NO148996B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminderivater Download PDF

Info

Publication number
NO148996B
NO148996B NO803258A NO803258A NO148996B NO 148996 B NO148996 B NO 148996B NO 803258 A NO803258 A NO 803258A NO 803258 A NO803258 A NO 803258A NO 148996 B NO148996 B NO 148996B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cis
tetrahydro
solution
acid
mol
Prior art date
Application number
NO803258A
Other languages
English (en)
Other versions
NO803258L (no
NO148996C (no
Inventor
Willard Mckowan Welch
Charles Armon Harbert
Billie Kenneth Koe
Allen Richard Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22221931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO148996(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO803258L publication Critical patent/NO803258L/no
Publication of NO148996B publication Critical patent/NO148996B/no
Publication of NO148996C publication Critical patent/NO148996C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Medisiner som kan anvendes for behandling av mental depre-
sjon og apati, har generelt falt innen minst en av tre ka-tegorier: 1) blokkeringsmidler mot synaptosom t opptak av norepinefrin; 2) monoamin-oksydase-inhibitorer; og 3) psykomotor-stimuleringsmidler. Serotonin er lik norepine-
frin kjent for å være en viktig kjemisk budbringer som del-
tar i overføring av nerveimpulser i hjernen. Disse sende-
bud frigjøres ved spesielle stillinger på pre-synaptiske celler og mottas for å fullføre overføringen av impulsen ved spesielle stillinger på post-synaptiske celler. Deres virkning avsluttes så ved metabolisme eller ved opptak i de pre-synaptiske cellene. Nylig er den antidepresive virkning av to nye medisiner, zimelidin og fluvoxamin, blitt tilbakeført til deres evne til selektivt å blokkere oppta-
ket av serotonin (sammenliknet med norepinefrin-blokade).
Det er således blitt en bred oppfatning innen det medisinske kjemiområde at medisiner som kan blokkere det pre-synapto-
some opptak av serotonin i hjernen, og derved lindre serotonin -unormaliteter ved nærliggende post-synaptiske resep-tor-stillinger, vil omfatte en stor tilleggskategori av antidepressive midler.
US patenter 4.029.731 og 4.045.488 beskriver en serie 4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-aminer og substituerte aminer som er anvendbare som antidepressive midler. De trans-isomere former av disse tidligere kjente forbindelser har meget større antidepressiv aktivitet enn de tilsvarende cis-isomere former. Den foretrukne utførelsesformen, enantiomeren trans-(lR)-N-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin og dets farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter, oppviser utmerket synaptosom norepinefrin-opptaksblokkerende aktivitet.
Det er nå overraskende oppdaget at visse nye cis-isomere derivater av 4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin er anvendbare som antidepressive midler. Serien av nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen består av cis-
isomere baser med formelen
R er hydrogen eller normal alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, B.^ er normal alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer,
X og Y er hver hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl eller alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, idet minst en av X og Y er forskjellig fra hydrogen, og W er hydrogen, klor eller alkoksy med fra
1 til 3 karbonatomer. Uttrykket "cis-isomer" re-
fererer til den relative orientering av NR^R - og Z-delene på cykloheksanringen (dvs. de er begge orientert på samme side av ringen). Fordi både 1- og 4-k rbonatomene i formel I er asymmetrisk substituert, har hver cis-forbindelse to optiske aktive, enantiomere former betegnet (med henvis-ning til 1-karbonatomet) som cis-(lR)- og cis-lS)-enantio-merer. Den foretrukne utførelsesform er nantiomeren cis-(1S)-N-metyl-4- (3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenamin og dens farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsen som beskrives her omfatter analogifremgangsmåte for fremstilling av antidepressive forbindelser med formel I og denne fremgangsmåte fremgår av krav 1. Disse forbindelser kan anvendes i en mengde som er effektiv ved bekjempelse av mental depresjon, i farmasøytiske preparater som den viktigste aktive stoff i en farmasøytisk godtagbar bærer, og de kan anvendes en metode f oi" bekjempelse av mental depresjon ved administrere en affektiv mengde av en forbindelse med formel I til personer som lider av men-
tal depresjon.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen oppviser antidepressiv og anorektisk aktivitet in vivo hos pattedyr, inkludert mennesker. Minst en vesentlig del av denne aktivitet kommer av deres evne til å blokkere det synaptos-opptak av serotonin (5-hydroksytryptofan). Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen besitter neglisjerbar monoamin-oksydase-inhibering-anticholinergeisk og spyko-motor-stimulerende aktivitet, virkninger på hjertekarsyste-met er minimale.
Med "farmasøytisk godtagbare" syreaddisjonssalter menes slike salter som er ikke-toksiske i de administrerte do-sene. De farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av de frie basene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, fremstilles på enkel måte ved å behandle de frie basene med forskjellige mineral- og organiske syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, som f.eks. hydroklorid-, hydro-bromid-, hydrojodid-, sulfat-, bisulfat-, fosfat-, sure fosfat-, acetat-, laktat-, maleat-, fumarat-, citrat-, su-re citrat-, tartrat-, bitartrat-, suksinat-, glukonat- og sakkarat-salter.
Hovedvekten av den farmasøytiske aktiviteten til cis-isomer-forbindelsen med formel I ligger i deres (IS)-enantiomere former. En foretrukkket gruppe av forbindelsene med formel I består således av (IS)-enantiomerene og de racemiske blandingene av (IS)- og (IR)-enantiomerene av nevnte forbindelser. Denne foretrukne gruppe henvises det heretter til som gruppe A.
En foretrukket gruppe av forbindelsene i gruppe A består
av de hvor R^ er hydrogen eller metyl, R2 er metyl og Z
er 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-tri-f luormetylf enyl, 3 , 4-diklorf enyl, 3-brottfenyl, 4-bromfenyl, 4-metoksyfenyl eller 3-trifluormetyl-4-klorfenyl.
Disse forbindelser oppviser synaptosom opptaksblokkerende aktivitet som er meget selektiv for serotonin sammenliknet med norepinefrin. Dette er en meget viktig farmakologisk egenskap fordi det antas at den selektive blokade av synaptosomt opptak av serotonin er nyttig ved behandling av
visse typer av mental depresjon.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser av gruppe A består av de hvor R JL er hydrogen eller metyl, R2 er metyl,
W er hydrogen og Z er 3,4-diklorfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl eller 3-trifluormetyl-4-klorfenyl. Disse forbindelser har den meget ønskelige kombinasjon at de har utmerket serotonin-opptaksblokkerende aktivitet og utmerket selektivitet.
Spesielt verdifulle er følgende forbindelser, enten i (1S)-enantiomer form eller i (IS)(IR)-racemiske former, og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter: Cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-nafta-lenamin; Cis-N-metyl-4-(4-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalen-amin; Cis-N-metyl-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naflenamin; Cis-N-metyl-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenamin ; Cis-N-metyl-4-(3-trifluormety1-4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenamin ; Cis-N,N-dimetyl-4- (3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenamin; Cis-N,N-dimetyl-4- (4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-nafta-lenamin ;
Cis-N,N-dimetyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenamin og
Cis-N-metyl-4- (4-klorfenyl)-7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenamin .
Av interesse er også (IR)-enantiomeren av cis-N-metyl-4(3, 4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, som oppviser overraskende god norepinefrin- og serotonin-opptaksblokkerende aktivitet.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved hjelp av fremgangsmåter som er kjente for fagmannen. De forbindelser hvor R^ er hydrogen og hverken X eller Y er alkoksy kan fremstilles fra passende substituer te*benzofenon-startmaterialer etter følgende reaksjonsskjerna: Det første trinn i ovenstående syntese er en base-kataly-sert Stobbe-kondensasjon av det substituerte benzofenon med dietylsuksinat. Det neste treinn er en hydrolyse og de-karboksylering, f.eks. med HBr. Den resulterende 4,4-dia-rylbut-3-ensyren reduseres, f.eks. med hydrogen over en katalysator eller med HI og rødt fosfor, for å gi en 4,4-diarylbutansyre. Det neste trinn er en cyklisering for å gi et substituert tetralon, i nærvær av, f.eks. HF, polyfosforsyre eller tionylklorid fulgt av AlClj. Det substituerte tetralon kondenseres med det passende primære amin ^NR^;i nærvær av en sur katalysator, f.eks. TiCl , for å gi et 1-imin, som så reduseres til 1-alkylamin (blanding av cis-og trans-racernater), f.eks. ved katalytisk hydrogenering eller med et metallhydrid-kompleks. ;De forbindelser hvor R^ er alkyl og verken x eller Y er alkoksy kan også fremstilles ved det reaksjonsskjema som er oppført ovenfor. Kondensasjonen av det substituerte tetralon med det passende sekundære amin NHRjR^ i nærvær av en sur katalysator, f.eks. TiCl^, gir en 3,4-dihydro-l-dialkylamin-forbindelse, som så reduseres til 1,2,3,4-tetrahydro-l-alkylaminet (blanding av cis- og trans-racemater), f.eks. med natriumborhydrid i nærvær av eddiksyre. Visse av de substituerte benzofenonstartmaterialene er kommersielt tilgjengelige, inkludert 4-klorbenzofenon, 4,4'-diklor-benzofenon, 4-fluorbenzofenon og 4-brombenzofenon. ;De som ikke er kommersielt tilgjengelige kan fremstilles ved hjelp av forskjellige velkjente metoder, som f.eks. reaksjonen mellom et substituert benzoylklorid og benzen i nærvær av AlCl^, eller reaksjonen mellom (eventuelt substituert) fenylmagnesiumbromid og et substituert benzonitril. ;De forbindelser hvor R^ er hydrogen, omfattende de hvor verken X eller Y (eller begge) er alkoksy, kan også fremstilles fra 1-tetralon eller et substituert derivat derav etter følgende reaksjonsskjerna: Det første trinn i ovenstående syntese er en reaksjon mellom tetra-lonet og et passende Grignard-reagens, fulgt av hydrolyse. Den resulterende forbindelse dehydratiseres med syre, fulgt av hydrogenering for å gi en 1-(substituert fenyl)-tetralin-forbindelse (eventuelt substituert med W). Denne forbindelse oksyderes med kaliumpermanganat i nærvær av vann for å gi et 4-hydroksy-l-tetralon-derivat. Dette substituerte tetralon kondenseres med det passende primære amin P^NI^ i nærvær av en sur katalysator, f.eks. TiCl^, for å gi et 1-imin, som så reduseres til et 1-alkylamin, f.eks. med et metallhydrid-kompleks. Det resulterende 4-hydroksy-1-alkylamin dehydratiseres med syre, og dehydratiseringsproduktet hydrogeneres for å gi 1,2,3,4-tetrahydro-l-alkylamin-forbindelsen (blanding av cis- og trans-racemater). I visse tilfeller kan det andre (dehydratiseringen) og tredje (hydrogeneringen) trinnet i ovenstående syntese utelates. ;De forbindelser hvor R. er alkyl kan også fremstilles ved hjelp av det reaksjonsskjerna som er oppført like ovenfor. Kondensasjonen av 4-hydroksy-l-tetralonderivatet med det passende sekundære aminet HNR1R2 i nærvær av en sur katalysator, f.eks. TiCl4, gir en 3,4-dihydro-4-aryl-4-hydroksy-l-dialkylnaftalenamin-forbindelse, som så reduseres til 1,2,3,4-tetrahydro-4-aryl-4-hydroksy-l-dialkyl-naftalenaminet, f.eks. med natriumborhydrid i nærvær av eddiksyre. Resten av synteseveien er uforandret. ;Visse av de eventuelt substituerte tetralon-startmaterialene er kommersielt tilgjengelige, inkludert 1-tetralon. De som ikke er kommersielt tilgjengelige kan fremstilles ved hjelp av syntese-metoder som er velkjente for fagmannen. Produktene fra de syntese-metoder som er beskrevet ovenfor, er blandinger av cis- og trans-isomerer. Disse isomerer kan separeres ved hjelp av metoder som er kjente for fagmannen, f.eks. fraksjonert krystallisasjon eller kroraatografi. Trans-isomere forbindelser er mer detaljert beskrevet i den samtidig innleverte patentsøknad 80.3259. ;En (IS)(IR)-racemisk cis-isomer base med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav separeres fra blandingen oppnådd ved et av de ovennevnte alternativer, ;og eventuelt separeres et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av en (IS)-enantiomer cis-isomer base med formel I fra nevnte (IS)(IR)-racemiske base eller salt. ;Oppdeling av de racemiske cis-isomere forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, i (IS)- og (IR)-enanti-omerene oppnås ved å behandle en løsning av den frie cis-racemat-basen med en optisk aktiv, selektivt utfellende syre som f.eks. D-(-)-mandelsyre, L-(+)-mandelsyre, (+)-l0-kamfersulfonsyre eller (-)-lO-kamfersulfonsyre, hvorved den mindre løselige diastereomere saltformen deretter iso-leres som et krystallisk bunnfall. ;Syreaddisjonssalter av de frie basene med formel I (i enten den racemiske eller optisk aktive form) kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter som f.eks. å blande aminbasen i et egnet løsningsmiddel med den passende syren og gjenvinning av saltet ved inndampning eller ved utfelning etter tilsetning av et ikke-løsningsmiddel for saltet. Hyd-rokloridsaltene kan lett fremstilles ved å føre hydrogenklorid gjennom en løsning av aminbasen i et organisk løs-ningsmiddel . ;Aktiviteten til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, som antidepressive midler og dermed forbundne farmakologiske egenskaper ble bestemt ved å studere 1) deres evne til å påvirke anstrengelsene til mus for å unn-vike fra en svømme-tank (Porsolt "oppførselsfortvilelses"-test for mus), 2) deres evne til å forsterke 5-hydroksytryptofan-induserte oppførselssymptomer hos mus in vivo, 3) deres evne til å motvirke den serotonin-tømmende aktivitet til p-kloramfetamin-hydroklorid i rottehjerne in vivo, 4) deres evne til å blokkere opptaket av serotonin, norepinefrin og dopamin i synaptosome rottehjerne-celler in vitro ved metoden til Koe, B., Journal of Pharmacology and Expe-rimental Therapeutics, 199 (3), sidene 649-661 (1976) og 5) deres evne til å motvirke reserpin-hypotermi hos mus in vivo (se US patent 4.029.731). ;Som tidligere angitt kan de cis-isomere forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen lett tilpasses til terapeutisk bruk som antidepressive midler. De her beskrevne cis-isomerene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan administreres som antidepressive midler enten oralt eller parenteralt, uten å forårsake noen uheldige farmakologiske bivirkninger hos det individ de administreres til. Generelt administreres disse antidepressive midler i doser som varie-rer mellom 0,3 mg til 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, selv om variasjoner nødvendigvis vil opptre avhengig av tilstan-den til det individ som behandles og den spesielle administrasjon småte som velges. ;I forbindelse med bruken av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen for behandling av deprimerte individer, skal det bemerkes at disse forbindelser kan administreres enten alene eller i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bærere ved en av de administrasjonsmåter som tidligere er angitt, og at slik administrasjon kan utføres i både enkle og multiple doseringer. Mere spesielt kan de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres i mange forskjellige doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk godtagbare, inerte bærere i form av tabletter, kapsler, pastiller, sukkertøy, pulvere, sprayer, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og liknende. Slike bærere omfatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige media og forskjellige ikke-toksiske organiske løsningsmidler, osv. Slike orale, farmasøy-tiske preparater kan desButen søtgjøres og/eller smaksettes på passende måte ved hjelp av forskjellige midler som vanlig-vis brukes for slike formål. Generelt foreligger forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen i slike doseringsformer i konsentrasjonsnivåer i området fra ca. 0,5 til ca. 90vekt% av totalpreparatet, dvs. i mengder som er tilstrek-kelige til å tilveiebringe den ønskede enhetsdosering. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan foreligge i forskjellige polymorfe former, dvs. forskjellige krystall-former . ;For orale administrasjonsformål kan det anvendes tabletter inneholdende forskjellige bindemidler som f.eks. natriumci-trat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat, sammen med forskjellige desintegreringsmidler som f.eks. stivelse og fortrinns-vis potet- eller tapiokastivelse, alginsyre og visse komplek-se silikater, sammen med bindemidler som f.eks. polyvinyl-pyrrolidon, sukrose, gelatin og akasia. I tillegg er ofte smøremidler som f.eks. magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk meget nyttige for tabletteringsformål. Faste preparater av liknende type kan også anvendes som fyllstoffer i myke og hård-fylte gelatin-kapsler; foretrukne materialer i denne forbindelse omfatter også laktose eller melkesukker såvel som polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når det ønskes vandige suspensjoner og/eller eliksirer for oral administrasjon, kan den essensielle aktive forbindelse kombineres med forskjellige søtnings- eller smaksforbindelser, fargestoffer og om ønsket også emulgerings- og/eller sus-penderings -midler , sammen med slike fortynningsmidler som f.eks. vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige liknende kombinasjoner derav. ;For parenteral administrasjon kan det anvendes løsnin- ;ger av forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, i sesam- eller peanøtt-olje eller i vandig propylenglykol eller N,N-dimetylformamid, så vel som sterile, vandige løsninger ;av de vann-løselige, ikke-toksiske mineral- og organisk syre-addis jonssalter omtalt tidligere. Slike vandige løsninger må om nødvendig bufres passende og det flytende fortynningsmid-let først gjøres isotonisk med tilstrekkelig saltløsning eller glukose. Disse spesielle, vandige løsninger er særlig egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperi-toneal injeksjon. I denne forbindelse er alle de sterile, vandige media som anvendes lett tilgjengelige ved standardtek-nikker som er velkjente for fagmannen. ;Et typisk tørt, fast, farmasøytisk preparat fremstilles ved ;å blande følgende materialer sammen i de vektforhold som er angitt nedenfor: ;;Ecter at det tørkede preparatet er grundig blandet, presses ;tabletter fra den resulterende blanding, idet hver tablett er av en slik størrelse at den inneholder 100 mg av den aktive ingrediens. Det fremstilles også andre tabletter på liknende måte som inneholder 5, 10, 25 og 50 mg av den aktive ingrediens, respektive, ved å anvende passende mengde av naf-talenaminsaltet i hvert tilfelle. ;Et annet typisk, tørt, fast farmasøytisk preparat fremstilles ved å kombinere følgende materidar i de nedenfor angitte vektforhold: ;Den tørkede, faste blanding som fremstilles slik, omrøres så grundig for å oppnå et pulverformig produkt som er helt jevn på alle måter. Myke, elastiske og hård-fylte gelatin-kapsler som inneholder dette farmasøytiske preparat, fremstilles så under anvendelse av en tilstrekkelig mengde materiale i hvert tilfelle slik at det i hver kapsel tilveiebringes 50 mg av den aktive ingrediens. ;Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;Eksempel 1. ;Cis- (IS) (IR)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naftalenamin- hydroklorid. ;A) 3, 4- Diklorbenzofenon. ;Vannfritt Alcl^ (219 g, 1,64 mol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av en 35 til 40 minutters periode til en omrørt løsning av 3,4-diklorbenzoylklorid (313,5 g, 1,50 mol) i benzen (1,125 1) og diklormetan (75 ml), idet blandingen holdes ved 3 til 5°C i tilsetningsperioden. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0 til 5°C i enda en time og så neit i 2,5 1 is/vann og omrørt inntil komplekset var spaltet. De organiske og vandige sjiktene ble så separert og det organiske sjiktet kombinert med en etylacetatvasking av det vandige sjiktet. Den resulterende organiske løsning ble vasket to ganger med vann og en gang med mettet saltløsning, tørket (vannfritt MgSO^), behandlet med avfargningskull og inndampet i vakuum for å gi et hvitaktig faststoff, som ble omkrystallisert fra 400 ml varmt etylacetat-pentan (156,8 g, 41% utbytte smp 100-l02°C, elementæranalyse beregnet: 62,21% C; 3,21% H; 28,25% Cl; funnet: 62,17% C; 3,46% H; 28,06% Cl). ;B) 3-Etoksykarbonyl-4- (3,4-diklorfenyl)- ;4- fenylbut- 3- ensyre. ;En løsning av 3,4-diklorbenzofenon (398,0 g, 1,58 mol) i t-butylalkohol (1500 ml) ble behandlet i rekkefølge med kali-um-t-butoksyd (169 g, 1,5 mol) og dietylsuksinat (402 ml, 2,4 mol). En svakt eksoterm reaksjon oppsto og den opprinnelig klare løsning ble til en fast masse. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt til tilbakeløp, ved hvilket den ble en om-rørbar, hvit suspensjon, og så omrørt under tilbakeløp under nitrogen i ca. 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og helt i 2 liter is/vann. Den resulterende blanding ble surgjort med lo%-ig HC1 og ekstrahert med etylacetat (3x11). Den kombinerte etylacetatekstrakt ble ekstrahert med ln NH^OH (3x11) og den kombinerte, vandige, basiske ekstrakt vasket med etylacetat (2 1), avkjølt til 0 til 5°C, langsomt surgjort til pH under 1 med konsentrert HCl og ekstrahert med etylacetat (4x2 1). Den kombinerte etylacetatekstrakt ble tør- ;ket (MgS04) og inndampet i vakuum til en lysegul olje som er svakt forurenset med dietylsuksinat (477 g, 80% utbytte). En analytisk prøve ble krystallisert fra petroleter (smp 128-130°C, elementæranalyse beregnet: 60,17% C; 4,26% H; 18,70% Cl; funnet: 60,37% C; 4,35% H; 18,61% Cl). ;C) 4- ( 3, 4- Diklorfenyl)- 4- fenylbut- 3- ensyre. ;En suspensjon av 3-etoksykarbonyl-4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbut-3-ensyre (227 g, 0,60 mol) i 48%-ig, vandig HBr:iseddik (1:1, 1,80 1) ble omrørt under tilbakeløp i 36 timer og så av-kjølt til romstemperatur. En gummi skilte seg ut fra reaksjonsblandingen og denne ble isolert ved dekantering av det vandige sjiktet og så oppløst i etylacetat (2 L). Den resulterende organiske løsning ble ekstrahert med lo%-ig vandig NH^OH (2x21). Den kombinerte ekstrakt ble avkjølt til 0 til 5°C, langsomt surgjort til pH under 1 med konsentrert HCl og ekstrahert med etylacetat (4x4 1). Den kombinerte etylacetatekstrakt ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet i vakuum til en lysebrun olje (120 g), som ble krystallisert fra heksan (91,4 g, 50% utbytte,smp. 115-120°C). En analytisk prøve av nevnte forbindelse ble omkrystallisert fra varm etylacetat-heksan (elementæranalyse beregnet: 62,58% C; ;3,94% H; 23,10% Cl; funnet: 62,66% C; 4,02% H; 23,22% Cl). ;D) 4-( 3, 4- Diklorfenyl)- 4- fenylbutansyre. ;En løsning av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbut-3-ensyre (223 g, 0,73 mol) i etylacetat (2 1) ble hydrogenert over 8 gram 5% Pd/C-katalysator ved atmosfærisk trykk og romstemperatur inntil hydrogenopptaket opphørte (ca. 24 timer). Katalysatoren ble fraskilt ved filtrering og filtratet inndampet i vakuum til en lysebrun olje inneholdende spor av løsningsmiddeT ;(ca. 100% utbytte). En analytisk prøve av nevnte forbindelse ble krystallisert fra heksan smp. 118-120°c, elementæranalyse beregnet: 62,17% C; 4,57% H; 22,94% Cl; funnet: 62,08% C; 4,56% H; 23,16% Cl). ;E) 4- ( 3, 4- Diklorfenyl)- 3, 4- dihydro- l- ( 2H)- naftalenon. ;En løsning av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre (228 g, 0,74 mol) i toluen (1,2 1) ble behandlet med tionylklorid ;(66 ml, 0,90 mol) og den resulterende løsning oppvarmet under tilbakeløp i 75 minutter, med utstyr for oppfanging av HCl-gass som ble avgitt fra den tilbakeløpsbehandlede reaksjons-løsning. Reaksjonsløsningen ble så inndampet i vakuum til ca. 230 g av en lysebrun olje. Oljen ble oppløst i karbondisul-fid (360 ml) og den resulterende løsning tilsatt til en godt omrørt suspensjon av AlCl^ (1/5 kg, 12,5 mol) i karbondisul-fid (1,20 1), idet blandingen ble holdt under 8°C under tilsetningen og hvorved det ble dannet en brun masse. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i ca. 16 timer ved romstemperatur og så langsomt helt på is (kraftig reaksjon). Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med etylacetat (2x41). Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning, tørket og inndampet i vakuum til en rest, som ble krystallisert fra heksan (500 ml) for å gi det ovennevnte produkt (104,1 g, 48% utbytte, smp. 99-l0l°C, elementæranalyse beregnet: 66,00% ;C; 4,16% H; funnet: 66,06% C; 4,23% H). ;F) Tittelforbindelsen ( Cis- racematet). ;En løsning av 4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-1- (2H)-naftalenon (50 g, o, 17 mol) i tetrahydrofuran (800 ml) ble avkjølt til 0 til 5°C og behandlet med 52 ml (1,20 mol) etylamin (kondensert ved 0°C). Titantetraklorid (10 ml, 0,087 mol) ;ble tilsatt dråpevis til den resulterende løsning (kraftig reaksjon), idet reaksjonsblandingen ble omrørt ved under 10°C 1 tilsetningsperioden. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i 17 timer ved romstemperatur under nitrogen og så filtrert. Faststoffene ble vasket grundig med tetrahydrofuran og de kombinerte filtrater konsentrert i vakuum til 600 ml for å fjerne overskudd metylamin. ytterligere inndamping av en alikvot til tørrhet og utgnidning med heksan ga Schiff-basen (smp. 145-146°C). ;Det Schiff-base-holdige konsentratet ble hydrogenert i 2 timer over 5,0 g 10% Pd/C-katalysator ved atmosfærisk trykk og romstemperatur. Hydrogenopptaket opphørte i løpet av den 2 timers reaksjonsperioden. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum til en rest. Resten ble oppløst i vannfri eter (1 liter) og den resulterende løsning behandlet med gassformig hydrogenklorid for å gi et hvitt bunnfall. ;Det ovennevnte bunnfall ble kombinert med produktet fra en andre kjøring utgående fra 0,15 mol 4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-1-(2H)naftalenon. Det kombinerte HCl-saltet, som inneholdt ca. 70% cis-racemat og 30% trans-racemat av N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin-hydroklorid, ble oppløst i varm metanol (2 1). Ved tilsetning av eter (1200 ml) og avkjøling over natten, falt tittelforbindelsen ut (47 g, smp. 2 90-291°c). Den overstående løsningen ble inndampet i vakuum til tørrhet og resten utgnidd med aceton. ;Den utgnidde rest (ca. 90% cis-racemat, 1q% trans-racemat) ble omkrystallisert fra metanol:eter (1:1) for å gi ytterligere 20 g av tittelforbindelsen (smp. 289-290°C). Totalut-byttet (67 g) fra naftalenonet var 68% (elementæranalyse beregnet: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N; 31,04% Cl; funnet: 59,79% C; 5,40% H; 4,16% N; 30,83% Cl). ;Eksempel 2. ;Cis-(lS)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naf-talenamin- hydr oklor id. ;67,1 g cis-(IS) (IR) -N-metyl-4-(3, 4-diklorf enyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-l-naf talenamin-hydroklorid ble fordelt mellom 20%-ig vandig NaOH og etylacetat for å gi en løsning av den frie cis-racemat-baten (60,2 g, 0,197 mol) i etylacetat. Denne løs-ning ble oppløst i absolutt etanol (600 ml) og den resulterende løsning behandlet med D- (-)-mandelsyre (2 9,94 g, 0,197 mol). Den resulterende blanding ble varmet opp på et dampbad for å gjennomføre oppløsning og så holdt over natten ved romstemperatur for å oppnå et hvitt, krystallisk faststoff. Dette faststoff ble fraseparert ved filtrering, vasket med eter og luft-tørket (38,7 g, smp. 188-189°C), og så omkrystallisert fra varm, absolutt etanol (32,6 g, smp. 190-191°C). Enda et utbytte (4,4 g, smp. 190-191°C) ble oppnådd ved inndamping av moderlutene i vakuum til rester, fulgt av krystallisasjon av restene fra kokende etanol (150 ml). ;De kombinerte utbytter av mandelat-salter ble suspendert i etylacetat (ca. 2 1). Etylacetatsuspensjonen ble behandlet med 10%-ig, vandig NaOH-løsning, hvorved aminet ble omdannet til den frie basen. Den resulterende etylacetatløsning ble så tørket, fortynnet med eter (2 1) og så behandlet med overskudd gassformig hydrogenklorid for å gi en gelatinøs suspensjon som krystalliserte over natten. Det krystalliske HCl-saltproduk-tet ble fraseparert ved filtrering, vasket med eter og luft-tørket [25,96 g, 39% utbytte, smp. 243-245°C, [oc|p<3>= + 37,9° ;(CH30H, C = 2), elementæranalyse beregnet: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N; 31,04% Cl; funnet: 59,42% C; 5,24% H; 4,05% N; 30,84% Cll. ;Eksempel 3. ;Cis-(lR)-N-metyl-4- (3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin- hydroklorid. ;På liknende måte som beskrevet i eksempel 2 ble ovennevnte forbindelse fremstilt ved å bruke L-(+)-mandelsyre istedenfor D-(-) -mandelsyre som selektivt felningsmiddel ~smp. 243-245°C, ;[Ioc]^<3>= -37,25° (metanol), elementæranalyse beregnet: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N: funnet: 58,43% C; 5,57% H; 3,91% N]. ;Eksempler 4- 6. ;Cis-N-metyl-4- (4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalen-aminhydroklorid. ;På liknende måte som beskrevet i eksemplene 1-3 ble ovennevnte forbindelse fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4-klorbenzofenon og oppdelt i sine enantiomere former: ;Eksempel 7. ;Cis- (IS) (IR)-N-metyl-4(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naftalenamin- hydroklorid. ;A) 3- Etoksykarbonyl- 4- ( 4- fluorfenyl)- 4- fenyl- but- 3- ensyre. ;En løsning av kommersielt tilgjengelig 4-fluorbenzofenon ;(42 g, 0,21 mol), dietylsuksinat (43,6 g, 0,25 mol) og ka-lium-t-but-oksyd (23,7 g, 0,21 mol) i t-butanol (250 ml) ;ble omrørt under tilbakeløp i 6 timer og så omrørt ved romstemperatur i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så surgjort med 6n saltsyre (200 ml), inndampet i vakuum for å fjerne t-butanolen og ekstrahert med eter (2 x 250 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble ekstrahert med 10%-ig, vandig ammoniumhydroksyd (2 x 350 ml). Den kombinerte, vandige ekstrakt ble vasket med eter (2 x 200 ml), surgjort igjen med 6n saltsyre og igjen ekstrahert med eter (2 x 400 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble tørket (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum til en olje, som ble krystallisert ved opp-løsning i heksan (100 ml) fulgt av skraping på koblen for å starte krystallisasjonen (48 g, 70% utbytte, smp. 98-99°c, elemtæranalyse beregnet: 69,50% C; 5,22% H; 5,78% F; funnet: 69,34% C; 5,36% H; 6,09% F). B) 4-( 4- Fluorfenyl)- 4- fenylbut- 3- ensyre. ;3-Etoksykarbonyl-4-(4-f luorf enyl)-4-f enylbut-3-ensyre (47 g, 0,143 mol) ble tilsatt til en blanding av iseddik (1000 ml) ;og 48%-ig, vandig hydrobromsyre (500 ml), og den resulterende blanding omrørt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum og konsentratet ekstrahert med eter (3 x 500 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble ekstrahert med 4%-ig, vandig ammoniumhydroksyd (5 x 200 ml). Den kombinerte, vandige ekstrakt ble surgjort med 6n saltsyre til pH 6,5 og igjen ekstrahert med eter (3 x 250 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje, som ble fast under henstand. Utgnidning med heksan ga 15 g av det ovennevnte produkt ;(47% utbytte, smp. 98-lOO°C, elementæranalyse beregnet! 74,99% C; 5,11% H; 7,41% F; funnet: 74,69% C- 5,40% HJ ;7, 17% F) . ;C) 4- ( 4- Fluorfenyl)- 4- fenylbutansyre. ;En løsning av 4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbut-3-ensyre (15 g, 0,068 mol) i etanol (200 ml) ble hydrogenert over 1,0 g 10% Pd/C-katalysator i 2 timer ved romstemperatur og et H„-trykk på 3,5 kg/cm 2 . Reaksjonsblandingen ble så o filtrert og inndampet i vakuum for å gi et faststoff, som ble omkrystallisert fra en eter/petroleterblanding (10,6 g, 70% utbytte, smp. 75-75,5°C, elementæranalyse beregnet: 74,40% ;C; 5,85% H; 7,36% F; funnet: 74,62% C; 5,87% H; 7,15% F). D) 4- ( 4- Fluorfenyl)- alfa- tetralon. ;4-(4-Fluorfenyl)-4-fenylbutansyre (5 g, 0,019 mol) ble behandlet med vannfri flussyre (20 ml) og den resulterende blanding omrørt i 16 timer ved romstemperatur. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med eter (200 ml). Eterekstrakten ble vasket med mettet, vandig na-triumbikarbonatløsning (50 ml), vasket med vann (50 ml), tør-ket (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum for å gi et faststoff, som ble omkrystallisert fra kokende heksan (3,2 g, ;69% utbytte, smp. 74-75°C, elementæranalyse beregnet: 79,98% C; 5,45% H; funnet: 80,00% C; 5,66% H). ;E) Tittelforbindelse ( cis- racemat). ;En løsning av 4-(4-fluorfenyl)-alfa-tetralon (3,0 g, 0,012 mol) i toluen (50 ml) ble avkjølt til I0°c og behfeadlet ved denne temperatur med metylamin (2,0 g, 0,064 mol) og så titantetraklorid (dråpevis tilsetning, 1,73 g, 0,009 mol). Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 16 timer ved romstemperatur, filtrert og inndampet i vakuum for å gi et rått 1-imin-faststoff. Det rå iminet ble oppløst i metanol (50 ml), metanol-løsningen behandlet med natriumborhydrid (1,0 g, 0,026 mol) og den resulterende blanding omrørt i 16 timer ved romstemperatur. Reaksjonsblandinge ble så inndampet i vakuum til et oljeaktig faststoff, som ble oppløst i eter (200 ml). Eter-løsningen ble vasket med vann (3 x 50 ml), tørket (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved bruk av en løsningsmiddelblanding for eluering bestående av etylacetat/heksan/dietylamin (16/ 16/0,3), for å separere cis- og trans-isomerene. Cis-isomeren ble eluert føist og omdannet til sitt hydrokloridsalt ved å behandle de eluerte fraksjoner med gassformig hydrogenklorid. Dette hydrokloridsalt ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og eter for å gi 380 mg av tittelforbindelsen ( cis-racemat, 11% utbytte, smp. 281-282°C, elementæranalyse: 69,98% C; 6,56% H; 4,80% N;funnet: 69,79% C; ;6,48% H; 4,78% N). ;Eksempler 8- 14. ;På liknende måte som beskrevet i eksemplene 2, 3 og 7 ble følgende cis-isomere forbindelser fremstilt fra de passende substituerte benzofenoner og i visse tilfeller oppdelt i sine enantiomere former De passende substituerte benzofenon-startmaterialer for eksemplene 8-14 ble fremstilt som vist nedenfor for 4-trifluor-metylbenzofenon. ;A) 4- Trifluormetyl- benzofenon. ;2,91m Fenylmagnesiumbromid (90 ml, 0,26 mol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 4-trifluormetyl-benzonitril (40 g, 0,23 mol) i eter (400 ml) i løpet av en 45 minutters periode og den resulterende blanding omrørt i 3 dager ved romstemperatur. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt i et is-vann-bad, behandlet langsomt med mettet, vandig ammoniumkloridløs- ;ning (150 ml)og så behandlet med ln HCl (100 ml). Etersjiktet ble fjernet og det vandige sjiltet ekstrahert med eter ;(2 x 200 ml). De tre etersjiktene ble kombinert, vasket med ln HCl (2 x 100 ml), vasket med vann (2 x 200 ml), tørket (MgS04), behandlet med aktivert karbon, filtrert, og inndampet i vakuum for å gi et faststoff, som så ble krystallisert fra 200 ml varmt heksan (36 g, 62% utbytte, smp. 107-108°C). En analytisk prøve av ovennevnte forbindelse ble omkrystalli-o ;sert fra heksan (smp. 116-118 C). ;Eksempel 15. ;Cis- (IS) (IR) -N-metyl-4- (4-klorfenyl) -7-klor-l, 2, 3, 4-tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid. ;På liknende måte som beskrevet i eksempel 7 A-C og E ble den ovennevnte forbindelse (cis-racematet) fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,4<1->diklorbenzofenon (smp. 300-30l°C, elementæranalyse beregnet: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N; funnet-. 59,64% C; 5,06 H; 4,13% N) . Istedenfor trinn 70 ;ble følgende fremgangsmåte anvendt: ;D) 4-( 4- Klorfenyl)- 7- klor- alfa- tetralon. ;4,4-Di (4-klorfenyl)butansyre (3,5 g, 0,oll3 mol) ble behandlet med polyfosforsyre (80 g) og den resulterende blanding behandlet i 4 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble så helt på knust is og produktet ekstrahert med eter (3 x 150 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble vasket med mettet, vandig na-triumbikarbonatløsning (3 x 100 ml), vasket med vann (100 ml), tørket (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum for å gi det ønskede tetralon (2,2g, 67% utbytte, smp. 106-107°C). ;Eksempel 16. ;Cis- (IS) (IR)-N-metyl-4-(4-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin- hydroklorid. ;På liknende måte som beskrevet i eksempel 7 A, B og k og eksempel 15 D, ble den ovennevnte forbindelse (cis-racematet) fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4-brombenzofenon (smp. 274-275°C, elemtæranalyse beregnet: 57,89% C; 5,43% H; 3,97% N; funnet: 57,48% C; 5,29% H; 3,95% N). Istedenfor trinn 7C ble følgende fremgangsmåte anvendt: ;C) 4-( 4- Bromfenyl)- 4- fenylbutansyre. ;En løsning av 4-(4-bromfenyl)-4-fenylbut-3-ensyre (5,0 g, 0,0157 mol) i iseddik (50 ml) ble behandlet med 56,9%-ig, vandig hydrijodsyre (22,5 ml) og rødt fosfor (4,5 g) og den resulterende blanding omrørt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romstemperatur, fortynnet med mettet, vandig natriumkloridløsning (250 ml) og ekstrahert med metylenklorid (250 ml). Ekstraktet ble vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning (2 x 100 ml), tørket (MgSO^) og inndampet i vakuum til det ønskede butansyrederi-vat, som ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing ;(5 g, olje, ca. 99% utbytte). ;Eksempel 17. ;Cis- (IS) (IR)-N-metyl-4-(4-metoksyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naftalenamin- hydroklorid. ;A) 1- Hydroksy- l- ( 4- metoksyfenyl) tetralin. ;En løsning av 4-brom-anisol (25 g, 0,134 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble fremstilt. Magnesium (3,24 g, 0,123 mol) ble behandlet med en liten porsjon av denne løsning og oppvarmet inntil en reaksjon startet (55°C). Resten av løsningen ble tilsatt dråpevis og etter at tilsetningen var ferdig ble blandingen omrørt i 2 timer ved 55°C. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romstemperatur og en løsning av 1-tetralon (17,92 g, 0,123 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) langsomt tilsatt. Omrøring ble fortsatt ved romstemperatur i 16 timer etter at tilsetningen var ferdig. Eter (200 ml) og vann (200 ml) ble så tilaatt til reaksjonsblandingen, fulgt av 10%-ig, ammoniumkloridløsning (100 ml). Etersjiktet ble separert, tørket (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum til en olje, som ble brukt uten videre rensing i neste trinn (18 g, 58% utbytte). ;B) 1- ( 4- Metoksyfenyl)- 3, 4- dihydro- naftalen. ;En løsning av 1-hydroksy-l-(4-metoksyfenyl)tetralin (18 g, 0,071 mol) i toluen (250 ml) ble behandlet med para-toluen-sulfonsyre (5 mg) og den resulterende løsning omrørt under tilbakeløp i 16 timer, idet fullstendig vannfjerning ble gjennomført ved hjelp av en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romstemperatur, vasket i rekke-følge med 10%-ig, vandig natriumbikarbonatløsning (100 ml), vann (100 ml) og mettet, vandig natriumkloridløsning (100 ;ml), tørket (MgSO^) og inndampet i vakuum til en olje, som ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med en heksan-toluen-gradient) for å gi 12 g av ovennevnte forbindelse (67% utbytte, olje). ;C) 1- ( 4- Metoksyfenyl) tetralin. 1-(4-Metoksyfenyl)-3,4-dihydro-naftalen (12 g, 0,051) ble tilsatt til en blanding av 103 Pd-på-karbon-katalysator (1,0 g) og etanol (250 ml) og hydrogenert i 4 timer ved romstemperatur og et H2~trykk på o 3,5 kg/cm 2. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og inndampet i vakuum til en olje, som ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing (11,2 g, 92,5% utbytte). D) 4- Hydroksy- 4- ( 4- metoksyfenyl)- X - tetralon. ;1-(4-Metoksyfenyl)tetralin (11,2 g, 0,047 mol) ble oppløst i en løsning av kaliumpermanganat (36,7 g) i aceton (1,6 1) og vann (33 ml), og den resulterende løsning omrørt under til-bakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert, behandlet igjen med kaliumpermanganat (36,7 g) og omrørt under tilbakeløp i 16 timer til. Denne fremgangsmåte ble fortsatt inntil det var kjørt tre reaksjonscykler. Etter den tredje 16 timers perioden ble reaksjonsblandingen filtrert, behandlet med aktivert karbon, filtrert og inndampet i vakuum til en rest. Resten ble opptatt i etylacetat (200 ml) og etylace-tatløsningen vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning (200 ml), filtrert, vasket igjen med mettet, vandig natrium-kloridløsning (200 ml), tørket M S04), filtrert og inndampet ;i vakuum for å gi et Jåststoff, som ble omkrystallisert fra ;en blanding av etylacetat og heksan (3,9 g, 23% utbytte). ;E) N-Metyl-4-hydroksy-4- (4-metoksyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naftalenamin. ;En løsning av 4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-tetralon (3,9 ;g, 0,0138 mol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble avkjølt til 0°C og den avkjølte løsning behandlet med metylamin (5 ml) fulgt av dråpevis tilsetning av titantetraklorid (1 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 16 timer ved romstemperatur, filtrert og inndampet i vakuum til en olje som ble oppløst i absolutt etanol (20 ml). Etanol-løsningen ble behandlet med natriumborhydrid (1,0 g, 0,0264 mol) og omrørt i 1 time ved romstemperatur. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum til en rest og resten opptatt i etylacetat (125 ml). Etylacetatløsningen ble vasket med vann (125 ml), vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning (125 ml), tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje, som ble brukt i neste trinn uten videre rensing (3,4 g, 83% utbytte, blanding av cis- og trans-isomer). F) N-Metyl-4- (4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-l-naftalenamin- hydroklor id. ;En løsning av N-metyl-4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin (1,9 g, 0,0069 mol, blanding av cis-og trans-isomerer) i eter (50 ml) ble behandlet med gassformig hydrogenklorid. Løsningen ble så inndampet i vakuum for å gi et hvitt faststoff, som ble omkrystallisert f a etylacetat (1,5 g, 72% utbytte, smp. 221-222°C). G) Tittelforbindelse ( Cis- racemat). ;N-Metyl-4- (4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-l-naftalenamin-hydroklorid (1,5 g, 0,0049 mol) ble blandet med etanol (30 ml) ;og 10% palladium-på-karbon-katalysator (250 mg) og hydrogenert i 4 timer,ved romstemperatur og et H -trykk på 3,2 kg/ cm 2 . Reaksjonsblandingen ble sa „ filtrert o2g inndampet i vakuum til en rest. Resten ble krcmatografert på silikagel (eluering med etylacetat inneholdende 1% ammoniumhydroksyd) for ;å separere cis- og trans-isomerene. cis-isomeren ble omdannet til hydrokloridsaltec, som ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og eter (221 mg, 15% utbytte, smp. ;224-226°C, elementæranalyse beregnet: 71,15% C; 7,29% H; 4,61% N; funnet: 70,61% C; 7,52% H; 4,64% N). ;Eksempler 18- 19. ;På liknende måte som beskrevet i eksempel 17 ble følgende forbindelser (cis-racemater) fremstilt fra 2-brom-anisol og 3-brom-anisol: ;Eksempel 20. ;Cis- (IS) (IR) -N-metyl-4- (2, 4-diklorfenyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1- naftalenamin- hydroklorid. ;På liknende måte som beskrevet i eksempel 15 ble den ovennevnte forbindelse (cis-racemat, smp. 288-289°C) fremstilt fra 2,4-diklorbenzofenon. ;Eksempel 21. ;Cis- (IS) (IR)-N-metyl-4- (4-klorfenyl)-7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid. ;På liknende måte som beskrevet i eksempel 17 A, D til F ble den ovennevnte forbindelse (cis-racemat) fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4-bromklorbenzen og 6-metoksy-l-tetralon. Trinnene B og C fra eksempel 17 ble utelatt. Følgende fremgangsmåte ble anvendt istedenfor trinn 17G: ;G) Tittelforbindelse ( Cis- racemat). ;En løsning av