PL116346B1 - Process for preparing novel derivatives of cyproheptadine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyproheptadyny.Tradycyjnie uwazano, ze zwiazki szeregu dwu- benzocykloheptenu z grupa piperydynylidenowa w pozycji 5 nie posiadaja znaczniejszego dzialania an- typsychotycznego. Ostatnio jednak stwierdzono, ze 3-cyjanocyproheptadyna, a zwlaszcza jej lewoskret- ny izomer wykazuje dzialanie antypsychotyczne.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze trójfluorometylo- tio- i trójfluorometylosulfonylopochodne cyprohep¬ tadyny, zawierajace grupe hydroksylowa lub cyklo- alkiloallilowa przy atomie azotu pierscienia pipery- dynowego wykazuja równiez silne dzialanie anty¬ psychotyczne przy malej sklonnosci do wywolywa¬ nia ubocznych dzialan pozapiramidowych.Dzialanie antypsychotyczne posiadaja glównie enancjomery lewoskretne, podczas gdy enancjome¬ ry prawoskretne, chociaz brak im dzialania anty- psychotycznego, sa zwiazkami o dzialaniu przeciw- cholinergicznym. Kazdy enancjomer jest ponadto przydatny jako zródlo drugiego enancjomeru w procesie racemizacjL Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania nowych zwiazków o silnym dzialaniu an- typsychotycznym przy bardzo niskiej sklonnosci do wywolywania ubocznego dzialania pozapiramido- wego, które wykazuje wiekszosc trankwilizerow, oraz wykazujacych dzialanie przeciwcholinergiczne.Zwiazki te znajduja zastosowanie do wytwarza¬ lo 15 eo os 80 nia srodków farmaceutycznych, zawierajacych je jako substancje czynna.Nowe pochodne cyproheptadyny, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, maja wzór ogólny 1, w którym R* oznacza rodnik cyklopropylometylo- wy, cyklobutylometylowy, hydroksyetylowy lub metylenocyklopropylometylowy, a R* oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla lub atom fluoru. Moga one tworzyc farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole.Do korzystnych zwiazków o wzorze 1 naleza zwiazki, w których R* oznacza atom wodoru, a inne podstawniki maja poprzednio podane znaczenie.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki, w których R8 oznacza atom wodoru, a gru¬ pa—SCF3 przylaczona jest w pozycji 3, a R2 ozna¬ cza grupe o wzorze 2.Nowe pochodne cyproheptadyny, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku jak równiez ich ko¬ rzystne postacie istnieja jako izomery <—) lub le- woskretne enancjomery oraz jako izomery (+) lub prawoskretne enancjomery lub jako ich miesza¬ niny. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie enancjomery lewo- i prawoskretne jak równiez ich mieszaniny, a tym takze mieszaniny ceramiczne.Korzystna postac zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku stanowia izomery (—) lub lewoskretne enancjomery.Farmakologicznie dopuszczalne sole nowych 116 346116 346 3 zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku sa solami addycyjnymi utworzonymi przez te nowe zwiazki i kwas organiczny lub nieorganicz¬ ny, pamoesany, pirogroniany, sole kwasu napsylo- dopuszczalne sole, takie jak chlorowodorki, bromo- wodorki, dwuwodorofosforany, siarczany, cytrynia¬ ny, pamoseany, pirogroriiany, sole kwasu naps#o- wego, izotioniany, maleinkmy, fumarany itp.Sole sporzadza sie latwo, mieszajac roztwory rówoomoiowych n ilosci zwiazku w postaci wolnej zasady i pozadanego kwasu, w rozpuszczalniku ta¬ kim Jak woda, alkohole, eter lub chloroform; po czym odzyskuje sie produkt zbierajac wytracona sól lub odparowujac rozpuszczalnik.Wprowadzenie pierscieniowych podstawników do pierscieni