DE1695153C3 - Isoindolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate - Google Patents
Isoindolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische PräparateInfo
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- DE1695153C3 DE1695153C3 DE1966H0060385 DEH0060385A DE1695153C3 DE 1695153 C3 DE1695153 C3 DE 1695153C3 DE 1966H0060385 DE1966H0060385 DE 1966H0060385 DE H0060385 A DEH0060385 A DE H0060385A DE 1695153 C3 DE1695153 C3 DE 1695153C3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
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Description
CH2X
CHX
(M)
worin X ein Halogenatom oder eine Mesyl- oder Tosylgruppe bedeutet und die Symbole Ri und R2 die
in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel
H2N—(CH2)„—NH2
(IM)
worin η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
I umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
5. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutischen Träger.
Die Erfindung betrifft Isoindolin-Derivate der allgemeien Formel
N-(CH2In-NH2
worin Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, R2 ein
Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methoxygruppe und /7 die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und Säureadditionssalzc dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind 2-(2-AminoäthyI)-I -phenylisoindolin und 2-(2-Aminoäthyl)-l-(pchlorphenylj-isoindolin.
Geeignete organische Säuren für die Bildung der Säureadditionssalze sind z. B. Malein-, Fumar-, Ascorbin-. Wein-, Salicyl- und Zitronensäure. Geeignete
anorganische Säuren sind z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Sulfaminsäure und Phosphorsäure.
Das Verfahren zur Herstellung der Isoindolin-Derivate der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise einen Diester der allgemeinen Formel
-XX
CH,X
(H)
worin X ein Halogenatom oder eine Mesyl- oder Tosylgruppe bedeutet und die Symbole Ri und R2 die in
Anspruch I angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel
H2N-(CHA-NH2
(III)
worin π die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
Geeignete Alkyfendiamine sind 1,2-Diaminoäthan
(»s und 13-Diaminopropan.
Die Diester der allgemeinen Formel Il werden aus den entsprechenden Diolen durch Halogenierung nach
bekannten Methoden, ι. B. durch Behandeln des Diols
mit einem Halogenierungsmittel, wie Halogenwasserstoffsäure,
Phosphorhalogeniden oder Thionylchlorid, hergestellt
Die Reaktion des Diamins mil einem Diester der
allgemeinen Fonnel II erfolgt durch einfache Zugabe des Diesters zu dem Diamin bei Raumtemperatur.
Vorzugsweise wird ein großer Überschuß des Diamins verwendet. Die Reaktion kann aber auch bei Temperaturen
oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur erfolgen; aus praktischen Gründen arbeitet man jedoch
bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C. Die
Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Methylenchlorid, Äther und
Tetrahydrofuran oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wenn eines oder beide der Ausgangsmaterialien
unter den angewendeten Reaktionsbedingungen flüssig sind, durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I haben antidepressive Eigenschaften. Sie können entweder oral
oder parenteral verabreicht werden, jedoch ist die orale Einnahme bevorzugt. Die Dosierung kann je nach
Reaktion des Patienten und dem Intervall der Verabreichung gewählt werden. Verbindungen der
allgemeinen Formel I können in verschiedenster Dosierungsform hergestellt werden, wobei entweder
die freie Base oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz verwendet wird. Zur oralen Verabreichung
können sie mit verschiedenen pharmazeutisch anwendbaren inerten Trägermaterialien vermischt in
Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Elixieren, Sirupen und dergleichen verabreicht werden. Geeignete
Trägermaterialien sine' feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, flüssige Medien und verschiedene nicht
toxische Lösungsmittel wie z. B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat,
Stärke, Gelatine, Magncsiurost.earat, Talk,
Polyäthylenglykole, Wasser und Glycerin.
Zum Nachweis ihrer pharmakologischen Aktivität wurden erfindungsgemäße Verbindungen mit einem
anerkannt guten, bekannten Antidepressivum verglichen. Die Ergebnisse sind dem nachstehenden Versuchsbericht
zu entnehmen.
Als Prüfmethode wurde der Tetrabenazin-Test und als Vergieichssubstanz das als Antidepressivum bekannte
5-(3-Dimethylaminopropyliden)-dibenzo-[a,dII ,4]cycloheptadien (Amitriptylin) ausgewählt.
A. Tetrabenazin-Test
Die zu testende Verbindung wird 6 Mäusen peroral verabreicht. Eine Stunde später erhalten die Tiere
intraperitoneal eine Ptosis-auslösende Dosis Tetrabenazi n, normalerweise 150 mg/kg. Die Ptosis tritt etwa 1
Stunde nach der Tetrabenazin-Injektion ein. ED50 ist
diejenige Dosis, bei der bei Ve der Mäuse keine Ptosis auftritt. Berechnung der Effektivdosis EDw erfolgt nach
der Methode von Behrens (Arch. Exp. Path, et Pharm., 140 [1929], 237)
B. Bestimmung der Toxizitäten
Die PrUfsubstanz wird den nicht vorbehandelten Tieren (Mäusen) per os bzw. intraperitoneal appÜ7:ert.
