KR840002000B1 - 시스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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화이자인코포레이트
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Abstract

내용 없음.

Description

시스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법
본 발명은 항우울제로 유용한 하기 일반식 (I)의 신규 시스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R1은 수소 및 C1내지 C3의 n-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고 ; R2는 C1내지 C3의 알킬이며 ;
Z는
Figure kpo00002
(여기에서, X 및 Y는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1내지 C3의 알콕시 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 각각 선택되는데, 단, X 및 Y중 적어도 하나는 수소가 아니어야 한다)이고 ;
W는 수소, 불소, 염소, 브름, 트리플루오로메틸 및 C1내지 C3의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
우울증 및 무감각증 치료에 유용한 약물은 통상적으로 다음 3가지 부류중 적어도 하나에 속하는 것이다 ;
(1) 신경근 연접 체세포에서 노르에피네프린 흡수를 차단하는 차단제 ;
(2) 모노아민옥시다제 억제제 및
(3) 정신운동 흥분제
노르에피네프린과 마찬가지로 세로토닌은 뇌에서 신경자극의 전달에 관여하는 중요한 화학적 메신저로 알려져 있다. 이들 메신저들은 시냅스전 세포상의 특정부위에서 유리되며 시냅스 후 세포상의 특정부위에 도달하여 자극의 전달을 수행한다.
이들 메신저의 효과는 대사되거나 시냅스전 세포로 흡수됨에 따라 소실된다. 최근 두가지 신규약물인 지멜리딘 및 플루복사민의 항우울 작용은 세로토닌 흡수를 선택적으로 차단하는 능력에 기인되어 왔다(노르에피네프린 차단과 비교) 뇌에서 세로토닌의 전신경근 세포체 흡수를 차단함으로써 인접한 후 신경근 수용체부위에서 세로토닌 이상을 완화시킬 수 있는 약물은 또다른 벽주의 항우울제의 대부분을 차지할 것이라는 것이 약품화학 분야에서는 널리 받아들여지고 있다.
항우울제로 유용한 4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 및 치환된 아민의 일종들이 미합중국 특허 제4,029,731호와 제4,045,488호에 발표되었다. 이와 같은 선행 분야에서 제조된 화합물의 트랜스-이성체 형태는 상응하는 시스-이성
시스-이성체란 용어는 사이클로헥센 환상에 있어서 NR1R2및 Z 기의 상대적 배치를 뜻한다. (즉 이들은 환의 동일 측면상에 배치되어 있는 것이다) 일반식(I)의 1- 및 4번 탄소가 비대칭적으로 치환되었으므로 각각의 시스-화합물들에는 광학적으로 활성인 2개의 에난티오머(1-탄소에 대해) (즉 시스-(1R)과 시스-(1s) 에난티오머임)가 존재한다.
바람직한 화합물은 시스-(1s)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌 아민 에난티오머 및 약학적으로 무독한 그의 산부가염이다.
본 발명은 일반식(I)의 신규 항우울제, 약학적으로 무독한 담체중에 활성성분으로 정신우울증을 효과적으로 퇴치시킬 수 있는 양의 일반식(I)화합물을 함유하는 신규의 약제학적 조성물, 유효량의 상술한 일반식(I) 화합물을 투여함을 특징으로 하여 우울증을 투치시킬 수 있는 신규의 방법을 포함하고 있다.
본 발명의 화합물은 사람을 포함한 포유 동물중의 생체내에서 항우울작용 및 식욕감퇴작용을 나타낸다. 근본적으로 신경근 연접체 세포에서 노르에피네프린 또는 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 또는 이들 모두의 흡수가 차단됨으로써 이러한 효과가 나
"약학적으로 무독한" 산부가염이란 투여용량에서 무독한 염을 의미한다. 본 발명 유리염기의 약학적으로 무독한 산부가염들은 유리염기를 여러가지 광산 및 비독성 산부가염을 생성하는 유기산(예를들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 아황산, 인산, 산인산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸말산, 구연산, 산구연산, 주석산, 아주석산, 숙신산, 글루콘산 및 삭카린산 등)으로 간단히 처리하여 제조한다.