aromatycznych pochodnych i analogów cyproheptadyny powoduje nie tylko znaczne zmia¬ ny w spektrum dzialania biologicznego tych zwiaz¬ ków, lecz takze powstanie izomerii optycznej. Izo¬ meria optyczna wywolana ograniczeniem swobod¬ nej rotacji znana jest jako atropoizomeria. Powsta¬ jace enancjomery lub izomery optyczne znane sa równiez jako atropoizomery (Ebnother i inni; Helv.Chim. Acta, 48, l237-^124fi(l»65).W przypadku pochodnych cyproheptadyny i ich analogów, które sa niesymetrycznie podstawione, takich Jak analogi i pochodne cyproheptadyny pod¬ stawione w pozycji 3,=^ atropoizomeria powstaje w wyniku wzajemnego oddzialywania pomiedzy pro¬ tonami z pierscienia aromatycznego w polozeniach 4 i 6 i protonami wiazania alkilowego w pierscie¬ niu piperydynowym, przy czym oddzialywanie to nie powoduje powstania wiazania, natomiast ogra¬ nicza inwersje siedmioczlonowego pierscienia po¬ chodnych i analogów cyproheptadyny, prowadzac tym samym do atropoiozmerii.W przypadku takich pochodnych i analogów cy¬ proheptadyny, bariery swobodnej energii powodu¬ jacej inwersje sa dostatecznie wysokie, aby umo¬ zliwic wydzielenie i zbadanie wlasciwosci atropo- izomerów.Sposób wytwarzania nowych zwiazków wedlug wynalazku polega na wprowadzeniu do odpowied¬ niego Jodo- lub bromozwiazku grupy trójfluorome- tyktk, dzialajac na ten zwiazek nadmiarem dwu (txójfluorometylotio)rteci i. pylem miedzi Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, szieiciometylofogforoamid i podobne w ciagu 2—24 gorzki w temperaturze 50—200°C. Reakcje te przed¬ stawiono na schemacie, na którym X oznacza atom bromu lub Jodu, a pozostale symbole maja poprzed¬ nio podane znaczenie. Nie zaleca sie Jednak pro¬ wadzic reakcji w temperaturze wyzszej niz 100°C i w ciagu okresu czasu ponad 12 godzin, o Ile sub¬ stancja wyjsciowa Jest wzbogacona w Jeden z Izcm merów optycznych, poniewaz wysoka temperatura moze powodowac racemizacje, obnizajac tym sa¬ mym czystosc izomeru, otrzymywanego jako pro¬ dukt. '¦-¦ - Gdy nie jest wazne aby produkt zawieral tylko Jeden izomer, mozna prowadzic reakcje w tempe¬ raturze do 200°C i w ciagu do 24 godzin./Gdy reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 4, w którym X oznacza atom bromu, zaleca sie pro¬ wadzic reakcje w temperaturze 150°C. Korzystnie poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym R3 i R* maja wyzej podane znaczenie, z dwu(trój- £luorometyl9tio)rtecia w.obojetnym rozpuszczalniku 5 organicznym w temperaturze 50—100°C w ciagu 2—42 godzin. Otrzymuje 5sie wtedy zwiazek o wzo¬ rze 6, w którym R1 i R* maja wyzej podane zna¬ czenie.Równiez korzystne jest poddawanie lewoskretne- io go enancjomeru zwiazku o wzorze J reakcji z dwu (trójfluorometylotio)rtecia w obojetnym rozpusz¬ czalniku w ciagu 2—12 godzin i w temperaturze 50—100°C. Otrzymuje sie; wtedy lewoskretny enan- cjomer zwiazku o wzorze-8. 15 Poprzednio stwierdzono, ze drugi z reagentów - bioracych udzial w reakcji przedstawionej na sche¬ macie stanowi dwu(trójfluorometylotio(Ttcc. W rze¬ czywistosci srodkiem, który w sposobie #edlug wy¬ nalazku powoduje wprowadzenie grupy trójfluoro- 20 metylotio jest trójfluorometylotiomiedz, powstajac^ z wymienionych reagentów in situ zgodnie z reak¬ cja przedstawiona na ponizszym schemacie: Hg 25 Opisane powyzej sposoby wytwarzania zwiazków racemicznych sa przydatne równiez do wytwarzania odpowiedniego izomeru <—) lub lewoskretnego, Jesli stosuje sie odpowiedni lewoskretny material wyj^ sciowy. so Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, sa1 