Die Zahl LD50 gibt an, bei welcher Dosis 50% der Tiere sterben.
Versuchsbericht
Λ | 13 | (mg/kg) | |
Verbindung | ED5n | LD5n | p.o. |
(mg/kg | i.p. | ||
p.O.) | 337 | ||
2-(2-Aminoäthyl}- | 0,2 | 154 | |
l-phenylisoindolin | 240 | ||
2-(2-Aminoäthyl)- | 0,1 | 82 | |
l-(p-chlorphenyl)isoindolin | |||
2-(2-Aminoäthy!)- | 1,0 | 125 | |
6-chlor-l-phenylisoindolin | |||
'ή 2-(2-Aminoäthyl)-I-(p- | 1,0 | 112 | |
methoxyphenyl)isoindolin | 360 | ||
2-(3-Aminopropyl)- | 0,1 | 160 | |
l-phenylisoindolin | 180 | ||
ίο 5-(3-DimethvlaminoDropv- | 2.0 | 70 | |
liden)-dibenzo-[a, dJ-1,4-cycioheptadien
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können allgemein nach dem folgenden Verfahren hergestellt
werden. Eine Lösung eines Hydroxymethylbenzhydrols wird mit einem Überschuß von Thionylchlorid versetzt.
Die Lösung wird 30 Minuten auf einem Wasserbad stehengelassen, darauf wird der Thionylchloridüberschuß
im Vakuum entfernt und der Rückstand bei 0,1 mm und einer Badtemperatur zwischen 100 und
1500C destilliert. Man erhält ein farbloses öl, das in
einem inerten Lösungsmittel (Benzol, Methylenchlorid, Äther oder Tetrahydrofuran) gelöst und unter Rühren in
kleinen Portionen zu einem Überschuß des entsprechenden Diamins gegeben wird. Die Mischung wird 30
Minuten auf einem Wasserbad gehalten, darauf werden das Lösungsmittel und der Überschuß an Diamin im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äther oder jedem mit Wasser nich'. mischbarem Lösungsmittel
.so gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und am Wasserbad eingeengt. Der Rückstand wird bei 0,1 mm bei einer Badtemperatur
von 100 bis 1700C destilliert und gibt l-Phenyl-2-Aminoalkylisoindolin
als farbloses Öl, das entweder durch Stehenlassen kristallisiert oder in Salze übergeführt
wird. Auf diese Art wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2-(2-Aminoäthyl)-1 -phenylisoindolin, weiße
i'rismen vom Schmelzpunkt 53°C.
fio 2-(2-Aminoäthyl)-1 -phenylisoindolindihydro-
i'rismen vom Schmelzpunkt 53°C.
fio 2-(2-Aminoäthyl)-1 -phenylisoindolindihydro-
chlorid, weiße Nadeln vom Schmelzpunkt 215 bis 22O°C(Zers.).
2-(2-Aminoäthyl)-1 -(p-chlorophenyl)isoindolin, farbloses öl, Siedepunkt bei 0,1 mm, bei
fts 125° C Badtemperatur.
2-(2- Aminoäthy!)-1 -(p-chlorphenyl)isoindolinmonohydrochlorid,
weiße Nadeln vom Schmelzpunkt 218 bis 221°C.
Herstellung von 2-(3-Aminopropyl)-1 ■ phenylisoindolin-hydrochlorid
Eine Lösung von 10,7 g 2-Hydroxymethylbenzhydrol
in 35 ml Thionylchlorid wurde auf einem Dampfbad während 45 Minuten erhitzt. Der Überschuß an
Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt, wonach 113g eines gelben Öls zurückblieben. Eine Lösung von
6,3 g diese·; Rohproduktes in 55 ml Benzol wurde zu 20 ml 1,3-Diaminopropan hinzugefügt, die Mischung
wurde bei 25°C während 17 Stunden gehalten und dann während 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die
Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde ausgeschüttelt in Äuher und 2 N
wäßriger Natriumhydroxydlösung. Die Ätherphase wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde bei 0,1 mm Druck und 120 bis 160°C Badtemperatur destilliert und ergab ein farbloses öl,
welches in Äther aufgelöst wurde. Auf Zugabe einer ätherischen Chlorwasserstofflösung entstand ein kristalliner
Niederschlag, der bei der Umkristallisation aus
einer Mischung Äthanol/Äther weiße Prismen mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213°C lieferte.
