ES2217748T3 - Procedimiento para la hidrogenacin catalitica cis-selectiva de ciclohexilidenaminas. - Google Patents
Procedimiento para la hidrogenacin catalitica cis-selectiva de ciclohexilidenaminas.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula en donde R1 y R2 son cada uno, independientemente uno de otro, radicales hidrocarbúricos, A se elige del grupo de grupos funcionales o se deriva de grupos funcionales constituidos por amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, hidroxilo, carboxilo y halógeno o A es un radical saturado alifático, cicloalifático o heterocicloalifático, radical arílico carbocíclico o heterocíclico, radical carbocíclico, heterocíclico o carbocíclico-heterocíclico condensado, que puede a su vez combinarse en cualquier forma con otros radicales de este grupo y puede estar sustituido por los grupos funcionales o derivarse de los grupos funcionales citados, y en donde los sustituyentes y radicales pueden interrumpirse también por uno o mas radicales divalentes elegidos del grupo constituido por -O-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-N(alquilo C1-C4)-, -N(alquilo C1-C4)-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2-O-, -O- S(=O)2-, -S(=O2-N(alquilo C1-C4)-, -(alquilo C1-C4)-N-S(=O2- , -P(=O)-, -P(=O)-O-, -O-P(=O)- y -O-P(=O)-O-, y m es un número entero de 0 a 4 que comprende a) hidrogenar una ciclohexilidenamina de la fórmula en donde n es cero o 1, R1, R2, A y m tienen el significado citado, en presencia de un catalizador conteniendo cobre; o b) hacer reaccionar una cetona de la fórmula: en donde R2, A y m tienen el significado citado, con un compuesto que introduce el grupo R1-N->(O)n, hidrogenar la imina o nitrona (II) obtenible como un intermedio en presencia de un catalizador conteniendo cobre y aislar el compuesto cis (I).
Description
Procedimiento para la hidrogenación catalítica
cis-selectiva de ciclohexilidenaminas.
El presente invento se refiere a un procedimiento
inventivo para la hidrogenación catalítica
cis-selectiva de
ciclohexilin-denaminas y sus precursores.
Las ciclohexilaminas pueden utilizarse, entre
otros, como antioxidantes y como sustancias farmacéuticas activas.
Una ciclohexilamina importante es sertralin:
Sertralin:
(1S,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina,
véase Merck Index Twelfth Edition 1996, nº 8612 se conoce
como antidepresivo. La preparación de este compuesto se describe en
US-A 4 536 518. El clorhidrato se encuentra en el
comercio, entre otros, con la marca Lustral^{R} y Zoloft^{R}.
Ciclohexilaminas del tipo
(R_{2} \neq H) existe en por lo menos dos
formas isoméricas:
En otra sustitución no simétrica sobre el anillo
de ciclohexilo, los átomos de carbono en las posiciones 1 y 4 son
quirales. De conformidad con la nomenclatura R,S de Cahn, Ingold
and Prelog, sertralin tiene la configuración 1S,4S.
Se obtienen ciclohexilaminas, por ejemplo,
siguiendo el método: reacción de la cetona:
con una amina primaria, por ejemplo metilamina,
resulta en eliminación de agua para dar una
ciclohexilidenamina:
La imina resultante se hidrogena a continuación
de forma catalítica a la amina. Estas reacciones prosiguen sin
estereoselectividad o solo con una reducida estereoselectividad. En
el caso de sertralin, se obtienen cuatro enantiómeros.
El presente invento tiene por objeto preparar
ciclohexilaminas que tienen una proporción de
cis-isómeros tan alta como es posible.
Para obtener el objeto la patente estadounidense
4 536 518 antes citada propone, por ejemplo, hidrogenar una imina
de la fórmula:
utilizando paladio sobre carbón como soporte.
Esto proporciona 70% de cis-ramcemato y 30% de
trans-racemato.
Además, para mejorar este rendimiento la WO
93/01161 propone sustituir paladio y carbono como sustrato por
niquel Raney cuando se hidrogena la imina. Esto resulta en una
relación cis/trans de 8:1. Se ha encontrado ahora,
sorprendentemente, que se obtiene una relación aún mejor cis/trans
cuando si la imina se hidrogena en presencia de cobre
catalíticamente. La preparación de aminas secundarias a partir de
cetonas e iminas intermedias mediante hidrogenación en presencia de
catalizador de cromito de cobre se conoce a partir de R.B.C. Pillai
J. Mol. Catalysis 84 (1993), 125-129. Sin embargo
es sorprendente que a partir de ciclohexilidenaminas, que son
también obtenibles como intermedios de cetonas, la hidrogenación
por medio de catalizador conteniendo cobre procede
diastereo-selectivamente y proporciona una alta
proporción de cis-isómero (>95%).