przydatne do leczenia pacjentów cierpiacych na psychozy. Podaje sie doustnie, do¬ odbytniczo, dozylnie, domiesniowo lub podskórnie, w dawce 0,1—20 mg(kg)dzien, korzystnie 0,5—10 35 mg(kg)dzien substancji czynnej, lecz jesl^ trzeba dawki te moga byc dzielone i podawane 2^-4 razjr dziennie, Dokladna dawke jednostkowa, postac w jakiej lek ma byc podawany i wielkosc dawki zaleza od 40 stanu leczonego pacjenta i ich ustalenie pozostawia! sie do decyzji lekairza.Srodki farmaceutyczne, zawierajace jako sub¬ stancje czynna nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga miec postac nadajaca sie 45 do podawania doustnego, taka jak tabletki, duze tabletki, pastylki romboidalne, zawiesiny wodne lub olejowe, dajace sie dyspergowac proszki lub granulki, emulsje, twarde lub miekkie kapsulki, sy¬ ropy lub eliksiry. 50 Srodki przeznaczone do podawania dozylnego, do-* miesniowego i podskórnego moga miec postac ste¬ rylnych preparatów do iniekcji, takich jak sterylne roztwory lub zawiesiny w wodzie lub oleju. Ilosc substancji czynnej w dawce jednostkowej srodka 55 w takiej postaci wynosi zwykle 1—400 mg, korzysta nie 5—250 mg.Przy stosowaniu Jako srodek przeciwcholinergicz- ny, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, korzystnie enancjomery prawoskretne, podaje w sie w postaci kapsulek, tabletek, cieklych zawiesin lub roztworów 2—4 razy dziennie, kazdorazowo w ilosci 0,5—1000 mg.Badania farmakologiczne wykazaly, ze zahamo- v wanie warunkowej reakcji unikania (aktywnosc es przeciw-unikaniowa) jest powszechna wlasciwoscia116 34G wystepujaca w substancjach neuroleptycznych i in¬ nych czynnikach oslabiajacych czynnosc osrodko¬ wego ukladu nerwowego.Przeprowadzano testy nastepujacych zwiazków: optycznie czynnej (+) i (—)-3-trójfluorometylotio- cyproheptydyny, okreslanej dalej symbolami (+) -6a i (—)-6a oraz (+)— i (—)-l-cyklopropylometylo-4-(3-trój- fluorometylotio-5H-dwubenzo {a, d] cykloheptenyli- deno-5)-piperydyny, okreslonej dalej symbolami (+)-6b i (—)-6b, pod wzgledem ich zdolnosci hamo¬ wania warunkowej reakcji unikania malp amery¬ kanskich saimiri.Stwierdzono, ze zwiazki prawoskretne (+)-6a 5 i (+)-6b sa nieaktywne przy dawkach doustnych 9 i 27 mg/kg.Jak widac z ponizszej tablicy I aktywnosc prze- ciwunikaniowa wystepuje jedynie w zwiazkach le- woskretnych (—)-6a i (—)-6b. io Srodki neuroleptyczne mozna odróznic od innych Tabela I Efekt dotyczacy zachowania. Zahamowania warunkowej reakcji unikania u malp saimiri przez zwiazki (—)-6a i (—)-6b.Zwiazek (—)-6a (-)-6b Dawka « mg/kg po 1,0 3,0 0,25 0,50 1,0 Odstep min po dawce 0—30 30—60 60—90 90—120 120—150 150—180 0—30 30—60 60—90 90—120 120—150 150—180 180—210 210—240 240—270 Nb 3 6 Ilosc reakcji c 202 197 312 187 19 8 401 374 344 305 203 44 24 6 5 Szoki Nr 0 0,33 4,0 38,7 50 50 0,17 0,17 0,34 8,7 19,8 48,7 50 50 50 x max 1 0 0,66 8,0 77,4 100 100 0,34 0,34 0,68 17,4 39,4 97,4 100 100 | 100 1 a — dawki podawano w odstepach 90 min. b — liczba zwierzat c — wartosci reprezentuja srednia dla danej liczby zwierzat. d — maksymalna ilosc szoków mozliwych dla odstepów 30 min wynosila 50.Tabela II Odwrotny efekt przeciwunikaniowy zwiazków (—)—6b u malp saimiri wskutek podawania benzotropiny Traktowanie a I, mg/kg po l.(-)-6bc (1) 2.(-)-6b (1) 3.