N-metyl-4-(4-klorfenyl)-7-metoksy-l,2-dihydro-1-naftalenamin-hydroklorid (1,6 g, 4,8 mol) i etanol:tetrahydrofuran ble behandlet med Pt02-katalysator (1,0 g), mettet med gassformig HCl og hydrogenert i to timer ved romstemperatur og et H2~trykk på 3,5 kg/cm 2. Isolert reaksjonspro-dukt ble omdannet til den frie basen og kromatografert på silikagel (eluering med etylacetat som inneholdt 1% ammoniumhydroksyd) for å separere cis- og trans-isomerene. Cis-isomeren ble omdannet til hydrokloridsaltet, som ble krystallisert fra etylacetat (300 mg, 19% utbytte, smp. 276-277°C, elementæranalyse beregnet' 63,91% C; 6,26% H; 4,14% N; funnet 63,60% CJ 6,40% H; 3,99% N). ;Eksempel 22. ;Cis- (IS) (IR)-N,N-dimetyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- l- naftalenamin- maleat. ;På liknende måte som beskrevet i eksempal 7 A-D ble ovennevnte forbindelse fremstilt fra 3-trifluormetyl-benzofenon (smp. 120-121°C, 1/4 mol H20 pr mol av ovennevnte forbindelse, elementæranalyse beregnet: 62,79% C; 5,61% H; 3,18% N; funnet: 62,97% C; 5,49% H{ 3,11% N). Istedenfor trinn 7E ble følgende fremgangsmåte anvendt: ;E) Tittelforbindelse ( Cis- racemat). ;En løsning av 4-p-trifluormetylfenyl)-alfa-tetralon (3,0 g, 0,010 mol) i toluen (50 mi) tale taehandlet under avkjøling i et isbad med dimetylamin (3 ml, 0,045 mol) fulgt av titantetraklorid (dråpevis tilsetning, 1,2 ml, 0,011 mol). Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 16 timer ved romstemperatur, filtrert og inndampet i vakuum for å gi et rått 3,4-dihydro-l-dimetylamino-4-aryl-naftalen-faststoff. Det rå enamin ble tilsatt til en blanding av iseddik (5 ml), og den resulterende blanding omrørt i 3 timer ved romstemperatur. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum til et oljeaktig faststoff, som ble behandlet med vann (100 ml) og ekstrahert med eter (200 ml). Eterekstrakten ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved å bruke en løsningsmiddelblanding bestående av 0,5% dietylamin/heksan som elueringsmiddel for å separere cis- og trans-isomerene. Cis-isomeren ble eluert først. ;De eluerte fraksjoner ble inndampet i vakuum, oppløst flere ganger i metanol og inndampet igjen i vakuum til en olje (0,99 g). Oljen ble oppløst i metanol (15 ml) og metanolløs-ningen behandlet med maleinsyre (0,36 g, 0,0031 mol), oppvarmet for å oppløse syren og så inndampet i vakuum til et halvfast stoff, som ble krystallisert ved oppløsning i etylacetat fulgt av tilsetning av eter (0,80 g, 18% utbytte). ;Eksempler 23- 24a. ;På liknende måte som beskrevet i eksempel 22, ble følgende forbindelse (cis-racemater) fremstilt fra pssende substituerte benzofenoner: ;Eksempler 24b- 24c. ;På liknende måte som beskrevet i eksempel 17, kan følgende forbindelser (cis-racemater) og deres syreaddisjonssalter fremstilles fra 2-fluor-4-brom-anisol og 2-fluor-5-brom-anisol, respektive: ;Eksempel 25 ;Blokkade av synaptosomt opptak av serotonin (5HT), dopamin (DA) og norepinefrin (NE) in vitro med cis-(IS)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4,-tetrahydro-l-naftalenamin-hy-dr ok lor id. ;Sprague-Dawley CD hannrotter som veide 180-220 g (Charles River Laboratories, Inc.; Wilmington, Mass.) ble brukt i denne fremgangsmåte. En rå, synaptosom fraksjon av corpus striatum-(for 5HT- og DA-opptak) eller hypotalmus-(for NE-opptak) vev fra rotter ble fremstilt ved å homogenisere vev ;(25 ml/g fuktig) i iskald 0,32m sukrose som inneholdt 1 mg/ ml glukose, 0,000lm EDTA og tris (hydroksymetyl)-aminometan til pH 7,4. Homogenatet ble sentrifugert ved 1000 x g i 10 min. ved 0-4°C, pelleten kastet og den overstående løsning sentrifugert ved 17.000 x g i 20 min. ved 0-4°c. Den resulterende pellet ble gjensuspendert i den iskalde 0,32m sukrose-løsning av pH 7,4 med 10 ml/g originalvev (fuktig) for corpus striatum og 5 ml/g originalvev (fuktig) for hypotalmus. En inkuberingsbuffer ble fremstilt som besto av: 26mmol tris ;(hydroksymetyl)aminometan, justert til pH 7,4 med HCl, inneholdende, 124 mmol NaCl, 4,5 mmol KCl, 1,2 mmol KH P04< 1,3 mmol MgCl2.6H20, 0,001 mmol askorbinsyre, 0,0125 mmol nial-amid-hydroklorid og 2,8 mmol CaCl2. Duplikate 0,1 ml ali- ;kvoter av vevsuspensjonen ble inkubert i 10 min. ved 37°C med 0,0s ml av en løsning inneholdende en kjent mengde av den ovennevnte testforbindelse og 1,0 ml av inkuberingst»ufferen inneholdende i tillegg 1 mg/ml glukose og 0,0001 mmol merket ;14 14 3 ;monoamin ( C-5HT, C-DA eller H-NE). Etter nkubering ble blandingene filtrert gjennom 0,45 ^urn "Millipore11, filtere og filtrene vasket med inkuberingsbufferen. De filtrerte mate-rialene ble oppløst i 1,0 ml 2-metoksyetanol og analysert på radioaktivitet ved hjelp av væske-scintillerings-telling (opptak ved 0°c tatt som strålings-blindprøve). Opptakene ble beregnet som pikomol 5HT, DA eller NE pr. mg protein (protein ble bestemt ved måling med Folin fenol-reagens) . ^C^q/ konsentrasjonen av nevnte testforbindelse (uttrykt som mi-kromol pr. liter i ca. 1 ml inkuberings-blanding) som in-hiberer opptak med 50% av det som er beregnet for testforbindelse-frie kontroll-alikvoter, ble fra avsetninger av % opptaksinhibering mot konsentrasjonen på semilogaritmisk papir funnet å være 0,060 mikremolar for 5HT, 1,3 mikromolar for DA og 0,54 mikromolar for NE. Forholdet mellom 1C5Q;(5HT) og IC50(NE) var 0,11. ;Eksempler 26- 49. ;På liknende måte som beskrevet i eksempel 25 ble blokade av synaptosomt opptak bestemt in vitro for de nedenfor angitte forbindelser. ;Eksempel 50. ;Forsterkning av 5-hydroksytryptofan-induserte oppførsels-symptomer in vivo med cis-(IS)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid. ;Grupper på 10 fastende Swiss-Webster CD hannmus som veide 17-21 g (Charles River Laboratories, Inc.; Wilmington, Mass.) ble gitt varierende orale doser av den ovennevnte testforbindelse og 100 mg/kg kroppsvekt intraperitoneale doser av 5-hydroksytryptofan (5HTP) en time senere. Denne dose forårsaker i seg selv ingen klare oppførselseffekter, men den forårsaker et syndrom omfattende skjelving hos mus behandlet med serotoninopptaks-blokkerende midler. Musene ble be-dømt på nærvær av dette symptom med en "blindet observator" 10-20 min. etter 5HTP-behandling. En ED50~verdi (oralt dose-ringsnivå ved hvilket symptomene fremkom) ble bedømt å være 1,0 mg/kg kroppsvekt for skjelvinger. ;Eksempler 51- 67. ;På liknende måte som beskrevet i eksempel 50, ble forsterk-ning av 5-hydroksytryptofan-indusert skjelving bestemt in vivo for de forbindelser som er oppført nedenfor. ;Eksempel 68. ;Evne hos cis-(IS) -N-metyl-4-(3 , 4-diklorf enyl) -1, 2 , 3, 4-tetrahydro-l-naf talenamin-hydroklorid til å motvirke reserpin- indusert hypotermi hos mus in vivo. ;Et antall Swiss-Webster CD hannmus (17-21 g - Charles River) ble plassert i et rom med en omgivelsestemperatur på 20°C. Musene ble anbragt i plastkamre med pappbunn. Alle mus fikk injisert reserpin subkutant i mengder av 2 mg/kg kroppsvekt og holdt ved 20°C i 18 timer. Rektaltemperaturene for musene ble så målt og straks etter ble musene delt i grupper på fem for testing. Hver gruppe fikk oralt<*>administrert enten saltløsning (kontroll) eller den ovennevnte testforbindelse (10 mg/kg kroppsvekt), og de resulterende rektaltempera-turer målt to timer senere. Middelrektaltemperaturen (- S.D.) hos de fem mus som var behandlet med testforbin-delsen var 20,3- o,3°C ved to timers merket, sammenliknet med midlet hos de tyve musene i kontrollgruppen på 20,4- 1,2^C ved 2 timers merket. Dette resultat er i samsvar med andre indikasjoner på området at motvirkning av reserpin-hypotermi korrelerer med inhibering av norepinefrin-opptak, men ikke med inhibering av serotoninopptak.
Eksempel 69.
Evne hos cis-(IS)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenamin-hydroklorid til å motvirke para-kloramfetamin-indusert uttømming av serotonin fra rottehjerne in vivo.
Serotonin-opptaksblokkerende midler viser en dose-avhengig antagonisme med den serotonin-uttømmende virkning av PCA,
en medisin som krever 5HT-opptak i 5HT-neuroner for å utøve sin virkning. Sprague-Dawley CD hannrotter (180-220 g, Charles River) i grupper på fem mottok to samtidige, subkutane in-jeksjoner: enten den ovennevnte testforbindelse (i forskjellige doseringsnivåer) +6,6 mg/kg kroppsvekt PCA, vann +6,6 mg/kg kroppsvekt PCA, eller vann + vann (kontroller). Rottene ble halshugget fire timer senere og hele deres hjerne under-søkt på serotonin-innhold ved hjelp av Bogdanski-metoden. Ho-mogenater av hjerne i 0,ln HCl ble gjort alkaliske med borat-buffer og ekstrahert med butanol. Løsningmiddelfasen ble så ekstrahert med 0,ln HCl. De vandige ekstraktene ble surgjort med konsentrert HCl og egen-fluor-essensen for serotonin målt i et spektrofotofluorometer. ED^q, dvs. den dose som gir en 50%-ig reversering av den PCA-induserte serotonin-uttømming, ble grafisk bestemt på semilogaritmisk papir til å være 0,2 mg/k g kr opp s vek t..
Eksempel 70.
Reduksjon av fortvilet oppførsel in vivo (modifisert Porsolt-metode) med cis-(IS)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid.