El invento proporciona un procedimiento para la
preparación de compuestos cis de la fórmula:
en
donde
R_{1} y R_{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, radicales hidrocarbúricos,
A se elige del grupo de grupos funcionales o se
deriva de grupos funcionales constituidos por amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, carboxilo y halógeno o A
es un radical saturado alifático, cicloalifático o
heterocicloalifático, radical arílico carbocíclico o heterocíclico,
radical carbocíclico, heterocíclico o
carbocíclico-heterocíclico condensado, que puede a
su vez combinarse en cualquier forma con otros radicales de este
grupo y puede estar sustituido por los grupos funcionales o
derivarse de los grupos funcionales citados, y en donde los
sustituyentes y radicales pueden interrumpirse también por uno o
mas radicales divalentes elegidos del grupo constituido por -O-,
-C(=O)-O-,-O-C(=O)-,
-C(=O)-N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-C(=O)-,
-S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}-O-,
-O-S(=O)_{2}-,
-S(=O_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -(alquilo
C_{1}-C_{4})-N-S(=O_{2}-,
-P(=O)-, -P(=O)-O-, -O-P(=O)- y
-O-P(=O)-O-, y
m es un número entero de 0 a 4 que define el
número de sustituyentes A, que comprende
a) hidrogenar una ciclohexilidenamina de la
fórmula
en donde n es cero o 1, R_{1}, R_{2}, A y m
tienen el significado citado, en presencia de un catalizador
conteniendo cobre;
o
b) haciendo reaccionar una cetona de la
fórmula:
en donde R_{2}, A y m tienen el significado
citado, con un compuesto que introduce el grupo
R_{1}-N->(O)_{n}, hidrogenar la imina
o nitrona (II) obtenible como un intermedio en presencia de un
catalizador conteniendo cobre y aislar el compuesto cis
(I).
En caso de que en un compuesto (I) m sea cero y
el anillo ciclohexilo no está sustituido las dos fórmulas
estructurales representan compuestos idénticos:
De las dos posibilidades para representar la
fórmula estructural del compuesto cis (I) en la descripción de este
invento solo se utiliza la fórmula general:
Si en un compuesto (I) m es de 1 a 4 (m > 0) y
el anillo ciclohexilo está sustituido de forma asimétrica se
obtiene de forma selectiva un par de
cis-enantiómeros durante la hidrogenación que puede
separarse en los antípodas ópticamente puros con métodos suales de
resolución de racematos, por ejemplo mediante cristalización de la
sal de ácido mandélico con el método de W.M. Welch et al en
J. Med. Chem. 1984, 27, 1508-1515. La relación
entre los dos pares de enantiómeros cis y trans y los cuatro
enantiómeros ópticamente puros se ilustra con las fórmulas
siguientes para sertralin:
En las fórmulas estructurales de los materiales
de partida (II) y (III), los trazos de unión no interrumpidos al
sustituyente R_{2} indican que en el caso de R_{2} \neq H y
diferente sustitución sobre el anillo de ciclohexilo, estos
materiales de partida pueden utilizarse en el procedimiento en la
forma de mezclas racémicas que tienen proporciones de antípodas
idénticas o diferentes o en la forma de un antípoda ópticamente
puro.
El procedimiento se distingue por un alto
rendimiento de compuestos cis deseados. En el caso de la síntesis
de sertralin se obtiene una relación del par de enantiómeros cis
frente al par de enantiómeros trans superior a 95:5. En una
modalidad particularmente preferida se obtiene la relación aún
mejor de mas de 99:1. Este alto rendimiento de compuestos cis
elimina también la separación del par de enantiómeros cis del par
de enantiómeros trans que de otro modo es necesaria en presencia de
sustituyentes diferentes A (m > 0).
