DE2239219C3 - carbonsäurearylester, deren physiologisch vertragiche Salze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
carbonsäurearylester, deren physiologisch vertragiche Salze und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- DE2239219C3 DE2239219C3 DE19722239219 DE2239219A DE2239219C3 DE 2239219 C3 DE2239219 C3 DE 2239219C3 DE 19722239219 DE19722239219 DE 19722239219 DE 2239219 A DE2239219 A DE 2239219A DE 2239219 C3 DE2239219 C3 DE 2239219C3
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Description
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind
und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einer der beiden Reste
auch Allyl, Phenalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder α - Methyl - β - hydroxyphenäthyl
ist oder R, und R2 zusammen einen Morpholinrest,
einen Piperazinrest, dessen 4ständiges Stickstoffatom auch durch einen Methyl-, Benzyl-, Phenyl-,
3- oder 4-Chlorphenyl-, 2-Phenäthyl-, Benzoyl-
oder 2- oder 4-Methoxyphenylrest substituiert sein kann, oder einen Piperidinrest bilden, der
in 4-SteHung durch eine Hydroxylgruppe, einen Phenyl-, Methyl- oder Benzylrest substituiert sein
kann, sowie deren physiologisch verträgliche Additionsverbindungen
mit anorganischen oder organischen Säuren nach Patent 2107871, dadurch
gekennzeichnet, daß die stereoisomeren
Verbindungen der allgemeinen Formel 11
in der R1 und R2 die in der allgemeinen Formel I
angegebene Bedeutung haben, die N/CO-cis-Anordnung aufweisen.
2. 1 - Phenyl - 4 - eis - dimethylamine - cyclohex-2-en-l-cis-carbonsäureäthylester.
3. 1 - Phenyl - 4 - eis - N - piperidino - cyclohex-2-en-l-cis-carbonsäureäthylester.
4. 1 - Phenyl - 4 - eis - (4' - phenylpiperidino -1 ')-cyclohex-2-en-l-cis-carbonsäureäthylester.
5. l-Phenyl-4-cis-(N4-phenyl-piperazino-Ni)-cyclohex-2-en-1
-cis-carbonsäureäthylester.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise die Basen, die Salze oder die quartären Ammoniumverbindungen,
der Verbindungen der allgemeinen Formel I
60
aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemischen von ihnen fraktioniert kristallisiert und
die derart erhaltenen Basen, Salze oder quartären Ammoniumverbindungen der Verbindungen der
allgemeinen Formel Il gegebenenfalls anschließend In dem deutschen Patent 21 07 871 sind 1-Phenyl-4-amino-cyclohex-2-en-1
-carbonsäureäthylester der allgemeinen Formel I beschrieben, weiche ausgeprägte analgetische und neuroleptische Eigenschaften besitzen.
,—.
C — OC2I
Ii
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I in zwei sterische Isomere getrennt werden
können, von denen überraschenderweise jeweils nur das eine, und zwar dasjenige mit der N/CO-cis-Anordnung,
Träger der wertvollen therapeutischen Eigenschaften ist
Die Erfindung betrifft somit 1 -Phenyl-4-aminocyclohex
- 2 - en - 1 - carbonsäureäthylester der allgemeinen Formel 1
35 R..
./CX
N C-
Il
OCH,
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einer der beiden Reste auch Allyl,
Phenalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder «-Mcthyl-/f-hydroxyphenäthyl
ist oder R1 und R2 zusammen einen Morpholinrest, einen Piperazinrest, dessen 4ständiges
Stickstoffatom auch durch einen Methyl-, Benzyl-, Phenyl-, 3- oder 4-Chlorphenyl-, 2-Phenäthyl-.
Benzoyl- oder 2- oder 4-Methoxyphenylrest substituiert sein kann, oder einen Piperidinrest bilden, der in
4-SteHung durch eine Hydroxylgruppe, einen Phenyl-, Methyl- oder Benzylrest substituiert sein kann, sowie
deren physiologisch verträgliche Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren nach
Patent 2107 871, dadurch gekennzeichnet, daß die stereoisomeren Verbindungen der allgemeinen Formel
Il
H
Ri
Ri
(II)
N C — OC2H5
/ Il
R2 O
in der R1 und R2 die in der allgemeinen Formel 1
angegebene Bedeutung haben, die N/CO-cis-Anordnung aufweisen.
