HU183287B - Uj eljárás n-norretikulin intermedierjeinek előállítására - Google Patents

Abstract

Találmányunk tárgya eljárás 4-hidroxi-3-metoxifenil- etilamin (III) és 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV,X=H) azonos kiindulási anyagból történő előállítására, oly módon, hogy a II képletü 3,4-dimetoxi-fenil- acetonitrilt valamely Lewis-sav segítségével szelektíven demetilezzük, az így nyert 3-hidroxi-4-metoxi-acetonitri! (VI X=H) és 3-metoxi-4-hidroxi-acetonitril (V,X=H) keverékét a) frakcionált kristályosítással vagy desztillációval elválasztjuk, a VI (X=H) nitrilt karbonsavvá (IV X=H) hidrolizáljuk és az V (X=H) nitrilt III aminná redukáljuk; b) szelektíven halogénezzük, az így képződő elegyből a VI (X= klór vagy bióm) és V (X=H és kis mennyiségben Cl, illetve Br) nitrileket egymástól elválasztjuk, a VI (X= klór vagy bróm) nitrilt a IV (X= klór vagy bróm) savvá hidrolizáljuk, amely utóbbiból a halogént reduktív úton eltávolítjuk, és az V (X= hidrogén vagy klór vagy bróm) nitrilt a III aminná redukáljuk. A III és IV (X=H) képletü vegyületek ismert módszerekkel N-norretikulinná alakíthatók. Az N-norretikulin kulcsvegyülete a gyógyászatilag kiemelkedő fontosságú kodein és morfin totálszintézisének.

Description

Az N-norretikulin kulcsvegyülete a gyógyászatilag kiemelkedő fontosságú kodein és morfin totálszintézisének [M. A. Schwartz; J. Am. Chem. Soc. 97, 1239 (1975)].

Az N-norretikulin (I) előállítására az irodalomban az alábbi módszerek ismeretesek.

M. Tomita [J. Pharm. Soc. Japan 80 1238 (1960)] és A. R. Battersby [J. Chem. Soc. 1964 3600] eljárása szerint 4-benziloxi-3-metoxifenil-etilaminból és 3-benziloxi-4-metoxi-fenilecetsavból savamidot állítanak elő, melynek gyűrűzárása, és az azt követő redukció után kapott termék benzil védőcsoportjainak eltávolításával jutnak az N-norretikulinhoz (I).

A. Brossi [J. Heterocycl. Chem. 5, 825 (1968)] a vanillinből előállított 4-hidroxi-3-metoxifenil-etilamin (III) és az izovanillinből előállított 3-hidroxi-4-metoxifenilecetsav (IV, X=H) ömlesztésével savamidot képez, melynek Bischler-Napieralski gyűrűzárása a szabad fenolos hidroxilcsoportok jelenlétében is végrehajtható. A kapott dihidro-izokinolin származék egyszerű nátrium-bórhidrides redukcióval N-norretikulint (I) ad [A. Brossi XIII. IUPAC Konferencia, Várna 1978].

Azt találtuk, hogy a fent ismertetett módszereknél jóval egyszerűbben juthatunk el az N-norretikulinhoz (I) oly módon, hogy a papaverin gyártás közbenső termékeként nagy mennyiségben és olcsón rendelkezésre álló homoveratronitrilt (II) használjuk kiindulási anyagként. Ebből az egyetlen közös kiindulási anyagból előállítható a 4-hidroxi-3-metoxifenil-etilamin (III) és a 3-hidroxi-4metoxi-fenilecetsav (IV,X=H), amelyek önmagában ismert módon, A. Brossi módszerével, N-norretikulinná (I) alakíthatók.

Kísérleteink során azt találtuk, hogy a 3,4-dimetoxifenil-acetonitril (II) aromás szénhidrogénekben, vagy azok nitro-, ill. halogén-származékaiban (pl. benzol, toluol, nitrobenzol, klórbenzol) Lewis-sawal pl. A1C1₃ -dal, BBr₃ -dal szelektíven demetilezhető. A demetilezett termékek — a 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (V,X=H) és a 3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril (VI,X=H) - képződési aránya a kísérleti körülményekkel (például az oldószer minőségével, az alkalmazott Lewis-sav és a kiindulási anyag mólarányának, a reakció idejének és hőmérsékletének változtatásával) befolyásolható.

A demetilezési reakció végrehajtható mind homogén (A1C1₃/nitrobenzol, BBra/CHiCU), mind heterogén (AICI3/benzol, toluol, klórbenzol) közegben is, az alkalmazott reakciókörülményektől függően.

A demetilezési reakció eredményeként kapott nitril izomerek (V és VI,X=H) keverékének szétválasztására három különböző eljárást dolgoztunk ki.

