DE1518488C3 - N-Cyclopropyläthylendiamine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

N-Cyclopropyläthylendiamine und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

518
hindern. Die orale Anwendung von nur 10 mg/kg von N - Benzyl - N - methyl - N' - cyclopropyläthylen diamin bei Mäusen 3 Stunden vor der intravenösen Verabreichung von 5 mg/kg Reserpin verhindert völlig die Symptome, die gewöhnlich mit der Anwendung von Reserpin verbunden sind. Somit ist das N-Benzyl-N-methyl-N'-cyclopropyläthylendiamin ein starker Monoaminoxydase-Hemmer und zeigt ausgeprägte antidepressive Wirkung. Das N-Benzyl-N-methyl-N'-cyclopropyläthylendiamin weist eine orale LD50 bei Mäusen von 849 mg/kg auf.
Weitere Versuche haben ergeben, daß die Verbindungen nach der Erfindung einem sehr bekannten Monoaminooxydase-Hemmer, nämlich dem trans-2-Phenylcyclopropylamin, überlegen sind.
An Mäusen wurden die Hirn-Serotonin-Spiegel in verschiedenen Abständen nach einzelnen oralen Dosen bestimmt. Die Ergebnisse, die bei diesem Versuch erhalten wurden, sind in der folgenden tabellarischen Übersicht zusammengefaßt:
Wirkung auf Serotonin Dosis 10 mg/kg, oral
Prozentuale Erhöhung 16 Stunden 30 Stunden
über die Kontrollwerte Serotonin *J V *J » UllUvll
Serotonin
Verbindung
3 Stunden
Serotonin
trans-2-Phenyl- 55 31
cyclopropyl- 53 45
amin 58 62
(Vergleich) 112
Beispiel 1 66
Beispiel 2 57
und Z Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin oder Natriumhydroxyd, in einer wäßrigen Aceton- oder Benzollösung zu einem N'-Cyclopropyl-a-halogen- oder -tosylacetamid der allgemeinen Formel
20
35
45
Die oben festgestellte Überlegenheit zeigt sich in den Werten nach 24 bis 30 Stunden; danach haben die Verbindungen der Erfindung eine länger anhaltende Wirkung.
Die Ketoverbindungen der allgemeinen Formel
Il
R-CH2-N-CH2C-I
CH3 R1
die als Ausgangsmaterial verwendet werden, können nach folgendem Schema hergestellt werden: Ein primäres oder sekundäres Cyclopropylamin der all-"* gemeinen Formel
K-,
Il Λ
X-CH2-C —Ν—<Ί
55
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, wird mit einem a-Halogenacetylhalogenid oder einem a-Tosylacetylhalogenid der allgemeinen Formel
65
in der X Chlor, Brom, Jod, Fluor oder den Tosylrest umgesetzt.
Dieses wird in ein N'-Cyclopropylglycinamid der allgemeinen Formel
Il A .-■
R — CH2 — N — CH2C — Ν-<Ί
CH3 R1
übergeführt, in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, indem das Acetamid mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
R — CH, — NH
CH,
umgesetzt wird, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und zwar in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, Kaliumcarbonat, Aminopyrin, N'-Äthylanilin und eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan bei erhöhter Temperatur, z. B. Rückflußtemperatur. Die Isolierung des gewünschten N'-Cyclopropylglycinamids erfolgt dann durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation. Diese Stufe ist in der USA.-Patentschrift 2 937 180 beschrieben.
Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung eignen sich als inerte Lösungsmittel Äthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Polyglykoläther, z. B. Diäthylenglykoldimethyläther.
Die Verbindungen nach der Erfindung können in entsprechenden Zubereitungen üblicher Art oral oder parenteral verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt zwischen 10 bis 200 mg/kg; kleinere oder größere Mengen können verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiell
N-Benzyl-N-methyl-N'-cyclopropyl-äthylendiamin .
H
CH2 — N — CH2CH2 — N
CH3
α- (N - Benzyl - N - methyl) - amino - N' - cydopropylacet amid (hergestellt durch Umsetzung von α-Chlor-' N'-cyclopropylacetamid und N-Methylbenzylamin) wird in Tetrahydrofuran (wasserfrei) gelöst und tropfenweise einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (43 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (11) zugefügt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das
Gemisch unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, um die Reduktion zu vervollständigen. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz einer gesättigten, wäßrigen Natriumsulfatlösung zerstört. Bei der Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum bleibt ein ül zurück, das in Äther gelöst, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und durch fraktionierte Destillation gereinigt wird; Kp. 70 bis 72°C/Q,10 bis 0,15 mm Hg, Ausbeute an N-Benzyl-N-methyl-N'-cyclopropyläthylendiamin 167 g.
Zur Herstellung des Hydrochloride wird die Verbindung in Äthanol gelöst und durch Zusatz äthanolischer HCl in das Dihydrochlorid übergeführt. Es werden 157 g N-Benzyl-N-methyl-N'-cyclopropyläthylendiamin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 231° C und folgender Analyse erhalten:
Analyse für C13H22Cl2N2:
Berechnet . C 56,36, H 8,01, NlO5Il, Cl 25,60%; gefunden .. C 56,44, H 8,73, N 9,80, Cl 25,46%.