일반식(I)의 시스-이성체 화합물의 탁월한 약학적 활성은 (1s)-에난티오머에 기인한다. 따라서, 일반식(I)화합물의 바람직한 그룹은 (1s)-에난티오머와 상기 화합물의 (1s)- 및 (1R)-에난티오머의 라세미체 혼합물로 이루어진다. 이러한 바람직한 그룹은 하기에서 그룹 A로 표기한다.
그룹 A의 화합물중 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 메틸이고, R2는 메틸이며, Z는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐 및 3-트리플루오로메틸-4-클로로-페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물이다. 이러한 화합물들은 노르에피네프린보다 세로토닌에 대해 매우 선택적으로, 시냅스 부위에서의 흡수를 차단하는 활성을 나타낸다. 이것은 중요한 약리학적인 활성을 가지고 있는데, 그 이유로는 세로토닌이 시냅스 부위에서 흡수되는 것을 선택적으로 차단하므로 일종의 정신적 우울증 형태의 질병을 치료하는데 유리하다. 그룹 A의 화합물중 또 다른 바람직한1 2
하기 화합물의(1s)-에난티오머 또는 (1s)(1R)라세미형과 약학적으로 무독한 그들의 산부가염들이 특히 유용하다.
시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N-메틸-4-(4-브로모페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N,N-디메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N,N-나프탈렌아민,
시스-N,N-디메틸-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈
시스-N,N-디메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 및
시스-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민.
놀라우리만큼 우수한 노르에피네프린 및 세르토닌 흡수를 차단하는 작용을 나타내는 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민의(1R)-에난티오머 또한 관심을 끄는 화합물이다.
본 발명은 일반식(V)의 화합물을 수소화시켜 일반식(I)의 시스-및 트랜스-이성체 염기 혼합물을 수득한 후 수득된 혼합물로 부터 일반식(I)의 시스-이성체 염기를 분리시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 시스-이성체 염기 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기식에서 R1은 수소 및 C1내지 C3의 n-알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고 ; R는 C1내지 C3의 n-알킬이며 ;
Z는
Figure kpo00004
(여기에서, X 및 Y는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 각각 선택되는데 단, X 및 Y중 적어도 하나는 수소가 아니어야 한다)이고 ;
W는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 및 C1내지 C3의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
본 발명 화합물은 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
R1의 수소이고, X또는 Y(또는 2개 모두)가 알콕시인 화합물은 하기 반응도식에 따라 1-테트라론 또는 치환된 그의 유도체로부터 제조할 수 있다 :
Figure kpo00005
상기 합성에서 제1단계에서는 테트라론을 적절한 그리나드시약과 반응시킨 후4 2
어떤 경우에는 상기 반응중 2단계(탈수) 및 3단계(수소화)를 생략할 수 있다.
R1이 알킬인 본 발명화합물 또한 상술한 반응도식에 따라 제조할 수 있다. 4-하이드록시-1-테트라론 유도체를 산촉매의 존재하에서(예를들면 TiCl4)적당한 2급아민 NHR1R2와 축합시켜 3,4-디하이드로-4-아릴-4-하이드록시-1-디알킬 나프탈렌아민 화합물을 수득한 후, 아세트산 존재하에서 나트륨보로하이드라이드로 환원시켜 1,2,3,4-테트라하이드로-4-아릴-4-하이드록시-1-디알킬 나프탈렌아민을 수득한다. 상기에서 설명되지 않은 합성경로는 전술된 반응도식에서와 같다.
1-테트라론과 같이 임의로 치환된 테트라론출발 물질은 시중에서 구입할 수 있다. 시판되지 않는 것은 본 분야에서 잘 알려져 있는 합성 방법으로 제조할 수 있다.
상술한 합성법의 생성물은 시스- 및 트랜스-이성체 혼합물이다. 이러한 이성체들은 분별결정 또는 크로마토그라피와 같은 본 분야에서 잘 알려져 있는 방법으로 분리할 수 있다. 트랜스-이성체 화합물들은 "항우울성 트랜스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하"
본 발명의 시스-이성체 화합물의 라세미체를 (1S)-및 (1R)-에난티오머로 단리시키는 공정은 트랜스-라세미체 유리염기 용액을 D-(-)-만델산, L-(+)-만델산, (+)-10-캄퍼설폰산 또는 (-)-10-캄퍼설폰산과 같은 광학적으로 활성이며, 선택적으로 침전되는 산으로 처리시켜 수행할 수 있으며, 여기에서 생성된 다소 불용성인 부분입체 이성체 염은 결정성 침전으로 분리된다.