Las definiciones y designaciones utilizadas en la
descripción del presente invento tienen, de preferencia, los
significados siguientes:
Un radical hidrocarbúrico R_{1} o R_{2} se
elige, depreferencia, del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{20}, cicloalquilo
C_{4}-C_{12}, heterocicloalquilo
C_{2}-C_{11}, arilo
C_{5}-C_{16} carbocíclico, heteroarilo
C_{2}-C_{15}, aralquilo
C_{7}-C_{16} carbocíclico y heteroarilalquilo
C_{2}-C_{15} y pueden sustituirse adicionalmente
por grupos funcionales apropiados, por ejemplo grupos funcionales o
derivados de grupos funcionales constituidos por amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dial-quilamino
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, carboxilo y
halógeno.
El anillo ciclohexilo puede estar sustituido por
uno a cuatro sustituyentes, de preferencia dos, elegidos del grupo
A que contiene los sustituyentes R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6}. Sustituyentes apropiados se exponen en la Lista de Nombres
Radicales de la IUPAC y permanecen inalterados bajo las
condiciones de la reacción de hidrogenación catalítica. Puede
elegirse cualquiera de los sustituyentes.
En una modalidad preferida de este invento dos
sustituyentes A del grupo R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son
grupos de alquileno C_{2}-C_{6},
alquildiilideno C_{4}-C_{8} o alquenildiilideno
C_{4}-C_{8} a modo de puentes bivalentes, de
preferencia butandiilideno, mas preferentemente
2-butendiilideno, que se enlaza con el anillo de
ciclohexilo a dos átomos de carbono adyacentes y que forma junto
con estos átomos de carbono un anillo de fenilo que puede estar
sustituido por los grupos o sustituyentes funcionales citados.
Sustituyentes apropiados A del grupo R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son también sustituyentes del grupo
alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo
C_{4}-C_{12}, bicicloalquilo
C_{7}-C_{12}, heterocicloalquilo
C_{2}-C_{11}, arilo
C_{6}-C_{15} carbocíclico, heteroarilo
C_{2}-C_{15}, aralquilo
C_{7}-C_{16} carbocíclico y heteroarilalquilo
C_{2}-C_{15}, que puede a su vez estar
sustituido por los grupos funcionales antes citados e interrumpido
por radicales bivalentes.
Alquilo C_{1}-C_{2} es, por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y
n-, sec- o ter-butilo y también pentilo, hexilo,
heptilo, octilo, isooctilo, nonilo, ter-nonilo,
decilo, undecilo o dodecilo lineal o ramificado.
Cicloalquilo C_{4}-C_{12} es,
por ejemplo, ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclo-hexilo.
Bicicloalquilo C_{7}-C_{12}
es, por ejemplo, bornilo o norbornilo.
El heterocicloalquilo
C_{2}-C_{11} contiene, de preferencia 4 o 5
átomos de carbono y uno o dos heteroátomos elegidos del grupo
constituido por O, S y N. Ejemplos son los sustituyentes derivados
de oxirano, azirina, 1,2-oxatiolano, pirazolina,
pirrolidina, piperdina, piperacina, morfolina, tetrahidrofurano o
tetrahidrotiofeno.
Arilo C_{6}-C_{16}
carbocíclico es, por ejemplo, monocíclico, bicíclico o tricíclico,
típicamente fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo o antrilo.
Heteroarilo C_{1}-C_{15} es,
de preferencia, monocíclico o se condensa con otro heterociclo o
con un radical arilo, por ejemplo fenilo y contiene, de
preferencia, uno o dos, en el caso de nitrógeno hasta cuatro,
heteroátomos elegidos del grupo constituido por O, S y N.
Sustituyentes apropiados se derivan de furano, tiofeno, pirrol,
piridina, bipiridina, picolina, \gamma-pirano,
\gamma-tiopirano, fenantrolina, pirimidina,
bipirimidina, piracina, indol, cumarona, tionaftaleno, carbazol,
dibenzofurano, dibenzotiofeno, pirazol, imidazol, bencimidazol,
oxazol, tiazol, ditiazol, isoxazol, isotiazol, quinolina,
isoquinolina, acridina, cromeno, fenacina, fenoxacina, fenotiacina,
triacina, tiantreno, purina o tetrazol.
Aralquilo C_{7}-C_{16}
carbocíclico contiene, de preferencia, de 7 a 12 átomos de carbono,
por ejemplo bencilo, 1- o 2-fenetilo o cinamilo.
Heteroarilalquilo
C_{2}-C_{15} está constituido, de preferencia,
por los heterociclos citados, que sustituyen, por ejemplo
radicales de alquilo C_{1}-C_{4}, dependiendo
de la longitud de la cadena de carbono donde es posible
terminalmente, o también en la posición adyacente (posición 1) o en
la posición \alpha (posición 2).