Beispiel 2
N-Methyl-N'-propargyl-N'-benzyl-N'-cyclopropyläthylendiamin
HCsC-CH2-N-CH2CH2-N
CH,
α - (N - Methyl - N - propargyl) - amino - N' - benzyl -W-cyclopropylacetamid wird nach Beispiel 1 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Es wird N-Methyl-N-propargyl - N' - benzyl - N' - cyclopropyläthylendiamin, Kp. 99 bis 144° C bei 0,09 mm Hg, erhalten.
Durch Einleiten von gasförmigen Chlorwasserstoff in eine Äthanol-Äthyläther-Lösung des Produkts wird ein Dihydrochlorid hergestellt. Dieses schmilzt bei 171 bis 174° C unter Zersetzung.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. N-Cyclopropyläthylendiamine der allgemeinen Formel
R-CH2-N-CH2CH2-N
CH, R,
in der R den Phenyl- oder Propargylrest und R1 ein Wasserstoffatom oder den Benzylrest bedeutet, jedoch R1 Wasserstoff ist, wenn R Phenyl bedeutet und R1 Benzyl ist, wenn R Propargyl bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von N-Cyclopropyiäthylendiaminen nach Anspruch 1 und deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-CH2-N-CH2C-N
CH3 R]
in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent eines Reduktionsmittels, das imstande ist, eine Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe zu reduzieren, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, reduziert und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls in üblicher Weise in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
Die Erfindung betrifft N-Cyclopropyläthylendiamine der allgemeinen" Formel
R — CH2 — N — CH2CH2 — N
■ CH, R<
Lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent eines Reduktionsmittels, das imstande ist, eine Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe zu reduzieren, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, reduziert und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls in üblicher Weise in pharmakologisch verträgliche Salze über-. führt.
Die pharmakologisch verträglichen Salze umfassen die organischen und anorganischen Mono- und Di-Säureadditionssalze von Säuren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Salpetersäure.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Monoaminoxydase-Hemmer. Als solche sind sie in der Lage, das Ferment Monoaminoxydase zu hemmen und so den Abbau der pressorisch wirkenden Amine,
z. B. Serotonin und Norepinephrin, zu unterbinden.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Norepinephrin und Serotonin wurde bei Mäusen durch das Verfahren von Shore u.a. (J. Pharmacol. 112, 295 bis 300, 1958) in der Abänderung von Mead u. a. (Bioch. Pharmacol. 6, 52 und 53, 1961) für die gleichzeitige Extraktion sowohl von Norepinephrin als auch Serotonin vom gleichen Homogenat bestimmt. Dieses Verfahren sieht die Extraktion von Norepinephrin und Serotonin in Butanol, die Uber-
führung der Amine in eine wäßrige Phase und die Umwandlung in ein fluoreszierendes Derivat vor. Das Norepinephrin wurde durch Oxydation bei einem pH-Wert von 5 zu Trihydroxyindol und das Serotonin durch seine ihm eigene Fluoreszenz in 3 n-Chlorwasserstoffsäure bestimmt. Zur Bestimmung. wurden die Hirne von 8 Mäusen zusammengebracht; die Verbindung wurde oral angewandt. Der Spiegel der besagten Amine wurde in unterschiedlichen Intervallen nach der Verabreichung bestimmt, wobei jeweils ein Kontrollversuch durchgeführt wurde.
Die Ergebnisse für N-Benzyl-N-methyl-N'-cyclopropyläthylendiamin (I) sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt und zeigen, daß die Verbindung einen starken Einfluß auf die genannten Amine aufweist und deshalb ein kräftiges Mittel gegen Depressionen darstellt. .
in der R den Phenyl- oder Propargylrest und R1 ein Wasserstoffatom oder den Benzylrest bedeutet, jedoch R1 Wasserstoff ist, wenn R Phenyl bedeutet und R1 Benzyl ist, wenn R Propagyl bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Weiter ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der besagten Verbindungen und von deren pharmakologisch verträglichen Salzen. Das Verfahren gemäß der Erfindung wird dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-CH,
Il A
N-CH2C-N-Xi
CH3 R1
Dosis
mg/kg Zeit nach
Anwendung von I Prozentual
der Kon;
bei der 1
Norepine
phrin e Erhöhung
Eentration
Controlle
Serotonin 18,75 3 Stunden 58 46 30,00 3 Stunden "33 50 . 30,00 16 Stunden 20 60 30,00 30 Stunden 42 66 37,50 3 Stunden 50 60 75,00 3 Stunden 56 93 75,00 16 Stunden 42 48 75,00 30 Stunden 32 36 150,00 3 Stunden 40 90
in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise in einem inerten Die Verbindungen der Erfindung können auch die sedativen Wirkungen des Reserpins bei Mäusen ver-
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