일반식(I)의 유리염기의 산부가염은(라세미체이든 광학적 활성형이든간에) 적합한 용매중에서 아민염기를 적당한 산과 혼합시키고 증발에 의해 염을 회수하거나 비용매를 가하여 염을 침전시키는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 염산염은 유기용매중에서 아민염기의 용액에 염화수소를 통해줌으로써 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 항우울작용 및 관련된 약물학적 활성은
(1) 마우스가 물탱크에서 도피하려고 노력하는 데에 영향을 주는 능력(폴솔트(Porsolt)마우스 "행동포기"시험).
(2) 마우스 생체내에서 5-하이드록시 트립토판으로 유도된 행동적 증상을 강화시키는 능력.
(3) 래트의 뇌에 있어서 생체내적으로 P-클로로 암페타민 하이드로클로라이드의 세로토닌 고갈작용을 길항시킬 수 있는 능력.
(4) 래트의 뇌세포에 있어서 생체내적으로 신경근 연접 체세포에 의해 세로토
(5) 마우스의 생체내에서 저체온증을 유발시키는 레제르핀 상호작용에 대한 능력(미합중국 특허 제4,029,731호) 등의 연구로 항우울제 및 약학적으로 관련된 성질을 가진 본 발명 화합물의 활성을 측정하였다.
상술한 바와 같이 본 발명의 시스 이성체 화합물은 항우울제로서 용이하게 사용된다.
본 명세서에서 기술하는 본 발명의 시스 이성체는 이들을 투여시 투여된 동물에서 약리학적인 부작용이 야기되지 않으므로 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 일반적으로 이러한 항우울성 화합물은 하루에 체중 1kg당 약 0.3 내지 10mg의 범위내에서 투여하며, 투여경로 및 치료하고자 하는 동물의 상태에 따라 용량을 조절할 수 있다.
우울증을 치료하기 위해 본 발명 화합물을 사용할 시 본 화합물을 단독으로 투여하거나 약학적으로 무독한 담체와 혼합하여 전술한 2가지 경로로 투여할 수 있으며 투여 방법은 단일용량형 또는 수회 용량형으로 투여할 수 있다. 더욱 특이하기로는, 본 발명의 신규 화합물은 여러가지의 서로 다른 체형으로 투여할 수 있는데 이들은 약학적으로 무독한 여러가지 불활성 담체와 혼합하여 정제, 캅셀, 로젠지, 트로키, 경질캔디, 산제, 스프레이, 수성 현탁액, 주사용액, 엘릭서, 시럽 등의 제형으로 제조할 수 있다. 이와 같은 담체에는 고체희석제 또는 충진제, 멸균 수성매질 및 여러가지의 비독성 유기용매 등이 있다. 더우기, 이와 같은 경구용 약학적 제제는 통상적으로 사용되는 여러 형태의
경구투여용으로 정제는 여러가지 부형제(예 : 구연산 나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘)와 붕해제(예 : 전분 바람직하기는 감자 또는 돼지 감자전분, 알긴산 및 특정 실리케이트 복합물) 및 결합제(예 : 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아) 등을 함유할 수 있다. 또한 타정을 위해 활제(예 : 스테아린산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크)가 종종 사용되고 있다. 유사한 형태의 고체 조성물을 연질 및 경질 젤라틴 캅셀에 충진제로 사용할 수도 있으며, 바람직한 충진제는 유당 또는 밀크 슈가 및 고분자폴리에틸렌글리콜 등이다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서를 경구 투여할 경우, 필수적인 활성성분을 여러가지의 감미제 또는 풍미제, 색소 또는 염료, 필요시 유화제 및/또는 현탁화제와 혼합할 수 있으며, 또는 희석제(예 : 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물)와 혼합시킬 수 있다.