En modifikasjon av den fremgangsmåte som er beskrevet av
Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 229, sidene 327-336 (1977) ble brukt. Et antall Swiss-Webster CD hannmus som veide 25-30 g (Charles River Laboratories, Inc.; Wilmington, Mass.) ble holdt under standard laboratorie-be-tingelser i minst en uke før forsøket. Grupper på 10 mus ble så injisert subkutant med enten en gitt dose av den ovennevnte testforbindelse eller vehikel (5% "Emulphor":
5% etanol: 90% saltløsning). En time senere ble musene plassert enkeltsis i 1 liters begerglass som inneholdt 7 cm vann av 25°C. Med begynnelse ved 2 min. etter neddyk-king ble hver mus observert hvert 30te sekund på nærvær av immobilitet, karakterisert ved at de fløt ubevegelig i vannet. En total på ti observasjoner ble gjort idet hver fikk bedømmelsen "0 = dyr beveger seg, svømmer, forsøker å unn-vike" eller "1 = ubevegelig dyr". Antallet positive observasjoner for hver mus ble så summert og en middel-immobi-litets-score beregnet for grupper på ti. For dose-respons-analyse ble disse data omdannet til %MPE (maksimal mulig effekt)-verdier, definert som:
Følgende %MPE-verdier ble oppnådd for forskjellige doseringer av ovennevnte testforbindelse:
Fra de ovenstående data ble en %MPE^Q-verdi, dvs. den dose-ring som ga en 50%-ig reduksjon av immobilitet i forhold til kontrollen, beregnet ved lineær regresjonsanalyse å være 7,6 mg/kg kroppsvekt for ovennevnte testforbindelse.
Eksempler 71- 77.
På liknende måte som beskrevet i eksempel 70 ble reduksjon av fortvilet oppførsel in vivo bestemt for de nedenfor opp-førte forbindelser:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse valgt fra cis-isomere baser med formelen
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor
er hydrogen eller n-alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, R„ er n-alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer,
X og Y er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl og alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, idet minst én av X oq Y er forskjellig fra hydrogen, og W er valgt fra hydrogen, klor og
alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen
kondenseres med et amin med formelen HNR^R^ i nærvær av en
NO803258A 1979-11-01 1980-10-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminderivater NO148996C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/090,240 US4536518A (en) 1979-11-01 1979-11-01 Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO803258L NO803258L (no) 1981-05-04
NO148996B true NO148996B (no) 1983-10-17
NO148996C NO148996C (no) 1984-01-25

Family

ID=22221931

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803258A NO148996C (no) 1979-11-01 1980-10-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminderivater
NO1996011C NO1996011I1 (no) 1979-11-01 1996-09-24 Sertralin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1996011C NO1996011I1 (no) 1979-11-01 1996-09-24 Sertralin

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4536518A (no)
EP (1) EP0030081B1 (no)
JP (1) JPS605584B2 (no)
KR (2) KR840002001B1 (no)
AT (1) ATE2668T1 (no)
AU (1) AU517357B2 (no)
BA (2) BA97149B1 (no)
BG (1) BG60333B2 (no)
CA (1) CA1130815A (no)
CS (4) CS238609B2 (no)
DD (2) DD203045A5 (no)
DE (2) DE19775012I2 (no)
DK (1) DK153390C (no)
EG (1) EG15527A (no)
ES (2) ES496443A0 (no)
FI (1) FI68806C (no)
GR (1) GR70781B (no)
HK (1) HK82284A (no)
HR (2) HRP930199B1 (no)
HU (1) HU182224B (no)
IE (1) IE50395B1 (no)
IL (1) IL61374A (no)
IN (2) IN159643B (no)
LU (1) LU88330I2 (no)
LV (2) LV5457A3 (no)
MX (1) MX5980E (no)
MY (1) MY8500326A (no)
NL (1) NL940018I1 (no)
NO (2) NO148996C (no)
NZ (1) NZ195407A (no)
PH (1) PH17319A (no)
PT (1) PT72004B (no)
SG (1) SG56584G (no)
SI (2) SI8012798A8 (no)
SU (2) SU1014467A3 (no)
UA (2) UA6301A1 (no)
YU (2) YU41951B (no)
ZA (1) ZA806726B (no)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
US4839104A (en) * 1987-06-11 1989-06-13 Pfizer, Inc. Process for preparing sertraline intermediates
FR2623802B1 (fr) * 1987-11-26 1990-05-04 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique
US4855500A (en) * 1988-05-04 1989-08-08 Pfizer Inc. Process for preparing a ketimine
FR2632633B1 (fr) * 1988-06-08 1991-04-05 Delalande Sa Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones
US4981870A (en) * 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
US5130338A (en) * 1989-08-30 1992-07-14 Pfizer Inc. Method of treating chemical dependencies using sertraline
DK0415612T3 (da) * 1989-08-30 1993-12-13 Pfizer Anvendelse af sertralin til behandling af afhængigheder af kemiske stoffer
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
US4962128A (en) * 1989-11-02 1990-10-09 Pfizer Inc. Method of treating anxiety-related disorders using sertraline
FR2665443B1 (fr) * 1990-08-03 1992-11-06 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
GB9114947D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5288916A (en) * 1993-03-25 1994-02-22 Bend Research, Inc. Enantiomeric resolution of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone
ES2108484T3 (es) * 1993-11-30 1997-12-16 Pfizer Procedimiento para la preparacion de una tetralona asimetrica.
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US6455736B1 (en) 1994-12-16 2002-09-24 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
AU5966196A (en) * 1995-06-08 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
DE69607904T2 (de) * 1995-08-16 2000-10-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz
US5734083A (en) * 1996-05-17 1998-03-31 Torcan Chemical Ltd. Sertraline polymorph
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
TW526195B (en) * 1997-06-10 2003-04-01 Novartis Ag Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use
SK180499A3 (en) * 1997-07-01 2001-08-06 Pfizer Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
US20040208926A1 (en) * 1997-07-01 2004-10-21 Pfizer Inc Solubilized sertraline compositions
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
EP0928784B1 (en) * 1997-12-11 2002-06-12 TORCAN CHEMICAL Ltd Sertraline polymorph having improved water solubility
IN191358B (no) 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
WO1999046233A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Derives de l'alcool benzylique
ES2217748T3 (es) * 1998-03-18 2004-11-01 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Procedimiento para la hidrogenacin catalitica cis-selectiva de ciclohexilidenaminas.
FR2777000B1 (fr) * 1998-04-01 2002-09-27 Catalys Procede de preparation de la sertraline racemique
DK0957099T3 (da) * 1998-04-15 2003-03-17 Pfizer Prod Inc Heterocykliske carboxamider
US6054614A (en) * 1998-04-23 2000-04-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
HU226424B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
HU226423B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative
IN182588B (no) * 1998-05-12 1999-05-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
ID29845A (id) * 1998-10-13 2001-10-18 Pfizer Prod Inc Konsentrat oral sertralina
US6727283B2 (en) 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
WO2000025598A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
EP1632475A1 (en) * 1998-11-27 2006-03-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
ES2255320T3 (es) * 1998-11-27 2006-06-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forma v clorhidrato de sertralina.
US6500987B1 (en) * 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
EP1157002B1 (en) * 1999-03-01 2005-08-10 Pfizer Limited 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine compounds useful in therapy
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
US6593496B1 (en) * 1999-06-09 2003-07-15 Pfizer Inc Process for preparing sertraline from chiral tetralone
PT1200387E (pt) * 1999-07-29 2004-09-30 Ciba Sc Holding Ag Processo para a hidrogenacao catalitica cis-selectiva de ciclo-hexilidenaminas
US6495721B1 (en) * 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
IN185109B (no) * 1999-09-01 2000-11-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd
DK174219B1 (da) * 1999-10-27 2002-09-30 Gea Farmaceutisk Fabrik As Forbedret syntese af racemisk sertralin
US20050119351A1 (en) * 1999-10-29 2005-06-02 Van Der Schaaf Paul A. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US7442838B2 (en) * 1999-10-29 2008-10-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
TWI260315B (en) 1999-10-29 2006-08-21 Ciba Sc Holding Ag Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
CA2388816A1 (en) 1999-11-16 2001-05-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of ketimines
DE60020153T2 (de) * 1999-11-16 2006-01-26 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Verfahren zur herstellung von ketiminen
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
JP4057295B2 (ja) * 1999-12-21 2008-03-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 新規塩酸セルトラリン多形体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物およびそれらを用いる方法
JP2003518487A (ja) 1999-12-23 2003-06-10 ファイザー・プロダクツ・インク ヒドロゲル駆動型積層薬物製剤
IN187170B (no) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
IL151691A0 (en) * 2000-03-14 2003-04-10 Teva Pharma Novel process for preparing (+)-cis-sertraline
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
IN192343B (no) * 2000-05-26 2004-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
ATE324365T1 (de) * 2000-08-31 2006-05-15 Pfizer Phenoxyphenylheterozyklen als serotonin- wiederaufnahmehemmer
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
EP1397343A1 (en) * 2001-05-31 2004-03-17 Orion Corporation Fermion Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
CA2448499A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
EP1434763B1 (en) * 2001-10-12 2018-01-17 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl vasopressin v1a antagonists
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CA2483569A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Tamar Nidam Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
AU2003254475A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Cipla Limited Sertraline
EP1558561A1 (en) * 2002-11-07 2005-08-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of polymorphic form of sertraline hydrochloride
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
WO2004087732A2 (en) * 2003-03-11 2004-10-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of (1s, 4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-naphthylamine
ES2242555T1 (es) * 2003-04-14 2005-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Limited Hidrogenacion de intermediarios de imina de sertralina con catalizadores.