(-)-6b 1 (1) II, mg/kg Solan¬ ka . Benzo- tropina (0,75) Solan¬ ka 0—0,5 0 2 0 Otrzymane szoki (% max) b • Godziny potraktowania 0,5—1 9,6 7,6 1,7 1—1,5 61,3 5,7 42 1,5—2 62 5,3 52,7 2—2,5 65 8,7 69,3 2,5—3 69 4,3 42,7 3—3,5 66,7 4 70,3 I 3,5—4 90 3 73 4—4,5 82 3,7 64,3 a — testowany zwiazek podawano przez sonde tej samej grupie szesciu malp w trzech okazach. Rzad 1: podawano testowany zwiazek, nastepnie po 15 min. solanke. Rzad 2: po 6 dniach zwierzeta otrzymywaly zwiazek testowany, a po 15 min benzotropine. Rzad 3: po 10 dniach zwierzeta testowano zwiazkiem (—) —6b i ponownie solanka. b — wszystkie wartosci stanowia srednia dla 6 zwierzat c — fosforan116 346 8 czynników oslabiajacych czynnosc osrodkowego ukladu nerwowego, takich jak thlorodiazepoksyd, pentobarbitol i wodzian chloralu, przez zastosowa¬ nie srodków antycholinerigicznych takich jak ben- sotropina.Zwiazki antyeholinergiczne znacznie antagonizuja efekt przeciwunikaniow. neuroleptyków, zas nie maja wplywu lub zwiekszaja aktywnosc przeciw- unikaniowa innych typów czynników oslabiajacych czynnosc osrodkowego ukladu nerwowego.Fakt, ze zwiazki {—)—i6b wykazuja prawdziwa aktywnosc neuroleptyczna wykazany byl przez an¬ tagonizowanie ich efektu przeciwunikaniowego przez^benzo^opine. Wyniki podano w tabeli II. |i Przez porównywanie zwiazku (—)—6b z jego xa- jpematem (+)—6b co do Jego zdolnosci blokowania warunkowej reakcji unikania u malp saimiri, ^twierdzono* ze racemat wykazuje polowe aktyw- jtiosci enancjomeru (—)—6H Wyniki zestawiono w tabeli III.| TabelaIII j Porównanie (±—6b z trioridazyna: i (—)—6b [ z haloperidolem pod wzgledem blokowania \ m warunkowej reakcji unikania u malp Porównywanie zwiazków a (±)-6b« 1 Tioridazyna d (-)-tfb* Haloperidol« fiDw, mg/kg po (95% granice zaufania) b 0,99 (0,64—1,52) ? 0,97 (0,55—1,74) \ 0,51 (0,18^1,35) f 0,29 (0,23—0,37) \ a —- stosowano 2 grupy po 6 malp w grupie, na Jednej . grupie porównywano (±)-6t z tioridazyna, a na dru¬ giej (~)-6b z haloperidolem. Doswiadczenie prowa¬ dzono wedlug karty lacinskiej z trzema poziomami dawek (nie kumulujace) na zwiazek i z odstepami co najmniej 7 dni pomiedzy traktowaniami, b — EDH dla kazdego zwiazku oznaczonego przez analize regresji w czasie szczytowej aktywnosci c — fosforan d — chlorowodorek e — haldol (McNNeil) t••; }i.;•••;¦¦ Stereotypowe zachowanie, mianowicie przymu¬ szajace lizanie, gryzienie, wywolywane przez apo- Jnoriine, aalezy od bezposredniej stymulacji recep- tor^w dopaininy w osrodkowym ukladzie nerwo¬ wym. Antagonizm stereotypu wywolywanej przez apomorfine umozliwia wiec test in vivo dla aktyw¬ nosci blokowania receptorów dopaminy. Stanowi to nie tylko selektywny i czuly test na aktywnosc neuroleptyczna, ale jest to równiez zgodne z po¬ tencjalna antypsychotyczna uzytecznoscia u czlo¬ wieka. 1 Aktywnosci (±)-6b, (-)-*b i (+)-6b przeciw stereotypowemu zachowaniu, wywolanemu przez apomorfine u szczurów zestarwiono w tabeli IV.Wyniki powyzsze wyfcaztija wyraznie róznice w aktywnosci enancjometrów. Izomer prawoskret- ny (+)^6b, przy dawce doustnej 6(3 mg/kg poda¬ wany 5 godz. przed apomorfina, nie zabezpieczal szczurów; stereotypie wystepowaly u wsiystkfch zwierzat. Enancjometr lewoskretny, byl aktywny doustnie, przy EDM 3,8 mg/kg. 25 30 35 96 Tabela IV Blokada stereotypu-a wywolanej przez apomorfine i obwodowe aktywnosci antyeholinergiczne a Zwiazek (-)-6b (+)-6b i Haloperi¬ dol c (1X=H) Blokoda stereo¬ typii wywolanej przez apomor¬ fine, EDse, mg/kg po* 3,8 (3,1-4,6) 60 9,8 (6,6—13,6) Obwodowa akty¬ wnosc antycho- j linergiczna, EDll5b mg/kg po 1 2 godz. 120 120 120 6,0 (4,6—8,1) 5 godz. 120J 120 120-t 15 a — szczególy w Fharmacology in the Experimental Sec-] tion ¦ 20 b ~ EDi,5 PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.