DE69207526T2

DE69207526T2 - Tramadol N-Oxid, dessen Enantiomere und Zusammensetzungen davon, und deren Verwendung

Info

Publication number: DE69207526T2
Application number: DE69207526T
Authority: DE
Inventors: Cynthia A Maryanoff; Robert B Raffa; Frank J Villani
Original assignee: McNeilab Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-09-13
Filing date: 1992-09-11
Publication date: 1996-07-04
Anticipated expiration: 2012-09-12
Also published as: IL103154A; CA2078028A1; DK0532348T3; FI924084A; NO923530D0; AU651000B2; KR930005969A; DE69207526D1; HUT65476A; EP0532348A3; GR3019345T3; HU214321B; FI111717B; AU2355792A; SG63550A1; NO923530L; CA2078028C; NO178105B; IL103154A0; TW221968B

Description

In dem US-Patent Nr. 3,652,589 wird eine Klasse von analgetisch wirksamen cycloalkanolsubstituierten Phenolestern beschrieben, die in dem Cycloalkylring eine basische Amingruppe aufweisen. Die Verbindung (IRS, 2RS)-2-[(Dimethylamino)-methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclobexanol, die allgemein als Tramadol bekannt ist, ist darin insbesondere beschrieben. Eine Reihe von Artikeln, die die Pharmakologie, Toxilogie und klinische Studien von Tramadol betreffen, sind in Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(I), 114 (1978), zu finden. Driessen et al., Arch. Pharmacol., 341, R104 (1990), beschreiben, daß die analgetische Wirkung von Tramadol durch einen Mechanismus erzeugt wird, der weder völlig opioidartig noch nicht- opioidartig ist. In den Abstracts of the Vlth World Congress on Pain, 1. - 6. April (1990), wird beschrieben, daß Tramadol-Hydrochlorid ein oral aktives, reines Opioidagonist-Analgetikum ist. Klinische Erfahrungen weisen jedoch darauf hin, daß Tramadol viele der typischen Nebenwirkungen von Opioid-Agonisten fehlen, z. B. Atemdepression (W. Vogel et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(I), 183 (1978)), Obstipation (I. Arend et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(I), 199 (1978)), Toleranz (L. Flohe et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(I), 213 (1978)) und Neigung zu Mißbrauch (T. Yanagita, Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(I), 158 (1978)). Wenn es mit einer Dosis von 50 mg mittels rascher i.v.-Injektion verabreicht wird, kann Tramadol jedoch bestimmte Nebenwirkungen hervorrufen, die für Tramadol einzigartig sind, einschließlich Hitzewallungen und Schwitzen. Ein anderer Nachteil der Verwendung von Tramadol ist, daß es ein sofort wirkender Arzneistoff ist und daher Über einen Zeitraum von 24 Stunden mehrmals eingenommen werden muß, um die Analgesie auf rechtzuerhalten. Trotz dieser Nachteile macht die Kombination von nicht-opioider und opioider Wirkung Tramadol zu einem-recht einzigartigen Arzneistoff. Tramadol wird derzeit von Grünenthal GMBH in Deutschland als ein Analgetikum vertrieben.
Opioide sind bereits seit vielen Jahren als Analgetika zur Behandlung von großen Schmerzen verwendet worden. Sie rufen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen hervor und können daher nicht wiederholt oder in hohen Dosen verabreicht werden. Die Probleme der Nebenwirkungen sind in der Literatur gut dokumentiert. Siehe J. Jaffe in "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8 Ausgabe; Gilman et al.: Peragamon Press, New York, 1990; Kapitel 22; Seiten 522 - 573, worin beschrieben ist, daß Morphin und seine Verwandten, z. B. Codein, Hydrocodon und Oxycodon, Opioidagonist-Analgetika sind, die Nebenwirkungen wie Atemdepression, Obstipation, Toleranz und Neigung zu Mißbrauch zeigen.
Bei der Suche nach anderen Opiatverbindungen und in dem Bestreben, den Metabolismus von Opiatverbindungen aufzuzeigen, sind Derivate von Opioiden hergestellt und untersucht worden, um die pharmakologische Aktivität der Derivate zu bewerten. Flick et al., Arzneim. Forsch., 28, 107 (1978), beschreiben, daß das einzige Desmethyltramadol, das Analgesie zeigt, das O-Desmethyltramadol ist, und in der Literaturstelle wird auch beschrieben, daß das O-Desmethyltramadol analgetisch wirksamer ist als Tramadol. B. Klentey et al. Arzneim. Forsch., 7, 594 (1957), beschreiben, daß die N-Oxide von Dihydromorphinon, Morphinon und Dihydrohydroxycodeinon keine analgetische Wirkung zeigen. In der Literaturstelle ist beschrieben, daß die N-Oxide hustenlindernde Wirkung aufweisen und eine dosisabhängie Steigerung des Darmtonus und der Peristaltik bewirken; sie beeinflussen jedoch den normalen Blutdruck nicht. Darüber hinaus wird in der Literaturstelle beschrieben, daß die Dauer der durch Codein bewirkten Atemdepression bei einer Konzentration von 10 mg/kg und bei Dihydrooxycodeinon-N-oxid bei Konzentrationen von 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg und 40 mg/kg nahezu dieselbe ist.
Im Stand der Technik ist daher kein N-Oxid eines Tramadolmittels beschrieben oder nahegelegt, oder daß das N-Oxid eines Tramadolmittels eine analgetische Wirkung zeigen würde oder eine pharmakologische Wirkung, z. B. Analgesie mit längerer Dauer, als das entsprechende Nicht-N-Oxid, z. B. Tramadol.

III. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein Tramadol-N-oxid- Mittel, das die folgende Formel I aufweist:
Enantiomere und Zusammensetzungen davon und ihre Verwendung. Das Tramadol-N-oxid-Mittel und Zusammensetzungen davon sind pharmazeutisch brauchbar bei der Behandlung von Schmerzen, Diarrhoe und Hustenleiden. Das Tramadol-N-oxid-Mittel weist auch weniger Nebenwirkungen auf im Vergleich zu einem reinen Opioid oder zu Zusammensetzungen auf der Basis von Opiaten, wie beispielsweise Neigung zu Mißbrauch, Toleranz, Obstipation und Atemdepression. Darüber hinaus zeigt Tramadol-N-oxid, wenn es oral verabreicht wird, für eine längere Zeitdauer Analgesie als eine äquianalgetische Menge Tramadol. Die Bezeichnung längere Dauer bedeutet hier mehr als 2 Stunden lang, und vorzugsweise 4 bis mindestens 5 Stunden lang.

IV. KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Die Erfindung ist durch Bezugnahme auf die folgenden Zeichnungen besser verständlich, in denen:
Fig. 1 eine graphische Darstellung ist, die die bewirkte Analgesie in % als Funktion der Dosis von Tramadol und Tramadol-N-oxid zeigt, ermittelt durch den abdominalen Konstriktionstest in Mäusen; und
Fig. 2 ein Balkendiagramm ist, das den Zeitverlauf der durch Tramadol-N-oxid bewirkten Analgesie in % als Funktion von Tramadol- Hydrochlorid bei äquianalgetischen Dosen zeigt, die durch den abdominalen Konstriktionstest in Mäusen ermittelt wurde.

V. AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Insbesondere ist das erfindungsgemäße Tramadol-N-oxid-Mittel eines der N-Oxid-Derivate von (1R, 2R oder 1S, 2S)-2-(Dimethylaminomethyl)-1- (3-methoxyphenyl)-cyclohexanol-N-oxid ("Tramadol-N-oxid") oder Gemischen davon. Es enthält auch die einzelnen Stereoisomere, wie die der Formeln II & III:
und Gemische von Stereoisomeren, einschließlich Racematen. Pharmazeutisch verträgliche Solvate und Polymorphe der Verbindung der Formel I sind ebenfalls mit eingeschlossen.
Tramadol-N-oxid wird hergestellt, indem Tramadol (im Handel erhältlich von Grünenthal, oder es kann nach dem im US-Patent Nr. 3,652,589 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, das hier durch Bezugnahme aufgenommen wird) als eine freie Base mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid (30 %) in einem organischen Solvens, wie Methanol oder Isopropanol, mit und vorzugsweise ohne Erwärmen, behandelt wird. Siehe "Reagents For Organic Synthesis", 1, 471, Fieser & Fieser Hrsg., Wiley N.Y; (1987), B. Kelentey et al., Arzneim. Forsch., 7, 594 (1957). Mit Erwärmen dauert die Reaktion etwa 1 Stunde, wogegen die Reaktion ohne Erwärmen etwa 3 Tage dauert. Im Anschluß an die Oxidation wird das Gemisch mit einem Agens behandelt, um das überschüssige Wasserstoffperoxid zu zerstören, wie beispielsweise PtO&sub2; oder vorzugsweise Pt/C, und zwar etwa einen Tag lang. Das Gemisch wird abfiltriert, anschließend das Filtrat verdampft und dann der Rest aus einem organischen Solvensgemisch, z. B. Methylenchlorid/Ethylacetat, umkristallisiert. Enantiomeren-N-oxide (Formeln II, III) werden durch eine ähnliche Oxidation mittels Wasserstoffperoxid eines jeden einzelnen Enantiomeren hergestellt.
Das Tramadol-N-oxid-Mittel kann alleine verwendet werden oder mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden, wie beispielsweise analgetischen Mitteln, einschließlich Acetaminophen, Codein, Oxycodon, Hydrocodon und Ibuprofen. Dieses Verhältnis des Tramadol-N-oxid-Mittels und der anderen Wirkstoffe hängt von den einzelnen Komponenten der Zusammensetzung ab.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die das Tramadol-N-oxid-Mittel alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen in einem innigen Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, können gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundiertechniken hergestellt werden. Der Träger kann eine große Anzahl von Formen aufweisen, je nach der für die Verabreichung gewünschten Zubereitungsform, wie beispielsweise intravenös, oral oder parenteral. Die Zusammensetzung kann auch mittels eines Aerosols verabreicht werden. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform können sämtliche der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Beispielsweise können im Fall von flüssigen oralen Zubereitungen (wie Suspensionen, Elixieren und Lösungen) Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromamittel, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen verwendet werden. Im Falle von festen oralen Zubereitungen (wie beispielsweise Pulvern, Kapseln und Tabletten) können Träger wie Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallmittel und dergleichen verwendet werden. Da sie einfach zu verabreichen sind, stellen Tabletten und Kapseln die am meisten bevorzugte orale Dosiseinheitsform dar. In diesem Fall werden naheliegenderweise feste pharmazeutische Träger verwendet. Falls gewünscht, können Tabletten mittels Standardtechniken mit Zucker Überzogen sein oder mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen sein. Für parenterale Anwendungen umfaßt der Träger üblicherweise steriles Wasser, obwohl andere Bestandteile, z. B., um die Löslichkeit zu unterstützen oder für Konservierungszwecke, enthalten sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, in diesem Fall können geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen normalerweise in Form einer Dosiseinheit vor, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, ein Teelöffel voll und dergleichen, und zwar von etwa 0,1 bis etwa 25,0 mg/kg, und vorzugsweise von etwa 0,3 bis etwa 12,5 mg/kg der Wirkstoffe.
Die folgenden Versuchsbeispiele beschreiben die Erfindung detaillierter und sollen die Erfindung veranschaulichen, jedoch nicht einschränken.

Beisipiel 1: Tramadol-N-oxid

Tramadol-N-oxid wurde wie im folgenden dargestellt hergestellt. Tramadol-Hydrochlorid (0,5 mol) wurde in basisch gemachtem Wasser (pH > 9) in seine freie Base umgewandelt und dann mit Ether extrahiert. Der Ether wurde verdampft, um das kristalline Hydrat von Tramadol zu erhalten. Der Feststoff wurde dann unter einem Hochvakuum erhitzt, um soviel Wasser wie möglich zu entfernen, wobei man 131,5 g Material erhielt. Das Material wurde in Methanol (500 ml) aufgelöst, und es wurden 65 g 30 %-iges H&sub2;O&sub2; zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt, und dann wurden weitere 65 g des 30 %-igen H&sub2;O&sub2; zugegeben. Die Reaktion wurde 2,5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden zu dem Reaktionsgemisch annähernd 10 mg PtO&sub2; (die Verwendung von Pt/C wird vorgeschlagen, da es leicht zu entfernen ist) auf Kohle bzw. Kohlenstoff zugegeben, und es trat ein mildes Schäumen ein. Es wurden weitere 10 mg PtO&sub2; zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde Über Nacht gerührt und dann durch eine Filterhilfe abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, während es auf eine Temperatur < 40 ºC erwärmt wurde. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Da die Methylenchloridlösung etwas kolloidales Platin enthielt, wurde die Lösung mit Ethylacetat auf 1 l verdünnt und durch eine Nylonfiltermembran (Porengröße 0,45 µ) filtriert, wobei man ein klares, farbloses Filtrat erhielt. Das Filtrat wurde auf 600 ml eingeengt, und dann wurde Ethylacetat kontinuierlich zugegeben, um ein Volumen von 800 ml aufrechtzuerhalten, während die Lösung erwärmt wurde, bis eine Dampftemperatur von 74 ºC erreicht war. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 126,6 g des Tramadol-N-oxids (Schmp. 159,5 - 160 ºC) erhielt.
C16H25N03 Theoretisch: C, 68,78; H, 9,27; N, 5,01
Gefunden: C, 68,65; H, 9,22; N,4,99