En una modalidad preferida de este invento se
prepara un par cis-enantiómero del compuesto de las
fórmulas:
en donde R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{4} y R_{2} es
arilo.
De conformidad con la variante a) del
procedimiento se hidrogena una ciclohexilidenamina, o la imina o
nitrona (II), en particular la imina o nitrona de la fórmula
en donde R_{1} y R_{2} tienen el significado
citado, cuya imina o cetona pueden adoptar la forma sin o anti, en
presencia de un
catalizador.
De conformidad con la variante b) del
procedimiento se hace reaccionar una cetona (III), en particular
una cetona de la fórmula
en donde R_{2} es como se ha definido antes,
con un compuesto que introduce el grupo
R_{1}-N->(O)_{n}, en particular una
amina primaria, de preferencia metilamina, o una hidroxilamina
R_{1} sustituida, de preferencia
N-metilhidroxilamina, y la imina (II) obtenible
como un intermedio se hidrogena in situ en presencia de un
catalizador conteniendo cobre. Es también posible sustituir el
compuesto racémico (II') o (III'), con un compuesto ópticamente
puro (II') o (III') y hacerlo reaccionar a un compuesto cis
(I').
El invento proporciona, de preferencia, un
procedimiento para la preparación del compuesto cis (I') en donde
R_{1} es metilo y R_{2} es 3,4-diclorofenilo,
que comprende
a) hidrogenar una imina o nitrona (II') en donde
R_{1} es metilo y R_{2} es 3,4-diclorofenilo en
presencia de un catalizador conteniendo cobre o
b) hacer reaccionar una cetona (III') en donde
R_{2} es 3,4-diclorofenilo con metilamina o
N-metil-hidroxilamina, hidrogenar la
imina o nitrona (II) obtenible como un intermedio en presencia de
un catalizador conteniendo cobre y aislar el compuesto cis
(I').
Catalizadores apropiados para la reacción de
hidrogenación en las variantes a) y b) son catalizadores
conteniendo cobre, por ejemplo catalizadores de cobre esqueletal,
sustrato de cobre, catalizadores de cromita de cobre, catalizadores
de cobre-óxido de zinc, catalizadores de boruro de cobre o
catalizadores de cobre urushibara.
En una modalidad preferida del procedimiento
están presentes en el catalizador otros elementos además de cobre.
Ejemplos son aluminio, cromo, zinc, bario, manganeso, zirconio,
vanadio, molibdeno, titanio, tántalo, nio-bio,
tungsteno, níquel, cobalto, bismuto, estaño, antimonio, nafnio,
renio, hierro, cadmio, plomo y germanio y sus mezclas. La cantidad
del elemento adicionado puede variar dentro de amplios límites y
puede estar en la gama de 10 ppm a 200%, en relación a la cantidad
de cobre utilizada. Elementos particularmente apropiados son
aluminio, zinc, cromo, bario y manganeso. Los elementos pueden
estar presentes, por ejemplo, en forma de óxidos o sales tal como
cromatos.
El cobre Raney es un ejemplo de un catalizador de
cobre esqueletal apropiado.
Ejemplos de sustratos son carbón, óxido de
aluminio, dióxido de silicio, Cr_{2}O_{3}, dióxido de zirconio,
óxido de zinc, óxido de calcio, óxido de magnesio, sulfato de
bario, carbonato cálcico y fosfato de aluminio. El cobre puede
estar presente en una cantidad de alrededor de
1,0-20,00% en peso unido al soporte.
Un catalizador de cromito de cobre apropiado
tiene la fórmula empírica CuO\cdotCuCr_{2}O_{4}. se conoce
CuCr_{2}O_{4}, véase C.A.R.N.
12018-10-9 y Gmelins Handbuch der
Anorganishen Chemie, 8ª edición, Volumen Copper, Parte B, 3ª
edición, número de Sistema 60, página 60. Un nombre común es
también cobre(II) cromato(III). Se encuentra en el
comercio, en forma pura o en forma dopada con los elementos
citados, catalizadores de cobre Raney y catalizadores de
cobre-zinc-óxido de aluminio, con proporciones
cambiantes de CuO y CuCr_{2}O_{4}.
