für einen elektronegativen Rest steht, wonach möglicherweise vorhandene Schutzgruppen entfernt werden und - gewünschtenfalIs die Verbindung der Formel I mit Wasserstoffperoxyd umgesetzt wird oder etwa vorhandene Hydroxylgruppen acyliert werden, und man die Verbindung der Formel I entweder als freie- Base oder als ein Säureadditionssalζ derselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure isoliert.

1.7· Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponente so wählt, daß als Endprodukt die Verbindung 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3^t-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin oder ein Säureadditionssalz derselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet wird.

l8. Verfahren gemäß Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten so wählt, daß als Endprodukt der Palmitinsäureester des 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(5^f-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazins oder ein Säureadditionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet wird.

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19· Verbindung der Formel

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- W

in der W und X die in Anspruch 16 angegebenen Bedeutungen haben.

20. Verbindung der Formel

- W

in der W die in Anspruch 16 angegebene Bedeutung hat.

21. Pharmazeutisches Mittel in Einheitsdosierungs-Form, dadurch gekennzeichnet, daß es eine überwiegende Menge eines pharmazeutischen Trägerstoffes und eine pharmazeutisch wirksame Dosis einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, enthält.

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22. Mittel gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, .- daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,01 mg bis 100 mg pro Einheitsdosis, berechnet auf das freie Amin, vorhanden, ist.

2J. Mittel gemäß den Ansprüchen 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(5^f-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-phenthiazin oder einem Säureadditionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure besteht.

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