DE1518489A1 - Substituierte N-Cyclopropylaethylendiamine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Substituierte N-Cyclopropylaethylendiamine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Substituierte N-Oyclopropyläthylendiamine
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte N-Cyclo«
propylätliylendiamine und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften als Antldepressionsmittel und
als Nonoaminoxydase-Inhibitoren. Die vorliegende Erfindung
betrifft somit neue Verbindungen mit antidepressiver Wirksamkeit und neue Verbindungen, die das Enzym Konoaminoiydaee
inhibieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)
9098A5/1729
R3
(I) R - <CH2>n - N ~ CH2CH2 - N
R1 R
worin R eine Aryl-, substituierte Aryl-, Niedrigalkinyl-
oder Niedrigalkenylgruppe, η Null oder 1, R eine Niedrig-
2
alkylgruppe, R eine Niedrigalkyl-, Medrlgalkinyl-, Niedrig alkenyl- oder Aralkylgruppe und R^ Wasserstoff oder eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe bedeuten. Die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxiechen Salze der Verbindungen der Formel I sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
alkylgruppe, R eine Niedrigalkyl-, Medrlgalkinyl-, Niedrig alkenyl- oder Aralkylgruppe und R^ Wasserstoff oder eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe bedeuten. Die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxiechen Salze der Verbindungen der Formel I sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Salze umfassen die organischen und anorganischen Mono- und Dl-Säureadditlonssalze, wie sie z.B. aus Säuren wie Chlorwasserstoff,
Schwefelsäure» SuIfaminsäure, Weinsäure, fumarsäure, Bromwasseret off säure, Jodwasserstoffsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure,
Salpetersäure und dergleichen erhalten werden.
Der hler verwendete Ausdruck "Niedrlgalkylgruppe" bezeichnet
sowohl geradkettlge als auoh verzweigte Alkylreste mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhezyl etc..
Der Ausdruck "Niedrigalkenylgruppe1*, der hier verwendet wird,
bezeichnet sowohl geradltettige als auch verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis θ Kohlenstoffatomen, z.B. Äthenyl, Allyl,
1-Propenyl, 1-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-l-propenyl, 3-Pentenyl, 1-Hexenyl, 7-Octenyl etc..
Der Ausdruck "Niedrigalkinylgruppe" bezeichnet sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkinylreste mit 2 bis β Kohlenstoffatomen, z.B. A'thinyl, Propargyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl,
- 2 -909845/1729
BAD ORIGINAL
1,1-Dimethylpropargyl, 1-Pentinyl, 1-Heptinyl etc..
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind wertvolle Pharmazeutika. Sie rufen eine gesteigerte Aktivität dee
Zentralnervensysteme hervor, so daß die Verbindungen wertvolle Antidepressionsmittel darstellen. Zusätzlich hemmen die
Verbindungen das Enzym Monoaminoxydase, wodurch di· Verbindungen
als Inhibitoren der Monoaminoxydase wertvoll sind.
Es wird allgemein angenommen, daß die Erhöhung gewisser Gehirnamine
klinisch psychische Wirkungen hervorruft. Diese Wirkungen äußern sich in Form von gehobener Stimmung oder antidepressiven Wirkungen.
Norepinephrin des Hirne und Serotonin sind Hirnaminef die
hauptsächlich durch das Enzym Monoaminoxydase metabollsiert
werden. Sie Inhibitoren dieses Enzyms erzeugen eine charakteristische Erhöhung dieser Hirnamine. Die Fähigkeit einer Verbindung,
den Spiegel von Hirn-Norepinephrin und -Serotonin zu erhöhen, steht in Übereinstimmung mit der zentralen Hemmung
der Monoaminoxydase.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Norepinephrin
und Serotonin des Hirns wurde bei Mäusen durch das Verfahren von Shore et al. (J. Pharmacol. 112, 295-300, 1958)
in der Abänderung von Mead et al. (Bioch. Pharmacol. (>, 52-53»
1961) für die gleichzeitige Extraktion sowohl von Norepinephrin als auch Serotonin vom gleichen Homogenat bestimmt. Dieses
Verfahren sieht die Extraktion von Norepinephrin und Serotonin in Butanol, die Überführung der Amine in eine wässerige
Phase »und die Umwandlung in ein fluoreszierendes Derivat vor.