En una modalidad preferida del procedimiento los
catalizadores conteniendo cobre utilizados son catalizadores de
cromito de cobre o catalizadores que comprenden cobre, zinc, bario
y aluminio en forma de óxidos.
Los catalizadores citados están presentes en la
mezcla reaccional en una cantidad de alrededor de 0,1 a 100% en
peso, en particular 1-20% en peso, basado en la
cantidad de material de partida utilizado.
Los catalizadores conteniendo cobre pueden
utilizarse en el procedimiento en diferentes formas:
- en forma de catalizadores listos para el
uso;
- en forma de catalizadores prehidrogenados o
- en forma de catalizadores preparados in
situ a partir de precursores apropiados, tal como sales de
cobre u óxidos, y otros compuestos.
Para la prehidrogenación es posible tratar una
suspensión del catalizador en un disolvente apropiado bajo de 5 a
150 bares de hidrógeno a 80-250ºC durante un tiempo
comprendido entre media hora y 5 horas, o introducir hidrógeno sobre
el catalizador seco a una presión normal y 50 bares y de 100 a
500ºC.
En una modalidad preferida del procedimiento el
catalizador utilizado se activa mediante hidrogenación en el
disolvente que se utiliza para la hidrogenación de la imina o
nitrona ("prehidrogenación"). El catalizador puede separarse
después de la hidrogenación, por ejemplo mediante filtración cuando
el procedimiento se lleva a cabo por partidas.
Pueden prepararse iminas (II) mediante reacción
de cetonas (II) con un compuesto que introduce el grupo
R_{1}-N, en particular una amina primaria, de
preferencia metilamina. La preparación de iminas (II) se lleva a
cabo con un método análogo al descrito en la patente
US-A 4 536 518.
Las nitronas (II) pueden prepararse mediante
reacción de cetonas (II) con un compuesto que introduce el grupo
R_{1}-N->O, por ejemplo hidroxilamina
R_{1}-sustituida, de preferencia
N-metilhidroxilamina. La preparación de nitronas
(II) se lleva a cabo en analogía a un método descrito en WO
98/27050.
La hidrogenación se lleva a cabo en presencia de
un disolvente orgánico. Se prefiere utilizar disolventes no polares
o apróticos polares o sus mezclas.
Ejemplos de disolventes no polares apropiados son
hidrocarburos, por ejemplo hidrocarburos alifáticos, tal como
hexano, heptano o éter de petróleo, hidrocarburos cicloalifáticos,
tal como ciclohexano o metilciclohexano, hidrocarburos aromáticos,
tal como benceno, tolueno o xileno.
Ejemplos de disolventes apróticos polares
apropiados son éteres, tal como éteres alifáticos, por ejemplo
1,2-dietoxietano o ter-butilmetil
éter, éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano,
amidas, por ejemplo dimetilformamida o
N-metilpirrolidona. Son particularmente apropiados
los éteres, especialmente tetrahidrofurano.
De conformidad con la variante b) se adicionan
asistentes ácidos cuando se requiera, por ejemplo ácidos mono- o
polivalentes orgánicos conteniendo mas de dos átomos de carbono,
por ejemplo ácido acético, ácido propiónico o ácido malónico, ácidos
minerales tal como ácido sulfúrico, los llamados ácidos Lewis, tal
como trifluoruro de boro, o los llamados ácidos sólidos, tal como
zeolitas o Nafion^{R} y/o agentes deshidrogenantes, tal como
sulfato sódico.
De conformidad con la variante b) se adiciona un
exceso de hasta 50 mol de la amina, por ejemplo metilamina en forma
de gas de metilamina o como una solución, por ejemplo en
etanol.
En ambas variantes el procedimiento puede
llevarse a cabo, de preferencia, en fase líquida, por partidas o de
forma continua, de preferencia utilizando una suspensión catalítica
como una hidrogenación de fase líquida o en una columna de burbujas
o con un catalizador configurado en un lecho de goteo. La reacción
puede llevarse a cabo también en la fase gaseosa utilizando un
catalizador pulverulento en un lecho fluidificado o utilizando un
catalizador configurado en un lecho fijo.
La hidrogenación puede llevarse a cabo dentro de
una amplia gama de temperaturas. Se han encontrado ventajosas
temperaturas entre 60ºC y 250ºC, de preferencia entre 90º y
150ºC.