Die edindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II werden dadurch erhalten, daß man
in an sich bekannter Weise die Basen, die Salze, im besonderen die Hydrochloride oder diequartären Ammoniumverbindungen,
vorzugsweise die Methojcdide, der Verbindungen der allgemeinen Formel I
U)
aus einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise aus
Aceton, Athylacetat, Methanol, Isopropanol oder Benzol oder Gemischen von ihnen fraktioniert kristallisiert
und die derart erhaltenen Basen, Salze oder quartärer Ammoniumverbindungen der Verbindungen
der allgemeinen Formel II gegebenenfalls anschließen i durch Umkristallisation aus einem aromatischen
Kohlenwasserstoff, vorzugsweise aus Benzol oder Toliuol weiter reinigt, wobei man die quartären
Ammoniumverbindungen durch Ionenaustausch in die entsprechenden Ammoniumacetate überführt,
diese theirmolytisch in die freien Amine spaltet und diese gev/ünschtenfalls anschließend in ein physiologisch
akzeptables Salz umwandelt.
über «lie neuroleptisch-analgetische Aktivität der erfindunj-sgemäßen Substanzen geben die im folgenden
aufgeführten pharmakologischen Ergebnisse Auskunft. Die jeweils verwendete Methodik wurde w
bereits in dsm zitierten deutschen Patent 21 07 871
ausführlich beschrieben. Als zusätzlicher Versuch zur Beurteilung der neuroleptischen Komponente der
erfindungsgemäßen Analgetika wurde der Aggressionstest an der Kampfmaus eingeführt. Die diesbezügliche
Methodik war wie folgt:
Wenn männliche Mäuse allein in einem Käfig gehalten werden, gewöhnt sich ein Teil der Tiere an,
sein Territorium wütend gegen gleichgeschlechtliche Eindringlinge zu verteidigen. Versuche zur Beeinflussung
dieser Aggression eignen sich zur Prüfung der hemmend wirkenden Psychopharmaka. Das
aggressive Verhalten läßt sich durch Neuroleptika
(»Major Tranquilizer«) und Tranquilantia (»Minor Tranquilizer«) beeinflussen. Dabei ist es mit Ncuroleptika
möglich, das aggressive Verhalten mit Dosen zu unierdrücken, die die Moiorik unbeeinflußt lassen,
»Minor Tranquilizer« wirken erst in hohen Dosen, die oft Koordinationsstörungen auslösen.
Versuchstiere waren männliche Mäuse (NMRl), die zumindest 5 Wochen einzeln in Makrolonkäfigen
gehalten wurden. Nach dieser Zeit wurde in einem Vorversuch getestet, welche Tiere innerhalb einer
Minute aggressives Verhalten gegenüber einem gleichgeschlechtlichen Tier, das in den Käfig verbracht
wurde, zeigten.
Tiere, die nicht aggressiv geworden sind oder keine Reaktion innerhalb einer Minute zeigten, wurden für
den Hauptversuch, der 2 Tage nach der Vorreaktion durchgeführt wurde, nicht verwendet. Am Versuchstag
wurde den 16 Stunden nüchtern, isolierten Mäusen die Testsubstanz verabreicht und nach 30 Minuten
das aggressive Verhalten gegenüber einem gleichgeschlechtlichen Partner überprüft. Wie bei dem
Vortest war auch hier das Kriterium aggressives Verhalten innerhalb einer Minute. Zu jeder Gruppe
gehörten sechs Tiere. Als geschützt wurden solche Tiere betrachtet, die innerhalb dieser Minute kein
aggressives Verhalten zeigten. Die ED50-Werte wurden
ermittelt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind den nachfolgenden Tabellen zu entnehmen. Aus diesen geht neben der
Überlegenheit gegenüber den bekannten Analgetika l-Methyl^-phenyl-piperidin-^carbonsäureäthy'ester
und DL-trans-2-Dimethyl-amino-1 -phenyl-cyclohex-3
- en-trans-1 -carbonsäureäthylestcr die unerwartete
Wirksamkeit der cis-Isomeren gegenüber den trans-Isomcren
hervor.