Das Norepinephrin wurde durch Oxydation bei einem pH-Wert von 5 Jsu Trihydroxyindol und das Serotonin wurde durch seine ihm
„ 3 909845/1729
eigene Fluoreszenz in 3n Chlorwasserstoffsäure bestimmt. Für
jede Bestimmung wurden die Hirne von acht Mäusen zusammengebracht und die Verbindung wurde oral angewendet. Der Spiegel
der Hirnamine wurde in unterschiedlichen Intervallen nach der Verabreichung bestimmt, wobei jeweils ein Kontrollversuch
durchgeführt wurde.
Die Ergebnisse fUr eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung, N-Benzyl-N-methyl-N'-eyclopropyläthylendiamin, sind in
der nachstehenden Tabelle aufgeführt und zeigen, dafl die Verbindung einen starken Einfluß auf die Hirnamine aufweist und
deshalb ein kräftiges Mittel gegen Depressionen darstellt.
Dosis mg/kg | Zeit nach Dro | ia Erhöhung der | Konzentration |
genanwendung | gegenüber dem λ | rergleichsversuc | |
Korepineplirin | Serotonin | ||
18,75 | 3 Stunden | 58 | 46 |
30,00 | 3 Stunden | 53 | 50 |
30,00 | 16 Stunden | 20 | 60 |
»0,00 | 30 Stunden | 42 | 66 |
37,50 | 3 Stunden | 50 | 60 |
75,00 . | 3 Stunden | 56 | 93 |
75,00 | 16 Stunden | 42 | 48 |
75,00 | 30 Stunden | 32 | 36 |
150,00 | 3 Stunden | 40 | 90 |
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch die
sedativen Wirkungen des Reserpine bei Mäusen verhindern. Die orale Anwendung von nur 10 mg/kg von N-Benzyl-N-methyl-N1-cyclopropyl-äthylendiamin bei Mäusen drei Stunden vor der in-
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BAD ORIGINAL
travenösen Verabreichung von 5 mg/kg Reserpin verhindert völlig die Symptome, die gewShnlioh mit der Anwendung von Reserpin verbunden sind, d.h. erhöhte motorische Aktivität, profuse Salivation und Ptosis. Somit ist das N-Benzyl-N-methyl-H1-oyclopropyläthylendiamln ein starker Inhibitor der Honoaminoxydase und zeigt ausgeprägte antidepressive Wirkung. Has
N-Benzyl-N-methyl-N'-oyclopropyläthylendiamin weist eine orale LD50 bei Musen von 849 mg/kg auf«
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung einer Qrignard-Verbindung mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
B3 (II) B - (OHJ)n - H - OB2CH2 - H
in der R Wasserstoff, eine Aryl- oder eine substituierte Arylgruppe , η Hull oder 1, wobei η Hull ist, wenn R Wasserstoff
bedeutet, R eine Hiedrigalkylgruppe, R Wasserstoff oder eine
Niedrigalkyl- oder Aralkylgruppe und R Wasserstoff oder eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe bedeuten und mindestens einer
der Substituenten R oder R Wasserstoff darstellt, und weitere Umsetzung des als Zwischenprodukt gebildeten Magneeiumsalzes mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R-Z* in der
R4 eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Hiedrlgalkinyl- oder
Aralkylgruppe bedeutet und Z ein Chlorid, Bromid, Jodid oder
Huorid darstellt. Das Verfahren wird duroh das folgende Reaktlonssoheaa erläutert, das eine bevorzugte AusfUhrungsfom der
Erfindung veranschaulicht.
- 5 -909845/1729 bad
HN - OHjOH2 - a -Cl
+ OH-HgBr >
CH, CH9 Jf
CH9
Geeignete Grignardverbindungen für dieee Beaktlon sind die
ttbllohen Alkyl-, Aryl-, substituierten Aryl-, Aralkyl- und
substituierten Aralkylaagneaiumhalogenide, die allgemein bekannt sind. Ss 1st jadooh vorteilhaft, Viedrigalkyloagneeiumhalogenide» s.B. Hethylaagnesimibroaid eu verwenden, da in dieses Falle bei der Reaktion entwickelter Kohlenwasserstoff als
Gas entsteht« Andere Grignardverbindungen sind natürlich in
gleicher Weise geeignet» da in diesen Tillen (wie bei Phenylmagneftiunhalogenlden) der Kohlenwasserstoff (in dleeea falle
Bensol) lediglich als feil des Lösungsmittel· surflokbleibt.