La presión de hidrógeno puede variar, durante la
hidrogenación, dentro de amplios límites, por ejemplo
1-100 bares, de preferencia 5-50
bares, en particular 10-20 bares. La presión de
hidrógeno utilizada depende esencialmente de los medios de
hidrogenación disponibles. A temperaturas superiores a 100ºC puede
sustituirse también hidrógeno molecular por un donador de
hidrógeno, tal como isopropanol.
El tiempo de reacción puede variar dentro de
amplios límites. Depende del catalizador utilizado, de la presión
de hidrógeno, de la temperatura de reacción y de la planta
utilizada. Puede ser, por ejemplo, de entre media hora y 24 horas.
Los tiempos de reacción ventajosos se encuentran entre alrededor de
media hora y dos horas.
El aislamiento de los productos de reacción se
lleva a cabo con métodos conocidos y se describe en los ejemplos.
Después de la separación del catalizador y el disolvente puede
seguirse el proceso de separación convencional con métodos de
separación usuales, por ejemplo cromatografía de capa fina
preparativa, HPLC preparativa, cromatografía de gas preparativa,
etc. El racemato cis obtenido de ciclohexilidenamina racémica
puede resolverse, sin purificación adicional, en los enantiómeros
ópticamente puros utilizando los métodos conocidos de separación de
enantiómeros, por ejemplo por medio de cromatografía preparativa
sobre sustratos quirales (HPLC) o mediante precipitación o
cristalización utilizando precipitantes ópticamente puros, por
ejemplo utilizando ácido (D-(-)- o L-(-)-mandélico
o ácido (+)- o
(-)-10-canforsulfónico. A partir de
ciclohexilidenamina enantioméricamente pura
4-sustituida se obtiene directamente con el
procedimiento de hidrogenación de este invento la ciclohexilamina
4-sustituida enantiomnéricamente pura.
Los ejemplos que siguen ilustran el invento:
Se dispone en una autoclave de 100 ml (acero
inoxidable 316SS) 0,1 g de catalizador de cromito de cobre dopado
con bario (producto comercial de Südchemie, Girdler G 13, que
comprende 29% de Cu, 26% de Cr y 13,6% de Ba) y 40 ml de THF. La
suspensión catalítica se prehidrogena durante 1 hora a una presión
inicial de 12 bares de H_{2} a 130ºC. Luego se enfría la
suspensión y se adicionan 0,5 g de
4-(3,4-diclorofenil)-1-metilimino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
A continuación se lleva a cabo la hidrogenación durante 18 horas a
100ºC y presión inicial de H_{2} de 12 bares (presión máxima 15
bares). Se separa el catalizador mediante filtración y se concentra
el producto mediante evaporación bajo vacío y se seca bajo alto
vacío. De conformidad con el espectro ^{1}H-RMN
la relación cis/trans de la
4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina
resultante es >95:5. Se purifica el producto crudo vía
cromatografía FLASH sobre gel de sílice a un gradiente disolvente de
CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1). Esto proporciona
83% del rendimiento teórico de cis-racemato
puro.
Se disponen 1,0 g de
4-(3,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftilamina
y 0,2 g de catalizador de cromito de cobre dopado con bario (véase
el ejemplo 1) en 40 ml de THF en una autoclave de 100 ml (acero
inoxidable 316SS). A continuación se adiciona por medio de una
jeringa 2,25 ml de solución de metilamina en etanol (14,2% G/V).
Se fuerzan 120 bares de hidrógeno y se lleva a cabo la hidrogenación
durante 16 horas a 110ºC y durante 18 horas a 130ºC. Se separa el
catalizador mediante filtración y se concentra el producto mediante
evaporación bajo vacío y se seca bajo alto vacío. De conformidad
con el espectro de ^{1}H-RMN la relación cis/trans
de la
4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina
es >9:1. Se purifica el producto crudo vía cromatografía FLASH
sobre gel de sílice a un gradiente de disolvente de
CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1). Esto proporciona
50% del rendimiento teórico de cis-racemato
puro.
En una autoclave de 300 ml (acero inoxidable
316SS) se disponen 0,4 g de catalizador (producto comercial de
Engelhard, Cu-0890 P, que comprende 35% de CuO, 42%
de ZnO y 21% de Al_{2}O_{3}) y 80 ml de THF. Se prehidrogena la
suspensión catalítica durante 2 horas a 10 bares de presión inicial
de H_{2} a 150ºC. Luego se enfría la suspensión y se adicionan 2
g de
4-(3,4-diclorofenil)-1-metilimino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno.