비경구 투여용으로 제조하기 위해서, 본 발명 화합물이 들어있는 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킨 본 발명 화합물의 용액 및 수용성이며 상술한 비독성의 무기 및 유기산부가염의 멸균수용액을 사용할 수 있다. 그와 같은 수용액은 필요시 적당히 완충화시켜야 하며 액체 희석제를 첫째로 충분한 식염 및 글루코즈로 등장화시켜야 한다. 이와 같은 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내주사용으로 적합하다. 이와 관련하여, 여기에서 사용하
대표적인 건조된 고형 약학 조성물은 하기 중량 비율로 하기 물질을 혼합하여 제조한다 :
시스-(1R)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 50
구연산나트륨 25
알긴산 10
폴리비닐 피롤리돈 10
스테아린산 마그네슘 5
건조시킨 조성물을 완전히 혼합한 후 생성된 혼합물로 정제를 타정하고 각 정제는 활성성분이 100mg 함유되도록 한다. 활성성분이 5,10,25 및 50mg 함유되도록 유사한 방법으로 다른 정제를 제조하며 이때 각각의 경우에 나프탈렌아민염의 사용량을 적당히 조절한다.
다른 대표적인 건조된 고형 약학조성물은 하가 증량비율로 하기 물질과 혼합하여 제조한다 :
시스-(1R)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 50
탄산칼슘 20
폴리에틸렌글리콜(평균 분자량 4000) 30
건조시킨 고체 혼합물을 완전히 교반하여 모든면에서 균일한 분말상의 생성물을 수득한다. 상기의 약학조성물을 함유하는 연질 및 경질 젤라틴 캅셀을 제조하며 이때 각 캅셀에 활성성분이 50mg 함유되도록 한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명해 주며 본 발명이 이것에만 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로 클로라이드
A) 1-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)테트라린
테트라하이드로푸란(100ml)중의 4-브로모-아니솔(25g, 0.134몰)의 용액을 제조한다. 마그네슘(3.24g, 0.123몰)을 상기 용액의 소량으로 처리하고 반응이 시작될 때까지 가열한다(55℃). 용액의 잔여분을 서서히 적가하고 첨가가 다 끝난 후 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반한다. 그후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 테트라하이드로푸란(100ml) 중의 1-테트라론(17.92g, 0.123몰)용액을 서서히 가한다. 첨가가 끝난후 16시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. 에테르(200ml) 및 물(200ml)을 반응 혼합물에 가하고 계속하여 10% 염화암모늄 수용액(100ml)을 가한다. 에테르 층을 분리하여 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고 다음 단계에서 더 이상 정제하지 않고 그대로 사용한다(18g, 수율 58%).
B) 1-(4-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-나프탈레
1-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)-테트라린 18g(0.071몰)을 톨루엔 250ml에 용해시킨 용액을 파리-톨루엔 설폰산 5mg으로 처리한 다음 생성된 용액을 딘-스타크(Dean-Stark)트랩을 사용하여 물이 완전히 제거되도록 16시간 동안 환류하에 교반한다. 그후 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 10%중탄산나트륨 포화수용액 100ml로 세척한 다음 물 100ml, 염화나트륨 포화 수용액 100ml로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고 그것을 실리카겔 크로마토그라피(헥산-톨루엔으로 용출)로 정제하여 12g의 표제 화합물을 수득한다(수율 67%, 오일).
c) 1-(4-메톡시페닐)테트라린
1-(4-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-나프탈렌(12g, 0051몰)을 10% pd/c(0.1g) 촉매혼합물 및 에탄올(250ml)의 혼합물에 가하고 실온에서 4시간 동안 50psi의 H2로 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고 그것을 다음 단계에서 더이상 정제하지 않고 사용한다(11.2g, 92.5% 수율).