Substanz
(Hydrochloride)
(Hydrochloride)
LD50, Analgesic, Reduktion der Tcmpcralurscnkung Kampfmaus,
mg/kg tt)50, Spontanmolilität um "C ED5U,
(Maus) mg/kg, um Prozent Fotokäfig mgkg
Ph.p-Chinon (Maus)
1 -Methyl-4-phenylpiperidin-
4-carbonsäureäthylester
(Pethidin)
DL-trans-2-Dimethylamino-1 -phenyl-cyclohex-S-en-trans-1
-carbonsäureäthylester
(Tilidin)
(Tilidin)
l-Phenyl-4-cis-dimethylaminocyclohe
x-2-en-1 -ciscarbonsäureäthylester (Beispiel 1)
l-Phenyl-4-trans-dimethylamino-cyclohex-2-en-1
-transcarbonsäureäthylester
s. c. 154 s. c. 6,3 15,0 mg/kg s. c. s. c. keine Wirkung
> 15 mg/kg i.g. 252 i.g. 28,5 30% i. g. keine Wirkung s. c.
i. g. keine Wirkung i· g· keine
Wirkung
s. c. 490 s. c. 15,9 s. c. keine Wirkung s. c. keine Wirkung s.c. keine
i.g. 437 i.g. 14,0 i. g. keine Wirkung i. g. keine Wirkung Wirkung
i. g. keine
Wirkung
Wirkung
4,0 mg/kg
s. c. 155 s. c. 3,0 5,0 mg/kg s. c.
38% i.g.297 i.g. 13,6 10,0mg/kgs.c.
82%
s. c. 136 s. c. 14,6 5,0 mg/kg s. c.
0% i.g.490 i.g. 118,0 20,0mg/kg s.c.
25% 20 mg/kg s. c.
-1,4°
-1,4°
s. c.
s. c. keine Wirkung s. c. keine
Wirkung
Wirkung
Fortsetzung
Substanz
(Hydrochloride)
(Hydrochloride)
LD50.
mg/kg (Maus)
Analgesic
mg 1kg, Ph.p-Chinon (Maus)
Rcdukiion der Spontanmolilual
I'1 P^
S.C 150 s. c. 5,3 10,0 mg/kg s. c. 93%
I -PhenyI-4-cis-N-piperidinocyclohex-2-en-1-cis-carbonsäureäthylester
(Beispiel 2)
I - Phenyl-4-t rans-N-piperidinocyc!ohex-2-en-1
-trans-carbonsäureäthylester
1 - PhenyI-4-cis-(4'-phenylpiperidino-1
')-cyclohex-2-en-1 -cis-carbonsäureäthylester
(Beispiel 3)
(Beispiel 3)
1 - Phenyl-4-trans-(4'-phenylpiperidino-r)-cyclohex-2-en-1
-cis-carbonsäureäthylester
l-Phenyl-4-cis-(N4-phenylpiperazino-NJ-cyclohex-2-en-1
-cis-carbonsäureäthylester
(Beispiel 5)
(Beispiel 5)
l-Phenyl-4-trans-(N4-phenylpiperazino-N,
)-cyclohex-2-en-1 -trans-carbonsäureäthylester
1 - Phenyl-4-cis-(N4-2'-methoxyphenyl piperazino-Nj )-cyclohex-2-en-1
-cis-carbonsäureäthylester (Beispiel 4)
l-Phenyl-4-trans-(N4-2'-methoxyphenylpiperazino-Nj)-cyclohex-2-en-1
-trans-carbonsäureäthylester
l-Phenyl^cis-dimethylamino-cyclohex^-en-1
-cis-carbonsäureäthylester
273 g 1 - Phenyl - 4 - dimethylamine - cyclohex-
2 - en -1 - carbonsäureäthylester (Isomerenverhältnis
cis/trans = 3/7 nach GC-Analyse), gelöst in 3 1 Benzol,
werden mit 142 g Methyljodid versetzt und 24 Stunden bei 200C aufbewahrt. Das kristalline
Gemisch der Methojodide (Ausbeute 400 g) wird gesammelt und aus Aceton fraktioniert kristallisiert.