Lösungsmittel, die fttr die Orignard-Heaktion geeignet sind»
sind Ither» tetrahydrofuran und andere» die an sieh bei Grignard-leaktlonen bekannt sind. Bis sktiTen Halogenide können
des als Zwischenprodukt gebildeten Magnesiuasals ohne Verwendung eines Lösungsaittels öder als LOevng in eine» inerten, nicht-wässerigen Lösungsmittel, s.B. Ither, Tetrahydrofuran, Bensol, Toluol» Xylol βto. sugefUhrt werden.
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BAD ORIGINAL
1318469
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, die ale Auegangsmaterial verwendet wexuen, können nach folgendem Schema hergestellt werden: Sin primäres oder sekundäres Cyclopropylamin der allgemeinen Formel (III)
(III) H
2 ■?
in der R und R die οι?·*π angegebene Bedeutung besitzen,
wird mit einem a-Halogenacetylbatogenid oder einem a-Tosylacetylhalogenid der Fonnel (IV)
0 Ϊ (IV) X-CH2-C-Z
in der X Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Tosyl und Z Chlor,
Brom, Jod oder Fluor bedeutet, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, Pyridin, Triätnylamin oder Katriumhydroxyd, in einer wässerigen Aceton- oder Benzollösung zur
Gewinnung eines N'-Cyclopropyl-a-halogen- oder -tosylacet-«
amids der Formel (V)
X - CH, - C - N
(V) 2
umgesetzt.
Das N'-Cyclopropyl-a-halogen- oder -tosylacetamid wird in
N'-Cyclopropylglycinamid der Formel (VI)
0 (VI) R „ (CHo)« -K- CH2C - N
Ϊ9?
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überführt, in welcher H9 η, B s H und H^ die oben angegebene
Bedeutung besitzen, indem das Acetamid mit einem primären
oder sekundären Amin der allgemeinen Formel (TII)
' (YII) R - (CH2Jn - HH
R1
umgesetzt wird, in der R1 η und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen, und sswar in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Iriäthylamin, Kaliumcarbonat, Aminopyrln, N-Ithylanilin,
und einei inerten Lösungsmittels, wie Benaol, Toluol,
lylol, Dimethylformamid, Dioxan, bei erhöhter Temperatur» β,Β·
bei Rückflußtemparatur» Die Isolierung dee gewünschten H'-Cyclopropylglycinamida
erfolgt dann duroh fraktionierte Destillation oder Kristallisation* Diese Stufe ist allgemein in der
ΗΓ--'-»^ taktschrift 2 937 180 beschrieben.
!'«Oycloprc'pylglycinamid der allgemeinen Formel VI kann
dann in die Ausgangsmaterlalien der allgemeinen Formel II
durch Reduktion in einem inerten Lösungsmittel, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrod oder Natriumborhydrid, erfolgen. Andere
Reduktionsmittel, die eine Ketogruppe zu einer Methylengruppe reduzieren können, können natürlich gleichfalls verwendet
werden, diese Reduktionsmittel sind allgemein bekannt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reduktion sind Äthyläther,
Tetrahydrofuran, 1?2-Dimethoxyäthan, Polyglykolether, wie
Diäthylenglykoldimethyläther, und ähnliche bekannte inerte Lösungsmittel.
Ein wahlweise verwendbares Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien
von Formel II besteht in der Bildung eines c-Halogenacetamids der Formel (VIII)
- 8 -909845/1729 bad original
(VIII) H - (CH2)n - H - O - OH2 - Σ
H1
In der R, η, R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren zur Herstellung der N'-öyclopropyl-a-halogenacetamide der Formel V, worauf dann
die α-Halogengruppe mit einem primären oder sekundäuren
Cyclopropylamln der Formel III zur Herstellung elnea N'-Cyclopropylglycinamids der Formel (IZ)
1<*
(IX) R - (OH0),, -N-C-CH^
R-
zur Reaktion gebracht wird, in der R, n, ΈΓ, R und Br die
oben angegebene Bedeutung besitzen* Das Glycinamid von Formel IX kann dann, wie oben beschrieben, zum Ausgangsmaterial
von Formel II reduziert werden.