D) 4-하이드록시-4-(4-메톡시페닐)-1-테트라론
1-(4-메톡시페닐)테트라린(11.2g, 0.047몰)을 아세톤(1.6ℓ) 및 물(33ml)중의 과망간산 칼륨(36.7g)의 용액에 용해시키고 수득된 용액을 16시간 동안 환류 교반시킨다. 다음에 반응 혼합물을 여과시키고 다시 한번 과망간산 칼륨(36.7g)으로 처리하여 16시간 동안 환류 교반한다. 이 과정을 세개 반응 사이클의 전부가 진행될때까지 계속한다. 세번째의 16시간 반응 처리가 끝난 후 반응 혼합물을 여과시키고 활성탄으로4
E) R-메틸-4-하이드록시-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민
테트라하이드로푸란(40ml)중의 4-하이드록시-4-(4-메톡시페닐)-1-테트라론(3.9g, 0.0138몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고 냉각된 용액을 메틸아민(5ml)으로 처리하고 계속하여 사염화 티타늄(1ml)을 적가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 여과한 후 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고 그것을 무수에탄올(20ml)중에 용해시킨다. 에탄올용액을 나트륨 보로하이드라이드(1.0g, 0.0264몰)로 처리하고 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득하고 잔사를 에틸아세테이트(125ml)중에 취한다. 에틸아세테이트 용액을 물로 세척한 다음(125ml) 염화나트륨 포화수용액(125ml)으로 세척하고 건조시킨후(MgSO4), 여과하고 진공하에서 증발시켜 오일을 얻고 다음 단계에서 더 이상의 정제를 하지 않고 사용한다. (3.4g, 83%수율, 시스-및 트랜스-이성체의 혼합물)
F) N-메틸-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
에테르(50ml)중의 N-메틸-4-하이드록시-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌아민(1.9g, 0.0069몰, 시스-및 트랜스-이성체의 혼합물)의 용액을 기체상의 염화수소로 처리한다. 용액을 진액공하에서 증발시켜 백색 고체를 수득하고 에틸 아세테이트로 재결정한다(1.5g, 72%수율, 융점 221 내지 222℃).
G) 표제 화합물(시스-라세메이트)
N-메틸-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(1.5g, 0.0049몰)를 에탄올(30ml) 및 10% pd/c 촉매(250mg)와 혼합하고 실온에서 4시간동안 45psi의 H2로 수소화 한다. 반응 혼합물을 여과하고 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(1% 수산화 암모니아를 함유하는 에틸 아세테이트로 용출)하여 시스-및 트랜스-이성체를 분리한다. 시스-이성체는 하이드로클로라이드염으로 전환시킨 후 클로로포름 및 에테르의 혼합물로 재결정한다(221mg, 15% 수율, 융점 224 내지 226℃),
원소분석 :
C H N
계산치 : 71.15%, 7.29%, 4.61%
실측치 : 70.61%, 7.52%, 4.64%
[실시예 2 내지 3]
실시예 1에 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물(시스-라세메이트)을 2-브로모-아니솔 및 3-브로모-아니솔로부터 제조한다 :
Figure kpo00006
[실시예 4]
시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
실시예 1A, D내지 F에 기술한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물(시스-라세메이트)을 시판되는 4-브로모클로로벤젠 및 6-메톡시-1-테트라론으로부터 제조한다. 실시예 1의 B 및 C 단계는 생략한다. 17G 단계대신 다음 공정을 사용한다.
G) 표제화합물(시스-라세메이트)
N-메틸-4-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프탈렌아민, 하이드로클로라이드 1.6g(4.8밀리몰)을 에탄올 : 테트라하이드로푸란에 용해시킨 용액을 ptO2촉매(1.0g)으로 처리하고 염화수소 가스를 포화시켜 실온에서 수소 50psi로 수소화 시킨다. 분리한 반응 생성물을 유리 염기로 전환시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(에틸 아세테이트가 함유된 1% 수산화암모늄으로 용출)하여 시스-및 트랜스 이성체로 분리시킨다. 시스-이성체를 염산염으로 전환시키고 에틸아세테이트로 재결정