Als leichler lösliche Komponente werden am Ende 120 g reines l-Phenyl-4-cis-dimethylamino-cyclohex-2
- en - 1 - eis - carbonsäureester · Methojodid vom Schmp. 175" C erhalten. Die Substanz wird in 2,4 1
Methanol gelöst; die Lösung gibt man durch eine mit Amberlite IRA 400 in der Acetatform gefüllte
Säule. Der Rückstand des methanolischen Eluals wird durch azeotropc Destillation mit Toluol von
Wasserspuren befreit und dann in einem Gemisch aus 2.25 1 Acetonitril und 6,7 1 Toluol aufgenommen.
s c. 390 s. c. > 20,0 40 mg/kg s. c. 11%
i.g.800 i.g. 10,0 25 mg/kg i.g. 91%
i.g. 850 i.g. 100 mg/kg ig.
etwa 75,0 79%
i.g. 1600 i.g. 25,0 5,0rng/kg s.c.
71%, 10,0 mg/kg
i.g. 59%,
mg/kg i. g.
94%
i.g. 59%,
mg/kg i. g.
94%
i.g. i.g. >50,0 5,0mg/kgs.c.
etwa 1600 ohne Wirkung
10 mg/kg i. g.
34%
i.g. i.g. 50,0 50mg/kg i.g.
etwa 2000 86%
i. g. i. g. 50,0 mg/kg i. g.
>1600 > 150 17% Tcmperaturscnkuni!
um C
um C
25 mg/kg s. c.
-1,6"
-1,6"
50 mg/kg s. c.
-0,1
-0,1
50 mg/kg i. g.
-0,5°
-0,5°
Kii in pfm;! us
1:15m,. m» k.»
8.0 mg/kg s. c.
s. c. keine Wirkung
30 mg/kg i.g.
i. g. keine Wirkung i. g. keine Wirkung
25 mg/kg i. g.
100mg/kg i.g.
—2,6"
—2,6"
200 mg/kg i. g.
-1,7°
-1,7°
200 mg/kg i. g. Versuche
noch offen
Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wird der
Rückstand in frischem Toluol aufgenommen, erst mit wenig KHCOrLösung, anschließend mit Wasser
gewaschen und vom Toluol im Vakuum befreit. Der basische Rückstand wird aus Äther mittels
HCl-Gas als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute 41,0 g
5, (46% der Theorie) der cis-Verbindung als Hydro-"
chlorid vom Schmp. 173 bis 175°C. Gaschromatographische
Reinheit: 99%.
C17H24ClNO2 (309,85):
Berechnet ... C 65,89, H 7,81, Cl 11,45, N 4.52;
gefunden .... C 65,98, H 7,86, Cl 11.74. N 4.80.
l-PhcnyM-cis-piperidino-cyclohcx^-en-l-cis-6-">
carbonsäurearylester
31,3 g 1 - Phenyl - 4 - piperidino - cyclohex - 2 - en-1-carbonsäurcälhylester
(Isomerenverhältnis eis,trans
6.5/3,5 nach GC-Analyse) werden in 500 ecm Äther
gelöst und mittels HCl-Gas, gelöst in Äthylacetat, in das kristalline Gemisch der isomeren Hydrochloride
übergeführt (Ausbeule 34,0 g). Durch fraktionierte Kristallisation aus lsopropanol'Methanol
(9:1) wird das schwerer lösliche Hydrochlorid der cis-Verbindung in 96%igcr und durch anschließende
Umkristallisation aus methanolfreiem Isopropi'noi :n
99%iger Reinheit (gaschromatographisch bestimmt) erhalten. Ausbeute 9.1 g, Schmp. 221 bis 223 C.
C20H28ClNO, (349.9):
Berechnet .. . C 68.65. H 8.06, Cl 10,13. N 4.00:
acfunden .... C 68.76. H 8,04. Cl 10,27. N 4.18.
acfunden .... C 68.76. H 8,04. Cl 10,27. N 4.18.
l-Phenyl-4-cis-(4'-phcnyl-pipcridino-l')-cyclohcx-2-en-1
-cis-carbonsäurcäthylcstcr
39 g 1 - Phenyl-4-(4'-phcnyl-pipcridino-1 )-cyclohex-2-cn-1
-carbonsäureä thylcstcr (Isomerenverhältnis
nach DC eis trans = 7,5/2,5) werden analog Beispiel
2 in das Hydrochlorid übergeführt.