Die erfindung8gemäßen Verbindungen können als freie Basen
.oder in Form der nicht-toxischen Additionssalze angewendet
werden. Sie können pharmazeutischen Zubereitungen in einheitlicher Dosierung für orale oder parenteral· Verabreichung zusammen alt organischen oder anorganischen Feststoffen oder
Flüssigkeiten augesetzt werden, die pharmazeutisch verträgliche Träger darstellen. Diese Zubereitungen können Tabletten» Pulverkörner, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und dergleichen sein. Diese Zubereitungen sind in die Erfindung mit
eingeschlossen.
- 9 -909845/1729
BAD
in wirksamer Menge angewandt, bei der Behandlung von Depressionen und ma Hemmung der Monoamlnoxydmee wirksam. -
Die übliche Dosis beträgt «wischen 10 bis 200 mg/kg· obwohl
auoh kleinere oder größere Mengen verwendet werden können.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese einzuschränken.
Herstellung von N-Benzyl-N-methyl-iP-oyolopropyl-N'-propargylttthylendiamin
CH - H - CH2CH2 -
I ' " I
C s OH
Zu einer RUokfluSlösung (unter Stickstoff) von N-Beneyl-H-aethyl-Nf-cyolopropyl-l,2-diaminoäthan (12,7 g, 0,062 Mol)
in Tetrahydrofuran (100 ml) werden tropfenweise 32,6 al einer
2h CH,MgBr-LöBung gegeben. Haohdem die Entwicklung von Methan
aufgehört hat, werden 7,4· g (0,062 Mol) Propargylbromid in Beniol (130 ml) der Re&ktlonsmieohung sugesetst und 3 Stunden aa Rttokflud erhitst. Die Losung wird mit Wasser (100 ml)
behandelt, die Bensolsohicht dekantiert und dar wässerig·
feil sweinal mit Bensol extrahiert. Kaoh dem Trocknen wird
das Beniol entfernt und der Best destilliert. Sie Subs taue
- 10 -
909845/1729
mit einem Kp. von 95 bis 1OO°C/O,15 ras wird gesammelt und
ergibt 5,2 g li-Benzyl-Ä-Eftljyl-Ä^oyolopropyl-N'-propargyläthylendiaain, dae folgendes UY-Spektrum aufweist$
\, pilm 3,05, 13,75 und 14,40 λ .
' max '
Herstellung von N-Ben£ <;'? -1-neiiiyl-K· -oyclopropyl-K1-propargyl·
ätaylendlamin-dihyäroeiM oriß
Das in Beispiel 1 her£eetf-llie K-Be-.zyl-H-inethyl-H'-oyclopropyl-N^-propargyläthyS'euiiiaisiri vJr5 mit Chlorwasserstoffgas in Äthanol in das Dlhyäroolilo/i^ ü?'erfilhrt. Die Entfernung des Äthanols ergibt eine Maeee, die nach dem Stehenlassen über Naoht bei Eaiiritemperatuj sue- venig Xth&nol auekristallisiert und einen f^hraelEpurtkt von 164,4 bis 169,50C
aufweist. Die Ümkristalliaation &us Äthanol-lther t;sr'bt
K-Benzyl-N-methyl-lT1-cyclopropyl-N1-propargyläthylendi&aalndihydrochlorld mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 1660C und
folgendem Absorptionsspektrum:
PIIm 5jO5t 13)45f 14,35, 14,80 und 15,70 /U.
/* maar '
Beispiel 3
HeretelJung von lf-Benzyl-Nl-Oyclopropyl-K,H!-dimethyläthylendiamin
CH2-H- CHoCH,
0H3
- 11 -909845/1729
N-Benayl-N-methyl-N^cyclopropyl-l^-diaminoäthan wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 mit Methylmagnesiurabromid und dann mit Methylchlorid umgeeetet. Das Produkt , N-Benzyl-N·-cyclopropyl-N,N*-dimethyläthylendiamin,
siedet bei 950C bis 1000C bei 0,2 mm Hg-Bruck.
Here teilung von N-Benzyl-N'-oyolopropyl-NtN'-dimethyläthylendiamin-dihydrochlorid
N-Benzyl-K'-cyclopropyl-N.N'-dimethyläthylendiamin, das gemäß Beispiel 3 hergestellt worden ist, wird mit gasförmigem
HCl in Äthanol in dae Dlhydrochlorid umgewandelt und ergibt
N-Benzyl-N'-cyclopropyl-N,N*-dimethyläthylendiamin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 1190C.