JP2007502329A (ja) * 2003-05-23 2007-02-08 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セルトラリン組成物
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
US7173153B2 (en) * 2003-07-15 2007-02-06 Recordati Industria Chimica E. Farmaceutica S.P.A. Sertraline hydrochloride form II and methods for the preparation thereof
US7189876B2 (en) * 2003-07-15 2007-03-13 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs
HU227495B1 (en) * 2003-07-21 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing of imine intermediate
EP1660432A2 (en) * 2003-09-05 2006-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Limited A recycling process for preparing sertraline
CN1849153A (zh) 2003-09-12 2006-10-18 辉瑞大药厂 含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物
MXPA06002619A (es) * 2003-09-12 2006-06-05 Warner Lambert Co Procedimiento para el tratamiento de trastornos de depresion y ansiedad mediante terapia de combinacion.
CN103788089A (zh) * 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
CA2544684A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-26 Cipla Limited Process for the preparation of polymorphs of selective serotonin reuptake inhibitor
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
US20050250803A1 (en) * 2003-11-26 2005-11-10 Pfizer Inc Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
EP1737473A4 (en) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF
KR20070009671A (ko) * 2004-05-06 2007-01-18 사이덱스 인크 세르트랄린 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는맛 마스킹된 제제
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US7345201B2 (en) * 2005-02-23 2008-03-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing sertraline
US9597314B2 (en) 2005-03-22 2017-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
JP2006265169A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Tokuyama Corp アルキリデンコハク酸化合物の製造方法
GB0507090D0 (en) * 2005-04-07 2005-05-11 Sandoz Ag Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200719886A (en) * 2005-04-22 2007-06-01 Wyeth Corp Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
MX2007013021A (es) * 2005-04-22 2008-01-11 Wyeth Corp Derivados de benzofuranil-alcanamina y usos de los mismos como agonistas de 5-ht2c.
JP2008538572A (ja) 2005-04-22 2008-10-30 ワイス ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用
RU2007139541A (ru) * 2005-04-22 2009-05-27 Вайет (Us) Производные хромана и хромена и их применение
WO2006116218A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
US20070260090A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-08 Hetero Drugs Limited Highly Steroselective Synthesis of Sertraline
US20070100165A1 (en) * 2005-06-09 2007-05-03 Ronen Borochovitz Process for preparation of sertraline hydrochloride form I
RU2408368C2 (ru) * 2005-06-27 2011-01-10 Биовэйл Лэборэториз Интернэшнл С.Р.Л. Препараты соли бупропиона с модифицированным высвобождением
JP2009500043A (ja) * 2005-07-08 2009-01-08 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経新生を調節する薬剤及び条件を同定する方法
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
PL1910346T3 (pl) 2005-07-19 2019-09-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-laktamowy antagonista wazopresyny fenyloalaniny, cysteiny i seryny
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
KR101381768B1 (ko) * 2006-01-06 2014-04-07 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제
EP1858838A1 (en) * 2006-01-23 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A recycling process for preparing sertraline
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2644662A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
WO2007119247A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Unichem Laboratories Limited Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
TR200808115T1 (tr) * 2006-04-28 2009-03-23 Sandoz Ag 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7518019B2 (en) * 2006-06-01 2009-04-14 Hetero Drugs Limited Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms
EP2029517A2 (en) * 2006-06-13 2009-03-04 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Antiproliferative compounds, compositions and methods of use
US7893053B2 (en) * 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20060257475A1 (en) * 2006-08-17 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100016274A1 (en) * 2006-09-14 2010-01-21 Koppel Gary A Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2909376A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-06 Cerep Sa Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
WO2008086483A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
CA2594198A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-20 Apotex Pharmachem Inc. A novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form ii
US20090062399A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sertraline
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9260413B2 (en) * 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
US8440655B2 (en) 2010-06-21 2013-05-14 Theracos, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
PL2587919T3 (pl) 2010-07-01 2018-05-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia zespołu stresu pourazowego
KR20140045925A (ko) 2011-03-17 2014-04-17 루핀 리미티드 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 방출조절형 약제학적 조성물
KR101340270B1 (ko) * 2011-11-10 2013-12-10 보령제약 주식회사 (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법
CA2879489A1 (en) * 2012-10-18 2014-04-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
PL3122743T3 (pl) 2014-03-28 2023-05-02 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia chorób neurodegeneracyjnych
US10266481B2 (en) 2014-06-20 2019-04-23 Council Of Scientific & Industrial Research Organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants
EP3180337B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
EP3180345B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders
EP3180340B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
WO2016023831A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
MX2018003457A (es) 2015-09-21 2018-06-12 Johnson & Son Inc S C Accesorio y sistema para mezclar y dispensar un producto quimico y diluyente.
MX2020002762A (es) 2017-09-15 2020-09-17 Azevan Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para tratar una lesión cerebral.
WO2020043716A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Katholieke Universiteit Leuven Pharmacological targeting of de novo serine/glycine synthesis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887509A (en) * 1956-11-05 1959-05-19 Lilly Co Eli Hydroxybenzoyl benzoate salt of beta-(o-chlorophenyl)-beta-hydroxyethyl isopropylamine
US3704323A (en) * 1969-12-23 1972-11-28 Squibb & Sons Inc Indane derivatives
US4029731A (en) * 1974-11-06 1977-06-14 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds
US4045488A (en) * 1974-11-06 1977-08-30 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI8012798A8 (sl) 1994-12-31
EG15527A (en) 1987-04-30
IN159644B (no) 1987-05-30
ZA806726B (en) 1981-10-28
CS238617B2 (en) 1985-12-16
LU88330I2 (fr) 1994-05-04
CS354291A3 (en) 1992-12-16
DE19775012I2 (de) 2001-02-08
SG56584G (en) 1985-03-08
CS238618B2 (en) 1985-12-16
ES8201949A1 (es) 1982-01-16
PT72004B (en) 1981-08-31
PH17319A (en) 1984-07-20
KR840002001B1 (ko) 1984-10-27
EP0030081B1 (en) 1983-03-02
ES496443A0 (es) 1982-01-16
SU1034602A3 (ru) 1983-08-07
NL940018I1 (nl) 1994-10-17
CA1130815A (en) 1982-08-31
CS238609B2 (en) 1985-12-16
ATE2668T1 (de) 1986-03-15
DD203045A5 (de) 1983-10-12
IL61374A (en) 1983-10-31
HRP931527B1 (en) 1996-04-30
HRP930199B1 (en) 1996-02-29
BG60333B2 (bg) 1994-11-30
HU182224B (en) 1983-12-28
KR840002000B1 (ko) 1984-10-27
GR70781B (no) 1983-03-23
DK153390C (da) 1988-12-05
UA6301A1 (uk) 1994-12-29
SI8310672A8 (en) 1996-04-30
YU41951B (en) 1988-02-29
EP0030081A1 (en) 1981-06-10
IE802259L (en) 1981-05-01
JPS5686137A (en) 1981-07-13
YU279880A (en) 1983-09-30
DK153390B (da) 1988-07-11
DE3062225D1 (en) 1983-04-07
NO803258L (no) 1981-05-04
AU6389780A (en) 1981-05-07
JPS605584B2 (ja) 1985-02-12
IN159643B (no) 1987-05-30
FI68806B (fi) 1985-07-31
DK395280A (da) 1981-05-02
HK82284A (en) 1984-11-09
SU1014467A3 (ru) 1983-04-23
FI68806C (fi) 1985-11-11
YU42846B (en) 1988-12-31
MX5980E (es) 1984-09-12
LV5457A3 (lv) 1994-03-10
IL61374A0 (en) 1980-12-31
AU517357B2 (en) 1981-07-23
ES506892A0 (es) 1982-09-01
IE50395B1 (en) 1986-04-16
UA6311A1 (uk) 1994-12-29
MY8500326A (en) 1985-12-31
NZ195407A (en) 1984-05-31
PT72004A (en) 1980-11-01
NO148996C (no) 1984-01-25
ES8207123A1 (es) 1982-09-01
LV5456A3 (lv) 1994-03-10
BA97149B1 (bs) 1998-12-28
KR830004202A (ko) 1983-07-06
DD155615A5 (de) 1982-06-23
YU67283A (en) 1983-10-31
US4536518A (en) 1985-08-20
NO1996011I1 (no) 1996-09-24
BA97150B1 (bs) 1998-12-28
FI803398L (fi) 1981-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148996B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminderivater
NO149102B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin-derivater
NO319078B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av racemisk sertralin, samt mellomprodukter ved fremstillingen
US3637740A (en) Aminobenzocycloalkane compounds
Welch et al. Nontricyclic antidepressant agents derived from cis-and trans-1-amino-4-aryltetralins
CA1329937C (en) 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines
EP0041488A1 (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
JPS599540B2 (ja) 薬剤としての有効な新活性インダン誘導体の製法
RU2232753C2 (ru) 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы
Mooradian et al. 3-Aminotetrahydrocarbazoles as a new series of central nervous system agents
NO823344L (no) 3-fenyl-1-indanaminer.
JPS59497B2 (ja) トランス−４−フエニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体
EP0000322B1 (en) Compounds having an anti-depressive or tranquilizing activity, pharmaceutical compositions containing them, and processes and intermediates for their preparation
CA1129850A (en) 5-substituted-10,11-dihydro-5h-dibenzo ¬a,d|cyclohepten-5,10-imines
PL130600B1 (en) Process for preparing novel cis-isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamine
CA1147735A (en) Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
PL129248B1 (en) Method of preparation of novel cis isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtaleneamine
NO133664B (no)
NO883674L (no) 5-hydroksy-3-aminokroman-forbindelser, fremgangsmaater forderes fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdendedisse forbindelsene og metoder for behandling dermed.