원소분석 :
이론치 C 63.91% H 6.26 N 4.14
실측치 C 63.60 H 6.40 N 3.99
[실시예 5 내지 5a]
실시예 1에 기술한 것과 같은 방법으로 다음 화합물(시스-라세메이트) 및 그의 산부가염을 각각 2-플루오로-4-브로모-아니솔 및 2-플루오로-5-브로모-아니솔로부터 제조한다 :
Figure kpo00007
[실시예 6]
시스-(IS)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드에 의한 시험관내 세로토닌(5HT), 도파민(DA) 및 노르에피네프린(NE)의 신경근연접체세포 흡수의 억제
체중 180 내지 220g의 스프레이그-둘레이 CD(Sprague-Dawley) 숫컷래트(Charles River Laboratories, Inc. Wilmington, Mass)를 이 공정에 사용한다. 래트의 선조체 (5HT 및 DA 흡수를 위한 것)또는 시상하부(NE흡수를 위한 것) 조직의 조 신경근연접체세포 분획을 1mg/ml 글루코스, 0.0001M EDTA 및 트리스(하이
HCl로서 pH7.4로 조절한 26밀리몰 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 124밀리몰 NaCl, 4.5밀리몰 KCl 1.2밀리몰 KH2PO4, 1.3밀리몰 MgCl2.6H2O, 0.001밀리몰 코빈산, 0.0125밀리몰 니알아미드 하이드로클로라이드 및 2.8밀리몰 CaCl2를 함유하는 배양 완충액은 다음과 같이 제조한다 :
조직 현탁물의 2회분 0.1ml 분취량을 37℃에서 10분간 미리 정한 양의 시험 화합물을 함유하는 0.02ml의 용액 및 부가적으로 1mg/ml의 글루코즈 및 0.0001mM 표지된 모노아민(14C-5HT, 14C-DA 또는 3H-NE)을 함유하는 1.0ml의 배양 완충용액과 함께 배양한다. 배양 후 혼합물을 0.45마이크론 밀리포어 여과기를 통해 여과하고 여과기를 배양완층액으로 세척한다. 여과된 물질을 1.0ml의 2-메톡시에탄올 중에 용해시키고 액체 섬광계수법(방사 공시료로서 0℃에서 흡수)에 의해 방사능을 분석한다. 흡수는 단백질 1mg당 5HT, DA 또는 NE 피코몰로서 계산된다(단백질을 폴린 페놀시약으로 측정한다). 시험화합물이 없는 대조 분취액에 대해 계산된 것으로부터 흡수를 50% 억제하는 시험 화합물의 농도인 IC50(약 1ml의 배양 혼합물중에 리터당 마이크로몰로서 나타냄)은 5HT에 대해서는 0.060 마이크로몰, DA에 대해서는 1.3마이크로몰
IC50(5HT)와 IC50(NE)의 비는 0.11이다
[실시예 7 내지 11]
실시예 6에서 기술한 것과 같이 신경근연접 세포체 흡수억제를 시험관내에서 시험하여 측정한 결과는 다음과 같다 :
Figure kpo00008
a-H=높은 활성, M=보통의 활성, L=낮은 활성, 5HT 및 DA에 대한 흡수억제 : H=IC50이 1마이크로 몰이하 IC50; M=IC50이 1 내지 5마이크로몰 ; L=IC50이 5마이크로몰 이상 IC50; NE에 대한 흡수억제 : H=IC50이 0.1마이크로몰이하 ; M=IC50이 0.1 내지 0.5마이크로몰 ; L=IC50이 0.5마이크로몰 이상
b-시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민하이드로클로라이드(미합중국 특허 제4,029,731호).
[실시예 12]
시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로
체중이 17 내지 21g인 다섯마리의 절식시킨 스위스웹스터 CD 숫컷 마이스의 그룹(Charles River Labora tories, Inc. ; Wilmington, Mass)에 표제 시험화합물을 여러가지 용량으로 경구 투여하고 1시간후 100mg/kg의 5-하이드록시 트립토판(5HTP)을 복강내 투여한다. 투여된 용량으로 5HTP는 아무런 뚜렷한 행동적효과를 나타내지 않지만 세로토닌 흡수억제제로 처리한 것은 전율을 포함한 증상을 나타낸다. 마이스는 5HTP 처리 후 10 내지 20분 사이에 "시험과정을 모르는 관찰자"에 의해 이 증상의 발현 여부를 평가한다. 전율을 위한 ED50치(증상이 발생하는 경구 투여량)는 1.0mg/kg(체중)인 것으로 평가된다.
[실시예 13 내지 14]
실시예 12에 기술한 것과 같은 방법으로 5-하이드록시트립토판으로 유도된 전율의 강화도를 하기한 화합물에 대해 생체내 시험으로 측정한다.
Figure kpo00009
b-시험된 최고 투여량인 32mg/kg에서 아무런 전율도 관찰되지 않음.
C-시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민하이드로클로라이드(미합중국 특허 제4,029,731호 참조).
[실시예 15]
마우스의 생체내에서 레제로핀으로 유도된 체온강하를 억제하는 시스-(1S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민-하이드로클로라이드의 작용
스위스-웹스터 CD 숫컷마우스(17 내지 21g, 찰스 리버) 몇마리를 20℃의 방에 넣어둔다. 바닥이 판지로 된 플라스틱 챔버에 각각의 마우스를 사육시킨다. 모든 마우스에 레제르핀을 2mg/kg으로 피하주사하고 20℃로 18시간 동안 방치한다. 그후 마우스의 직장온도를 측정하고 즉시 마우스를 5개의 그룹으로 나누어 시험한다. 각 그룹에 생리적 식염수(대조군) 또는 표제 시험 화합물(10mg/kg)을 경구 투여하고 2시간 후 직장 온도를 측정한다. 표제시험 화합물로 처리한 5마리의 마우스에 대한 직장의 평균온도(±S.D.)는 2시간안에 20.3±0.3℃에 달하였고, 대조군(20마리의 마우스)의 평균 온도는 2시간안에 20.4±1.2℃에 달하였다. 이와 같은 결과는 레제르핀으로 유도된 체온 강하를 억제하는 것은 세로토닌 흡수를 억제하는 것이 아니라 노르에피네프린 흡수를 억제하는 것과 상호관계가 있다는 본 분야에서 알려져 있는 결과와 일치한다.
[실시예 16]
래트의 뇌세포에서 파라-클로로 암페타민(PCA)으로 유도된 세르토닌 고갈에 대한 시스-(1S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드의 길항 효과
세르토닌 흡수 차단제는 5HT가 5HT 신경 세포로 흡수되어 효과를 나타내는데 필요로 하는 약물인 PCA의 세로토닌 고갈 작용에 대한 용량의존성 길항 작용을 나타낸다. 스프레이그돌레이 CD 숫컷래트(180 내지 220g, 챨스리버) 5마리로 이루어진 그룹50
[실시예 17]
시스-(1S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민-하이드로클로라이드에 의한 생체내에서의 우울증세의 감소
폴솔트등이 발표한 방법을 변형시켜 사용하였다(Arch. Int. Pharmacodyn 229, pp. 327-336(1977)). 체중 25 내지 30g의 스위스-웹스터 CD 숫컷 마우스 수마리를 시험하기전 최소 일주간 표준시험 조건하에서 사육시킨다. 그후 10마리로 구성된 마우스군에 주어진 양의 표제시험 화합물 또는 담체(5% Emulphor : 5% 에탄올 : 90% 식염수)를 피하주사한다. 한시간 후 수심이 7cm인 25℃의 물이 들어 있는 1ℓ 비커에 마우스를 각각 집어넣는다. 물에 넣은지 2분 후부터 30초 간격으로 물안에서 운동하지 않고 떠있는 것을 특징으로 하는 부동성을 관찰한다. 모두 10회 관찰을 하였으며, 0은 움직이거나 헤엄치거나, 도피하기 위하여 시도하는 것을 의미하며, 1은 정지를 의
Figure kpo00010
표제시험 화합물을 여러가지의 용량으로 복용시켜 하기의 MPE%치를 수득한다.
Figure kpo00011
상기 데이타로부터 대조군에 대한 부동을 50% 감소시키는 용량인 MPE50%는 표제화합물에 대해 선형회귀 분석방법으로 측정하면 1.2mg/kg(체중)이다.
[실시예 18 내지 19]
실시예 17에 기술된 방법과 유사하게, 생체내에서 행동의 포기를 감소시키는 것을 하기 화합물에 대해 측정한다 :
Figure kpo00012
c : 시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민하이드로클로라이드 (미합중국 특허 제4,029,731호)
d : 정지 상태에서 32mg/kg을 투여해도 아무런 효과(대조군과 비교)가 없다.

Claims (1)

  1. 일반식(V)의 화합물을 수소화시킴을 특징으로 하여 시스-및 트랜스-이성체 염기혼합물을 수득한 후, 수득된 혼합물로부터 시스-이성체 염기를 분리시켜 일반식(I)의 시스-이성체 염기 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기 식에서 R1은 수소 및 C1내지 C3의 n-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고 ; R2는 C1내지 C3의 n-알킬이며 ; Z는
    Figure kpo00014
    (여기에서, X 및 Y는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1내지 C3의 알콕시 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 각각 선택되는데, 단, X 및 Y중 적어도 하나는 수소가 아니어야 한다)이고 ;
    W는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 및 C1내지 C3의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
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