Herstellung von N-o-Methylbeiusyl-N-methyl-N^benzyl-N1-cyclopropyläthylendiamin
CH2-N- CH2CH2 - N -<n
CH,
N-o-MethylbenÄyl-N-methyl-N· -cyclopropyl-l, 2-diaminoäthan
wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 mit Hethylmagnesiumbromid und dann mit Benzylbromid umgesetzt, wobei das Produkt, N-o-Methylbenzyl-N-methyl-N'-bensyl-N'-cyclopropyläthylendiamin entsteht *
" BÄD
909845/1729
Beispiel 6
Herstellung von H-Methyl-H-propargyl-N'-benayl-N'-oyclopropyläthylendiamin
CH3
Zu einer Rüokflußlösung von N-Methyl-H'-benayl-N'-oyclopropyläthylendiamin von 13,8 g (0,06 Mol) in Tetrahydrofuran
werden 33 ml 2n GH5KgBr gegeben. Haoh Beendigung der Gasentwicklung werden 7,2 g Fropargylbromid In 100 al trookenes
Benzol tropfenweise zugegeben. Haoh 3 Stunden am RUokfluß
wird die Lösung gekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt, und die Benzoleohlcht wird abdekantiert. Sie Wassertchloht wird
weitere zwei Male mit Benzol extrahiert, worauf die Bensolextrakte getrocknet und vom Lösungsmittel befreit werden. Das
erhaltene 3l/wird destilliert und ergibt 8,0 g H-Methyl-B-proparyl-H'-benzyl-H'-cyolopropyläthylendiamin, Kp. 99 bis
114°/0,09 mm, #
, Film 3fO5f 15f75>
Uf40 / (16,? g)
7^ max '
Aus Xthanol-Xther wird ein kristallines Dihydroohlorid erhalten und aus demselben Lösungssystem uakriatallleiert, wobei 5,4 g H-Methyl-N-propariiyl-H'-benzyl-H'-cyclopropyläthylendiamin-dihydr0Chlorid mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 1740C
unter Zersetzung erhalten werden.
- 13 -
909845/1729 BAD original
der Erfindung erreicht worden sind, da neue Verbindungen alt
antidepreesiver Wirkung gefunden worden sind, die die Monoamlnoxydase
hemmen.
Aufgrund der vorstehenden Beschreibung von bevorzugten AnafUhrungsformen
ist der Fachmann zu Abänderungen in der Lage» ohne daß dabei der Rahmen der Erfindung verlassen vird.
14 -
90984 5/1729 bad original
Claims (2)
- Patentanspruch·I. Verbindungen der allgemeinen TormelR - (CH2)n - N - CH2CH2 -R1 E2worin R Aryl, substituiertes Aryl, Niedrigalkinyl oder NIedrigelkenyl, η Null oder 1, R1 Niedrigalkyl, R2 Niedrigalkyl, Bledrigalkinyl, Hiedrigalkenyl oder Aralkyl und E Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl bedeuten, und ihre Oharaaseutlsch verträglichen, nicht-toxischen Salze.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelH - (CH2) - N - CH2CH2 - *V Vworin R Aryl, substituiertes Aryl, Niedrigalkinyl oder NIedr!alkenyl, η NuH oder 1, R1 Miedrlgalkyl, R2 Niedrigalkyl, Niedrigalkinyl, Niedrigalkenyl oder Aralkyl und R* Wasserstoff* Kiedrigalkyl oder Aryl bedeuten, und ihrer phanaaseutlsoh Tartragliohen, nicht-toxischen Salee, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen formelE - <CH2)n - H - CH2CH2 - N- 15 -909845/1729worin R Wasserstoff, Aryl oder substituiertes Aryl, η Null
oder 1, wobei η Hull bedeutet, wenn R Wasserstoff ist, R
Niedrigalkyl, R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aralkyl undTi WasGeratoff, liiedrigalkyl oder Aryl bedeuten, wobei minde-stens einer der .Reste R und R Wasserstoff lot, in einem inerten organischen Löeangsmittel mit mindestens etwa einem äquivalenten 1IeIl einer ßrigaard-Verblndung umßotat und die ßich
ergebende MagneelumzwiGchenverbindung mit mindesten« etwaeinem äquivalenten Teil eines Halogenide der allgemeinen Ρόγα 4
inel R-Z waiter uinsetat, worin R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigaikinyl oder Aralkyl und Z Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid bedeuten» und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in das Salz überführt.- J.ö -9098 U5/1729
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