Herstellung von 2-(2-Aminoäthyl)-6-chloro-1 -phenylisoindolinhydrochlorid
Eine Lösung von 9 g 3-Chloro-6-(hydroxymethyl)-benzhydrol
in 30 ml Thionylchlorid wurde auf einem Dampfbad während einer Stunde erhitzt und bei 25° C
während einer Stunde gehalten. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt und der
Rückstand wurde in 75 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wurde zu 25 ml Äthylendiamin hinzugesetzt. Die
Temperatur stieg auf 38° C. Die Mischung wurde bei 25"C während zwei Stunden gerührt und im Vakuum
konzentriert. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Destillation bei 03 mm Druck und 150° C Badtemperatur
ergab ein gelbes öl, welches in Methylenchlorid gelöst wurde. Auf Zugabe einer äthanclischen Chlorwasserstofflösung
und Äther entstand ein weißer Niederschlag, der bei Umkristallisation aus einer Mischung Methylenchlorid/Äther weiße Nadeln mit
einem Schmelzpunkt von 166 bis i74°C lieferte.
Herstellung von 2-(2-Aminoäthyl)-l-(p-methoxyphenyl)isoindolinmaleat
Eine Lösung von 10,6 g 2-Hydroxymethyl-4'-methoxybenzhydrol in 35 ml Thionylchlorid wurde während
40 Minuten am Rückfluß erhitzt und bei 25°C während einer Stunde gehalten. Überschüssiges Thionylchlorid
wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Benzol gelöst und zu 30 ml Äthylendiamin zugesetzt.
Die Temperatur stieg dann auf 35°C. Dann wurde die Mischung auf 25°C gekühlt, bei dieser Temperatur
während einer Stunde gehalten und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit
Wasser gewaschen und mit einer verdünnten Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gestellt,
mit Äther extrahiert und bei 0,25 mm Druck und 150 bis
155°C Badtemperatur destilliert, wobei ein gelbüs öl
zurückblieb. Dieses Produkt wurde in Methanol gelöst und eine methanolische Maleinsäurclösung wurde
zugesetzt. Auf Zugabe von Äther entstand ein Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einfir
Mischung Methanol/Äther weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165°C (Zersetzung) lieferte.
10,0 g 2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin werden mit 129,0 g Lactose, 50,0 g Maisstärke und 8,0 g
ι j vorhydrolysierter Maisstärke in einem Mixer vermischt.
Die erhaltene Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und mit Wasser zu einer dicken
Paste angerührt, auf geeignete Korngröße granuliert und bei 43°C getrocknet. Das trockene Granulat wird
mit 3,0 g Magnesiumstearat im Mixer vermischt. Das erhaltene Produkt wird zu "Tabletten von 200 mg
verpreßt.
;s 25,5g 2-(2-Aminoäthyl)-1-phenylisoindolin werden mit
159.5 g Lactose und 30,0 g Maisstärke vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Sodann
wird das vermischte Pulver mit 5,0 g Talk vermischt. Nach gründlichem Mischen wird in Hartgelatinekapseln
abgefüllt.
1230 g hydriertes Rizinuswachs und 45 g Carnajbawachs
werden geschmolzen, gut gemischt und auf 45°C gekühlt. Dann werden 25 g fein pulverisiertes 2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin
zugegeben und bis zur vollständigen Verteilung gerührt. Die Mischung wird in Suppositorienformen gegossen, und nach dem Abkühlen
aus den Formen entfernt. Jedes Suppositorium hat ein Gewicht von 13 g.
2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin zur parenteralen
Injektion wird in 2 getrennten Ampullen hergestellt, wobei eine das Arzneimittel, die andere das spezifische
Verdünnungsmittel enthält.
In eine Ampulle werden 20 mg 2-(2-Aminoäthyl-1-phenylisoindolin
(faserfrei) gefüllt. Die Ampullen werden verschlossen und 2 Stunden bei 125° C sterilisiert.
Kurz vor der Anwendung wird das Pulver mit 2 ml des Verdünnungsmittels, das pro ml 16 mg Eisessig,
3 mg Natriumhydroxyd und 1 ml Wasser (für Injektionszwecke) enthält, verdünnt. Das Verdünnungsmittel kann
w'c folgt hergestellt werden:
16 g Eisessig werden in einem Teil von insgesamt 10 ml Wasser (für Injektionszwecke) un'.er Stickstoffatmosphäre
gelöst. Es werden 3 g Natriumhydroxyd hinzugefügt, um den pH-Wert auf annähernd 3 zu
bringen. Darauf wird die Lösung mit dem restlichen Wasser verdünnt, durch ein Kerzenfilter filtriert und
unter S'.ickstoffatmosphäre in 2-ccm-Ampullen gefüllt. Die Ampullen werden verschlossen und 30 Minuten bei
100°C sterilisiert.
Claims (4)
- Patentansprüche: 1. Isoindolin-Derivate der allgemeinen FormelCH1Ν—(CH,),,-NH,(I)worin Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methoxygruppe und π die Zahl 2 oder 3 bedeutet, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 2.2-(2-Aminoäthyl)-1 -phenylisoindolin.
- 3.2-(2-AminoäthyI)-1 -(p-chlorphenyl)-isoindolin.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Diester der allgemeinen Formel
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EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |