CH626344A5 - - Google Patents
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Description
Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass das (—) oder optisch linksdrehende Enantiomer hergestellt wird.
Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der neuen Verbindung, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wird, sind die Säureadditionssalze die aus der neuen Verbindung durch Einwirkung organischer oder anorganischer Säuren hergestellt werden können, und die nach dem Stand der Technik pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind, zum Beispiel die Hydrochloride, Hydrobromide, Dihy-drogenphosphate, Sulfate, Zitrate, Pamoesäuresalze, Pyruvate, (Naphthylate), Isothionate, Maleate, Fumarate oder ähnliche.
Diese Salze werden bevorzugt erhalten, indem man Lösungen äquimolarer Mengen der freien Basenverbindung und der erwünschten Säure in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Wasser, Alkoholen, Äther oder Chloroform, miteinander vermischt und das Produkt isoliert, indem man das abgeschiedene Salz sammelt und das Lösungsmittel abdampft.
Bevorzugte Varianten führen zu den optisch linksdrehenden und optisch rechtsdrehenden Enantiomeren der neuen Verbindung.
Die Einführung von Kernsubstituenten in die aromatischen Ringe der Cyproheptadinderivate und Analoga bewirkt nicht nur wesentliche Änderungen der biologischen Spektren dieser Verbindungen, sondern es wird auch optische Isomerie bewirkt. Optische Isomerie die auf eingeschränkte intermolekulare Rotation zurückzuführen ist, ist als Atropisomerie bekannt. Die so erhaltenen Enantiomeren oder optischen Isomeren werden ebenso auch als Atropisomere bezeichnet. [S. auch Ebnother et al., He/v. Chim. Acta, 48 1237-1249 (1965)]. Im Falle der Cyproheptadinderivate und Analoga, die unsymmetrisch substituiert sind, wie z.B. die 3-substituierten Analoga und Derivate, stammt die Atropisomerie von der nichtbindenden Wechselwirkung zwischen den aromatischen Protonen in der 4- und 6-Steliung und den allylischen Protonen des Piperidinringes her. Diese nichtbindenden Wechselwirkungen verhindern das Umklappen des 7gliedrigen Ringes in den Cyproheptadinderivaten und Analoga, wodurch Atropisomerie bewirkt wird. Im Falle dieser Cyproheptadin Analoga und Derivate ist die Aktivierungsenergie-Barriere gegenüber der Inversion (Umklappen) ausreichend hoch, so dass eine Isolation und Charakterisierung der Atropisomeren möglich ist.
Die Verabreichung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindung an einen psychotischen Patienten kann oral, rektal, intravenös, intramuskulär oder subkutan erfolgen. Dosierungen von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag und vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, bezogen auf die aktive Komponente, sind im allgemeinen geeignet, und wenn dies bevorzugt ist, kann die Verbindung in Teildosen, 2- bis 4mal täglich verabreicht werden.
Es sei festgehalten, dass die genaue Einheitsdosierungs-form und die Dosierungshöhe von den Erfordernissen des behandelten Individuums abhängt und dementsprechend der Entscheidung des Therapeuten überlassen bleibt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindung als aktiven Wirkstoff enthalten, können im Falle der oralen Verabreichung irgendwelche üblichen Verabreichungsformen sein, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Plätzchen, wäss-rige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere. Für die intravenöse und intramuskuläre sowie subkutane Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik bekannte Verabreichungsformen für sterile injizierbare Präparationen sein, wie zum Beispiel sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen. Die Menge des aktiven Wirkstoffes, der in der Einheitsdosierung der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen bevorzugt anwesend ist, kann im Bereich von etwa 1 bis etwa 400 mg, und vorzugsweise im Bereich von etwa 5 bis etwa 250 mg, liegen.
Für anticholinergische Anwendungszwecke kann die Verbindung, und vorzugsweise eine optisch rechtsdrehende Form, in Kapseln, Tabletten, flüssigen Suspensionen oder Lösungen in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg pro Dosierung 2- bis 4mal täglich verabreicht werden.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel
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wird im allgemeinen mit einem komplexen Metallhydrid wie zum Beispiel Lithiumaluminium-tri-t-butoxyhydrid oder Na-triumacetoxyborhydrid ausgeführt. Im letzteren Fall wird die Reaktion bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder ähnlichen, durch langsame Zugabe der Essigsäure zum anderen Reagens bei einer Temperatur von etwa 5 bis etwa 15°C ausgeführt, worauf man anschliessend während etwa 1 bis etwa 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Eine zusätzliche bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung der linksdrehenden oder (—)-Isomeren der Verbindung der Struktur
SCF.
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ist nachfolgend beschrieben:
Das Verfahren, das oben beschrieben wurde, um die race-mische Verbindung herzustellen, ist in genau der gleichen Weise zur Herstellung des entsprechenden linksdrehenden oder (—)-Enantiomeren geeignet, wenn das jeweilige optisch linksdrehende Ausgangsmaterial angewandt wird.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der optisch linksdrehenden Verbindung besteht in der Auftrennung der racemischen Mischung oder des entsprechenden Salzes durch fraktionierte Kristallisation, die auch als kinetisch kontrollierte Auftrennung in die optischen Isomeren bekannt ist. Die Verfahrensweise besteht darin, dass man eine übersättigte Lösung einer racemischen Mischung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril im Falle der freien Base, herstellt und diese Lösung mit etwas optisch linksdrehendem Enantiomer animpft und das optisch linksdrehende Produkt sammelt, welches auskristallisiert.
Den Mutterlaugen wird z.B. eine ausreichende Menge racemischer Verbindung zugefügt, so dass man gesättigte Lösungen bei erhöhter Temperatur erhält, und schliesslich kühlt man ab, impft mit etwas rechtsdrehendem Isomer an und sammelt das rechtsdrehende Isomer, das sich abscheidet. Eine Wiederholung dieses Verfahrens stellt optisch links und optisch rechtsdrehende Isomere aus dem racemischen Ausgangsmaterial zur Verfügung.
Alternativerweise kann die Auftrennung in die optischen Antipoden dadurch erreicht werden, dass man die fraktionierte Kristallisation auf diastereomere Salze anwendet und schliesslich die optisch aktiven freien Basen aus dem Salz freisetzt. Das Racemat wird vorzugsweise mit einer stöchio-metrischen Menge eines D-Isomeren einer optisch aktiven Säure, wie zum Beispiel Di(p-tolyl)-weinsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem niedrigen Alkohol, Benzol, Acetonitril, Nitromethan oder ähnlichen, behandelt, und das Diastereomere, das kristallisiert, wird isoliert, umkristallisiert bis eine konstante optische Drehung erhalten wird, und schliesslich wird das (—)-Isomere der freien Base hergestellt, indem man mit einer Base behandelt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die oben beschriebene Verfahrensweise zur Herstellung von (±)-l-Cyclo-propylmethyl-4-(3-trif luormethylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclo-hepten-5-yliden)piperidin.
Beispiel 1
Schritt A:
Zu einer eiskalten Lösung von 18,7 g (±)-4-(3-Trifluor-methylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin in 100 ml Pyridin wird tropfenweise 10,5 g Cyclopropan-carbonsäurechlorid zugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird durch Aufgies-sen auf Eis abgelöscht, und man extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure und schliesslich mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Methylenchlorid wird im Vakuum entfernt, wodurch man (±)-l-Cyclopropancarbonyl-4-(3-trifluormethylthio-5H--dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)piperidin erhält.
Schritt B:
Zu einer Suspension aus Natriumborhydrid (3,78 g) und dem oben in Schritt A hergestellten Piperidinderivat (8,8 g) in 50 ml Dioxan wird unter Rühren 6,0 g Essigsäure in 20 ml Dioxan während einer Zeitspanne von 10 Minuten bei einer Temperatur von 10°C zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird unter Rückflussbedingungen während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und überschüssiges Reagens wird durch Zugabe von Wasser zersetzt und man extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Öl erhält, welches aus Acetonitril kristallisiert, wodurch man (±)-l-CycIopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio--5H-dibenzo [a,d] cycIohepten-5-yliden)piperidin erhält.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von optisch linksdrehenden Isomeren bzw. die Herstellung von (—)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der racemischen Mischung, die dort als Ausgangsmaterial eingesetzt worden war, durch äquimolare Mengen des entsprechenden optisch linksdrehenden Isomeren wird entsprechend (—)-l-CycIopropylmethyl-4-(3-trifIuorme-thyIthio-5H-dibenzo[a,d]cycIohepten-5-yliden)piperidin erhalten.
Beispiel 2
100 g (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin werden in 1000 ml Acetonitril bei erhöhter Temperatur gelöst. Die Lö5
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sung wird auf 25°C abgekühlt und mit 5,0 g des (—^Isomeren angeimpft und während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Die Kristalle die so erhalten werden, sind optisch reines (—)-l-Cyclopropylme-thyl-4-(3-trifIuormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5--yliden)piperidin.
Nach der Abtrennung des optisch linksdrehenden (—)-Isomeren wird Racemat des Piperidinderivates zur Mutterlauge zugesetzt. Die Mengen der Zugaben werden derart gewählt, dass im wesentlichen die gleichen Verhältnisse vorliegen wie bei der vorhergehenden Auftrennung, jedoch mit der Ausnahme, dass das vorherrschende Enantiomorphe das (+)-Isomere ist. Diese übersättigte Lösung wird mit dem (-t-)-Iso-meren (5 g) bei 25°C angeimpft und während 30 Minuten gerührt. Trocknen der abgeschiedenen Kristalle ergibt das optisch rechtsdrehende Isomer.
Unter Wiederholung der hier angegebenen Verfahrensweise werden nacheinander das (—)- und das (-t-)-Isomere erhalten.
Die kinetisch kontrollierte Auftrennung in die optischen Antipoden kann auch an racemischen Salzen wie zum Beispiel dem Hydrochlorid oder aromatischen Sulfonaten in einem geeignet ausgewählten Lösungsmittel ausgeführt werden.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 42,7 g (±)-l-Cyclopropylmethyl-4--(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin in 250 ml Äthanol werden 15,1 g D-Weinsäure (das synthetische Produkt) in 80 ml Äthanol zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum auf 150 ml eingeengt. Das kristalline Salz, das sich beim Kühlen bildet, wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Das Salz wird aus Äthanol umkristallisiert bis das Produkt eine konstante optische Drehung zeigt. Dieses Material wird in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und wird mit 5prozentiger Natriumhydroxidlösung behandelt. Die freie Base, die sich abscheidet, wird in Chloroform extrahiert, gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält (—)-l-Cyclo-
propylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclo-
hepten-5-yliden)-piperidin.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 3,00 g (0,00702 Mol) (±)-l-Cyclo-propylmethyl-4-(3-trifIuormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin in 30 ml Benzol gab man eine Auf-io schlämmung von 1,36 g (0,003509 Mol) Di-p-toiuyl-d-wein-säure in 10 ml Benzol. Die Mischung wurde so lange unter Erwärmen gerührt, bis man eine homogene Lösung erhielt. Man Hess die Lösung 2 Tage lang offen (an Luft) stehen. Dabei bildete sich ein Niederschlag, den man durch Filtration 15 entfernte. Dieser Niederschlag wurde mit Benzol gewaschen gesammelt und getrocknet und man erhielt 0,88 g weisses kristallines Material. Ein Teil dieses Materials, nämlich 0,20 g, wurde in die freie Base zurückverwandelt, indem man Na-triumbicarbonat sowie eine Ätherestraktion verwendete. 20 Durch Verdampfen des Äthers erhielt man ein Produkt, das man aus 5 ml Acetonitril umkristallisierte. Es wies die folgenden Eigenschaften auf: (a),g9 = —59,4°, (a)578 = —64°, («)540 = -77°, (004,8 = -199° (C. 0,50 CHCI,).
Durch Erwärmen von 25,45 g (0,0595 Mol) (—)-l-Cyclo-25 propylmethyl-4-(3-trifIuormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin, 11,85 ml 5,03 m wässrige Isäthion-säure und 400 ml Äthanol erhielt man das Isäthionatsalz. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und dann zusammen mit Wasser verdampft. Man trennte das kristalline 30 Produkt durch Filtration ab, es wurde mit Wasser gewaschen und bei 100°C (0,1 mm/P205) 20 Stunden lang getrocknet, wobei man 31,00 g des gewünschten Isäthionat-Salzes, das einen Schmelzpunkt von 182,5-184°C hatte, erhielt.
(a)sso = -58,4°, (a),TS = -61,8°, («)M0 = -74,5°, 35 (a)«B = -186° (C - 66,145 mg/10 ml CHC13).
Analyse für: C.,3H24F3NS. C.,HK04S
berechnet: C 58,57 H 5,46 N 2,53 F 10,30 S 11,58 gefunden: C 58,53 H 5,64 N 2,35 F 10,05 S 11,27 58,83 5,63 2,40 40 58,66 5,66 2,34
Molekulargewicht: 553,648.
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Claims (3)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung, die als Racemat vorliegt, in die optisch aktiven Verbindungen auftrennt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende (—)-Verbindung herstellt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung von einem entsprechend optisch aktiven Ausgangsmaterial ausgeht.5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelTrifluormethyithiosubstituierte Cyproheptadinderivate, die diesen Substituenten in einem der Benzolringe tragen und die eine Cycloalkyl-alkylgruppe am Piperidinstickstoff tragen, 25 sind wirksame antipsychotische Mittel mit einer geringen Neigung zur Bewirkung extrapyramidaler Nebeneffekte wie sie im Zusammenhang mit den meisten bisher bekannten Tranquillizern beobachtet wurden. Die Tranquillizeraktivität ist hauptsächlich beim optisch linksdrehenden Enantiomeren so festzustellen, während die optisch rechtsdrehenden Enantiomeren anticholinergische Aktivität zeigen. Jedes der beiden Enantiomeren ist als Quelle für das andere nützlich, indem man eine Racemisierung ausführen kann.Nach dem Stand der Technik wurde angenommen, dass 35 in der Reihe der Dibenzocycloheptenverbindungen diejenigen Substanzen, welche eine Piperidinylidengruppierung in der 5-Stellung aufweisen, keine nachweisbare antipsychotische Wirkung zeigen. In jünstiger Zeit hat sich jedoch herausgestellt, dass das 3-Cyanocyproheptadin und insbesonders das 40 optisch linksdrehende Enantiomer davon, eine antipsychotische Wirksamkeit aufweist.Überraschenderweise hat es sich nun herausgestellt, dass die Trifluormethylthioderivate von Cyproheptadin, welche eine C.ycloalkyl-alkyl-gruppe am Piperidinstickstoff tragen, 45 ebenso wirksame antipsychotische Mittel sind, welche eine geringe Neigung zur Bewirkung extrapyramidaler Seiteneffekte zeigen.Die antipsychotische Aktivität wird vorzugsweise und vor allem beim optisch linksdrehenden Enantiomeren angetrof-jo fen, während die optisch rechtsdrehenden Enantiomeren zwar keine antipsychotische Aktivität zeigen, jedoch anti-cholinergisch wirksam sind. Jedes Enantiomer ist darüber hinaus als Quelle für das andere ausnutzbar, da ein Verfahren zur Racemisierung der einzelnen Isomeren besteht. 55 Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung zur Verfügung zu stellen, welche ein antipsychotisches Mittel ist, das eine geringe Neigung zur Bewirkung extrapyramidaler Seiteneffekte zeigt, welche nach dem Stand der Technik bei 60 den meisten bisher bekannten Tranquillizern beobachtet werden und darüber hinaus ist es ebenfalls Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung zur Verfügung zu stellen, welche sich durch anticholinergische Aktivität auszeichnet.65 Die erfindungsgemäss erhaltene neue Verbindung kann zur Behandlung von Psychosen verwendet werden, indem man diese neue antipsychotisch wirksame Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindung ent2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyprohepta-dinderivates der FormelSCF,CH2~<](±)-Mischung und dessen pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelSCF.SCF,1015SCF.C=0A(—)-Isomer reduziert.20(±)-Mischung reduziert und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das entsprechende Salz überführt.
- 3626344hält, einem Patienten verabreicht. Das im erfindungsgemäs-sen Verfahren verwendete Ausgangsprodukt ist ebenfalls neu.Die erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindung weist die folgende Formel auf:SCFCH2-<1(±)-Mischung und das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel c=oA(±)-Mischung reduziert und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das entsprechende Salz überführt.Die neue Verbindung, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wird sowie die bevorzugte Verbindung existieren unter diesen als (—) oder optisch linksdrehendes Enantiomer und als ( +) oder optisch rechtsdrehendes Enantiomer sowie als Mischungen der beiden Enantiomere. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft dementsprechend auch die Herstellung der links- und rechtsdrehenden Enantiomeren und sämtliche Mischungen der beiden, einschliesslich der racemischen Mischungen.
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