Durch fraktionienc Kristallisation aus lsopropanol und anschließender Umkristallisation aus Toluol wird
schwerer lösliche cis-lsomere dünnschichtchromatographisch
rein erhalten. Ausbeute 12.0 g. Schmp. 238 bis 240 C (Schmp. des reinen trans-lsomercn
203 bis 205 C. Misch-Schmp. 215 bis 220°C).
Q„H,2C1NO; (426.01):
Berechnet ... C 73.30. H 7.57. Cl 8.32. N 3.29:
gefunden .... C 73.62. H 7.52. Cl 8.06. N 3.38.
gefunden .... C 73.62. H 7.52. Cl 8.06. N 3.38.
1 - l'henyl-4-cis-(N4-2'-melhoxyphenyl-piperazino-N1 ϊ-cyclohex-2-en-1
-cis-carbonsäurcäihylestcr
42.1 g 1 - Phenyl-4-(N4-2'-methoxyphenyl-pipera/.ino
-N1)- cyclohex - 2 - en -1 - carbonsäurcälhylcster
(Isomerenverhältnis nach DC eis trans = 7 3) werden in Äther analog Beispiel 2 in das Hydrochlorid über
geführt. Die Trennung der Isomeren erfolgt durch fraktionierte Kristallisation aus Benzol. Das schwerlösliche
cis-lsomerc wird anschließend durch Umkristallisation
aus Toluol in reiner Form erhalten. Ausbeute 12.3 g. Schmp. 182 bis 183 C.
C2(,H.,,C1N,O., (457.03):
Berechnet ... C 6S.33. H 7.28. Cl 7.76. N 6.13:
gefunden .... C 68.21. H 7.40. Cl 7.80. N 6.28.
gefunden .... C 68.21. H 7.40. Cl 7.80. N 6.28.
1 - Pheny l-4-cis-( N4-pheny 1-piperazino-N, )-cyclohex-2-en-1
-cis-carbonsäureäthylester
39 g 1 - Phenyl - 4 - (N4 - phenyl - piperazino - N1 )-cyclohex-2-en-1
-carbonsäurearylester (Isomerenverhältnis nach DC eis trans = 3:2) werden aus
Äthanol (96%ig) fraktioniert kristallisiert. Man erhall
20 g cis-Isomeres von 80%igcr Reinheit, welches durch weitere Kristallisation aus Methanol oder
η-Hexan rein erhalten wird. Ausbeute 15 g. Schmp. 95 bis 96 C. Das Hydrochlorid wird aus lsopropano'
mittels HCl-Gas gefallt. Schmp. 207 bis 208 C.
C25H31ClN2O2 (426.9):
Berechnet ... C 70.33. H 7.32. Cl 8.30. N 6.56:
gefunden C 70.16. H 7.33. Cl 8.94. N 6.53.
gefunden C 70.16. H 7.33. Cl 8.94. N 6.53.
409 363"
Claims (1)
1. l-PhenyM-amino-cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylester
der allgemeinen Formel I
C — OC1H,
(ID
OC2H5
(D
durch Umkristallisation aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff weiter reinigt, wobei man die
quartären Ammoniumverbindungen durch Ionenaustausch in die entsprechenden Ammoniumacetate
überführt, diese thermolytisch in die freien Amine spaltet und diese gewünschtenfalls anschließend
in ein physiologisch akzeptables Salz umwandelt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722239219 DE2239219C3 (de) | 1972-08-09 | carbonsäurearylester, deren physiologisch vertragiche Salze und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US05/528,107 US4008233A (en) | 1972-02-15 | 1974-11-29 | Process for the preparation of 4r-amino-1t-phenyl-1c-ethoxycarbonyl-cyclohexenes-(2) |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712107871 DE2107871B2 (de) | 1971-02-18 | 1971-02-18 | 1-phenyl-4-amino-cyclohex-2-en-1 carbonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende analgetisch wirksame arzneimittel |
| DE19722239219 DE2239219C3 (de) | 1972-08-09 | carbonsäurearylester, deren physiologisch vertragiche Salze und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2239219A1 DE2239219A1 (de) | 1974-02-28 |
| DE2239219B2 DE2239219B2 (de) | 1976-01-22 |
| DE2239219C3 true DE2239219C3 (de) | 1976-09-02 |
Family
ID=
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