Beispiel 2: Analgetische Wirkung

Männliche CD1-Mäuse (Gewicht von 18 - 24 g) wurden dazu verwendet, die analgetischen Wirkungen zu bestimmen, die mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verbunden sind. Sämtlichen Mäusen wurde eine orale Dosis Tramadol-Hydrochlorid oder Tramadol-N-oxid (berechnet als die Base) verabreicht.
Das Verfahren, das zum Bestimmen und Vergleichen der analgetischen Wirkung verschiedener Klassen von analgetischen Arzneistoffen verwendet wird, für die es eine gute Korrelation mit der Wirkung beim Menschen gibt, ist die Verhinderung der acetylcholininduzierten abdominalen Konstriktion in Mäusen (H. Collier et al., Br. J. Pharmacol., 32, 295, (1968)).
Mäuse, die mit verschiedenen Dosen Tramadol-Hydrochlorid oder Tramadol-N-oxid intubiert waren, wurde intraperitoneal eine Testdosis Acetylcholinbromid injiziert. Das Acetylcholin war vollständig in destilliertem Wasser aufgelöst; die Dosis für abdominale Konstriktion 5,5 mg/kg und mit einer Geschwindigkeit von 0,20 ml/20 g injiziert. Für die Auswertung wird eine "abdominale Konstriktion" definiert als eine Kontraktion der abdominalen Muskulatur, begleitet von einem Krümmen des Rückens und einem Ausstrecken der Gliedmaßen. Die Mäuse wurden 10 Minuten lang beobachtet, ob die Reaktion der abdominalen Konstriktion vorlag oder nicht vorlag, beginnend unmittelbar nachdem sie die Acetylcholindosis erhalten hatten, nämlich 30 Minuten nachdem sie die orale Verabreichung von Tramadol-Hydrochlorid oder Tramadol-N-oxid erhalten hatten. Jede Maus wurde nur einmal verwendet.
Der Prozentsatz der Inhibierung der Reaktion der abdominalen Konstriktion (dem Prozentsatz der Analgesie gleichgesetzt) wurde für jede Dosis wie folgt berechnet:
% Analgesie = 100 - [(Anzahl der ansprechenden Mäuse)/(Anzahl pro Gruppe x 100). {1}
Für die Untersuchungen zur Bestimmung des Zeitverlaufs wurde eine äquianalgetische Dosis einer jeden Verbindung zuerst ausgewählt aufgrund der Dosis einer jeden Verbindung, die ein gleiches Maß (90 %) an Analgesie (die ED90-Dosis) erzeugte. Die ED90-Dosis von Tramadol-Hydrochlorid wurde mit 12 mg/kg p.o. bestimmt (siehe Fig. 1), und die ED90-Dosis von Tramadol-N-oxid wurde mit 40 mg/kg p.o. (siehe Fig. 1) bestimmt. Die jeweiligen ED90-Dosen beider Verbindungen wurden dann in separate Gruppen von Mäusen zu verschiedenen Zeiten vor dem zuvor beschriebenen Test mit Acetylcholin injiziert. Separate Gruppen von Mäusen erhielten entweder Tramadol oder Tramadol-N-oxid bei 15, 30, 60, 120, 180, 240 oder 300 Minuten vor dem Acetylcholin-Test. Die prozentuale Analgesie wurde bestimmt als der Prozentsatz der Inhibition der acetylcholininduzierten abdominalen Konstriktionsantwort gemäß Gleichung {1}. Die Dauer der analgetischen Wirkung (bestimmt als die Zeit, bei der die prozentuale Analgesie unterhalb 50 % fiel) von Tramadol betrug zwischen 60 und 120 Minuten (siehe Fig. 2), wogegen die Dauer des analgetischen Effekts für Tramadol-N-oxid zwischen 240 und 300 Minuten betrug. Die größere Dauer der analgetischen Wirkung von Tramadol-N-oxid bei äquianalgetischen Dosen gegenüber Tramadol zeigt auch, daß für Dosen gleicher Dauer, was ein Erhöhen der Dosis von Tramadol erforderlich machen würde, der erforderliche Tramadolspiegel größer wäre als die therapeutisch vernünftige Dosis und daher wahrscheinlich einen unakzeptablen Anstieg der Nebenwirkungen und somit eine Abnahme der Sicherheitsgrenze von Tramadol darstellen würde.

Claims

1. Verbindung der Formel I:

2. Enantiomer der Verbindung nach Anspruch 1, das die Formel II aufweist:

3. Enantiomer der Verbindung nach Anspruch 1, das die Formel III aufweist:

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer therapeutisch wirksamen Menge und einen pharmazeutisch verträulichen Träger.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder der Zusammensetzung nach Anspruch 4 zur Verwendung bei der Behandlung eines pharmakologischen Zustands bei einen Säuger.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder der Zusammensetzung nach Anspruch 4 zur Verwendung bei der Schmerzbehandlung bei einem Säuger.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder der Zusammensetzung nach Anspruch 4 zur Verwendung bei der Bereitstellung eines langwirkenden Analgetikums bei einem Säuger.