A continuación se lleva a cabo la hidrogenación durante 30 minutos
a 100ºC y a presión inicial de 10 bares de H_{2} (presión máxima:
15 bares). Se separa el catalizador mediante filtración (sobre
Hyflo^{R})y 0,5 ml de la solución se concentran mediante
evaporación bajo vacío. Se recoge la muestra en isopropanol y la
relación cis/trans de la
4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahdiro-N-metil-1-naftilamina
resultante se determina vía HPLC: 97,3 a 2,7. Luego se adiciona a
gotas a 0ºC 20 ml de una solución de THF saturada de HCl a la
solución de producto crudo. Precipita el clorhidrato cristalino
correspondiente y se recoge mediante filtración sobre un filtro de
succión de vidrio y se seca bajo vacío. Esto da 85% del
rendimiento teórico de cis-racemato puro. El punto
de fusión es 292-293ºC después de recristalización
en metanol absoluto.
En una autoclave de 100 ml (acero inoxidable
316SS) se disponen 0,06 g de catalizador (producto comercial de
Engelhard Cu-0890 P, que comprende 35% de CuO, 42%
de ZnO y 21% de Al_{2}O_{3}), 30 ml de THF y 3 g de
4-(3,4-diclorofenil)-1-metil-imino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
Se lleva a cabo la hdirogernación durante 1 hora y media a 150ºC y
a presión inicial de H_{2} de 10 bares (presión máxima: 15 bares).
Se separa el catalizador por filtración sobre Hyflo^{R} y se
concentra mediante evaporación bajo vacío 0,1 ml de la solución.
Se recoge la muestra en isopropanol y la relación cis/trans de la
4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina
resultante se determina vía HPLC: 99,0:1,0. A continuación se
adiciona 1,5 g de ácido D-(-)-mandélico a la
solución de producto crudo y se disocia el disolvente con
calentamiento, en un evaporador giratorio. Después de secado
durante 12 horas bajo alto vacío se adicionan 100 ml de etanol y se
disuelve el mandelato cristalino correspondiente bajo condiciones de
reflujo. Después de calentamiento durante 20 minutos se enfría la
solución y se guarda durante la noche a temperatura ambiente. Se
filtran los cristales incoloros sobre un filtro de succión de
vidrio y se concentran las aguas madres hasta la mitad de su volumen
y, después de breve calentamiento, se enfría hasta la segunda
cristalización. Esto proporciona una fracción de producto
adicional. El rendimiento total es del 82% de la teoría. Los
puntos de fusión son 191ºC y 190ºC para la primera y segunda
fracción respectivamente.
Se disponen en una autoclave de 100 ml (acero
inoxidable 316SS) 428 mg de catalizador (producto comercial de
Engelhard Cu-0890 p) y 35 ml de THF. La suspensión
catalítica se prehidrogena durante 2 horas a 12 bares de presión de
H_{2} inicial a 150ºc. Se enfría la suspensión y luego se
adicionan 3,01 g (9,4 mmol) de
4-(3,4-diclorofenil)-1-metiloxidoimino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
Luego se lleva a cabo la hidrogenación durante 90 minutos a 130ºC
y presión inicial de H_{2} de 12 bares. Se separa el catalizador
por filtración y se concentra el producto mediante evaporación bajo
vacío y se seca bajo alto vacío. La relación cis/trans de la
4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilemina
resultante de conformidad con HPLC es >98,5 en favor del
compuesto cis.
De modo análogo al ejemplo 3 se hidrogena
4-(3,4-diclorofenil)-1-metilimino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
utilizando el catalizador X 572P (Engelhard, CuO, CaSiO_{x}C), X
540 P (Engelhard CuO, AlO_{x}, MnO_{2}) y Cu 1890P (Engelhard
CuCrO_{x}, 42% de Cu, 31% de Cr). La relación cis/trans de
conformidad con HPLC es 98,0 (X572P), 98,3 (X540P) y 99,2 (Cu
1890P) en favor del compuesto cis.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula
en
donde
R_{1} y R_{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, radicales hidrocarbúricos,
A se elige del grupo de grupos funcionales o se
deriva de grupos funcionales constituidos por amino,
alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, carboxilo y halógeno o
A es un radical saturado alifático, cicloalifático o
heterocicloalifático, radical arílico carbocíclico o heterocíclico,
radical carbocíclico, heterocíclico o
carbocíclico-heterocíclico condensado, que puede a
su vez combinarse en cualquier forma con otros radicales de este
grupo y puede estar sustituido por los grupos funcionales o
derivarse de los grupos funcionales citados, y en donde los
sustituyentes y radicales pueden interrumpirse también por uno o
mas radicales divalentes elegidos del grupo constituido por -O-,
-C(=O)-O-,-O-C(=O)-,
-C(=O)-N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-C(=O)-,
-S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}-O-,
-O-S(=O)_{2}-,
-S(=O_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -(alquilo
C_{1}-C_{4})-N-S(=O_{2}-,
-P(=O)-, -P(=O)-O-, -O-P(=O)- y
-O-P(=O)-O-, y
m es un número entero de 0 a 4 que comprende
a) hidrogenar una ciclohexilidenamina de la
fórmula
en donde n es cero o 1, R_{1}, R_{2}, A y m
tienen el significado citado, en presencia de un catalizador
conteniendo cobre;
o
b) hacer reaccionar una cetona de la fórmula:
en donde R_{2}, A y m tienen el significado
citado, con un compuesto que introduce el grupo
R_{1}-N->(O)_{n}, hidrogenar la imina
o nitrona (II) obtenible como un intermedio en presencia de un
catalizador conteniendo cobre y aislar el compuesto cis
(I).
2. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, para la preparación de compuestos de la fórmula I
en donde los radicales hidrocarbúricos R_{1} y R_{2} se eligen
del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{20},
cicloalquilo C_{4}-C_{12}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{12}, heterocicloalquilo
C_{2}-C_{11}, arilo
C_{6}-C_{16} carbocíclico, heteroarilo
C_{2}-C_{15}, aralquilo
C_{7}-C_{16} carbocíclico y heteroarilalquilo
C_{2}-C_{15} y están sustituidos por grupos
funcionales del grupo constituido por amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, carboxilo y halógeno, m
es 2 y A es los sustituyentes R_{3} y R_{4} que con cada uno,
independientemente, o en combinación radicales alifáticos,
cicloalifáticos o heterocicloalifáticos saturados o radicales
carbocíclicos, heterocíclicos o
carbocíclicos-heterocrílicos que pueden combinarse
con cualquiera de otros de estos radicales y que pueden estar
sustituidos por grupos funcionales del grupo constituido por amino,
alquil-amino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4}, hidroxilo, carboxilo
y halógeno, cuyo procedimiento comprende
- a)
- llevar a cabo la variante a) del procedimiento con una amina (II) correspondientemente sustituida, en donde m es 2 y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el significado citado, o
- b)
- llevar a cabo la variante b) del procedimiento con una cetona (II) correspondientemente sustituida, en donde m es 2 y R_{3} y R_{4} tienen el significado citado.
3. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 o 2, para la preparación del par
cis-enantiómero del compuesto de la fórmula
en donde R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{4} y R_{2} es arilo, cuyo
procedimiento
comprende
a) hidrogenar una imina o nitrona de fórmula
en donde R_{1} y R_{2} son como se ha citado
antes, en presencia de un catalizador conteniendo cobre;
o
b) hacer reaccionar una cetona de fórmula
en donde R_{2} tiene el significado citado, con
un compuesto que introduce el grupo
R_{1}-N->(O), hidrogenar in situ la
imina o nitrona ((II) que es obtenible como intermedio en presencia
de un catalizador conteniendo cobre y aislar el compuesto
(I').
4. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 3, en donde R_{1} es metilo y R_{2} es
3,4-diclorofenilo.
5. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 3 para la preparación del compuesto cis (I'), en
donde R_{1} es metilo y R_{2} es
3,4-diclorofenilo, que comprende:
- a)
- hidrogenar una imina o nitrona (II'), en donde R_{1} es metilo y R_{2} es 3,4-diclorofenilo, en presencia de un catalizador conteniendo cobre, o
- b)
- hacer reaccionar una cetona (III'), en donde R_{2} es 3,4-diclorofenilo, con metilamina o N-metilhidroxilamina, hidrogenar la imina o nitrona (II) que es obtenible como intermedio en presencia de un catalizador conteniendo cobre y aislar el compuesto cis (I').
6. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende preparar el
compuesto (I) mediante hidrogenación en presencia de un catalizador
de cromito de cobre o CuZnAl-óxido.
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