Egyrészt megoldottuk a termékek frakcionált szétkristályosítását alifás éter, vagy éter-hexán keverék oldószer alkalmazásával.

Második eljárásként megvalósítottuk az izomer nitrilek (V és VI,X=H) szétválasztását frakcionált vákuumdesztillációval.

Harmadik módszerként kémiai eljárást dolgoztunk ki a nitril izomerek elválasztására. Ennek lényege, hogy a 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-acetonitril (VI,X=H) — melyben a fenolos hidroxi-csoporthoz képest a para helyzet szabad - nagyobb sebességgel vihető elektrofil szubsztituciós reakcióba, mint a 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-acetonitril (V,X=H). így alkalmasan megválasztott kísérleti körülmények között, a VI X=H általános képletü vegyületre számított mennyiségű brómmal, vagy klórral csak az előbbi komponens halogéneződik. Az így nyert 2-ha2 logén-5-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril (VI, X=Br vagy Cl) kristályosítással jól elválasztható a változatlan 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (V, X=H), ill. ennek kis mennyiségben jelenlévő halogénezett származéka (V, X=Br, vagy Cl) mellől.

A 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitrilt (V, X=H), a

3- hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilt (VI X=H), ill. ez utóbbi halogénezett származékait (VI, X=Br vagy Cl) pedig a következők szerint alakítottuk át az N-norretikulin (1) előállításának alapanyagául szolgáló 4-hidroxi-3metoxifenil-etilaminná (III) és 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsawá (IV, X=H).

A 3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilt (VI, X=H) lúgos közegben végzett hidrolízissel 3-hidroxi-4-metoxifenil-ecetsavvá (IV, X=H) alakítottuk.

Ugyanezen fenilecetsavszármazékot (IV, X=H) állítottuk elő a 2-es helyzetben halogénezett nitril származékok (VI, X=Br vagy Cl) lúgos hidrolízise után nyert fenilecetsav-származékok (IV, X=Br vagy Cl) transzfer hidrogénezésével (hangyasavban, csontszenes palládium katalizátor jelenlétében).

Az V (X=H) átalakítása 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-etilaminná (III) megoldható savas közegben végzett nyomás alatti hidrogénezéssel [J. Org. Chem. 41, 2502 (1976)].

A szelektív halogénezéssel végzett izomer elválasztás anyalúgjában visszamaradó halogénezett acetonitrilek (V és VI, X=Br vagy Cl) a redukció során dehalogéneződnek, s a III sósavas só formájában kristályosítással választható el a kis mennyiségben képződő 3-hidroxi4metoxi-fenil-etilamin izomertől.

Kísérleteink szerint ugyanezen átalakítás jó termeléssel megvalósítható Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végzett nyomás alatti (lOatm.) hidrogénezéssel ammóniás etanolban is. Ezen eljárás nagy előnye, hogy közvetlenül bázis formájában szolgáltatja a terméket.

1. példa

3,4-dimetoxifenil-acetonitril (II) szelektív demetilezése vízmentes AlCf-dal toluolban

Frissen elporított vízmentes AlCl₃-ot (76,0 g; 0,57 mól) keverés közben szuszpendálunk absz. toluolban (300 ml). A szuszpenzió hőmérsékletét 60°C-ra emeljük, majd állandó kevertetés közben beadagoljuk a 3,4-dimetoxifenil-acetonitril (53,1 g, 0,3 mól) absz. toluolban (150 ml) melegítve készített oldatát úgy, hogy a hőmérséklet közben ne emelkedjen 80° fölé. Ezután a reakcióelegyet 80°-on 5 órán át erőteljesen kevertetjük. A reakció előrehaladását kvalitatíve vékonyréteg-kromatográfiás (VRK), kvantitatíve gázkromatográfiás vizsgálattal (GC) követhetjük.

A reakció végbemenetele — a kiindulási anyag elfogyása - után a reakcióelegyet lehűtjük és a komplexet keverés közben 18%-os sósavval (200 ml) óvatosan megbontjuk. A megbontás után a reakcióelegyet 20 percig erőteljesen kevertetjük, majd elválasztjuk a szerves fázist. A vizes fázist toluollal (4X100 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat MgS0₄-on szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (50—60 g) 0,3-0,5 Hgmm nyomáson vákuum-desztilláljuk és gyűjtjük a 136—45° hőmérsékleten távozó frakciót. A termék (36-39 g; 74-80%) színtelen olaj, a

4- hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (V, X=H) és a 3-hidiOxi-4-metoxi-fenil-acetonitril (VI, X=H) keveréke.

183 287

A desztillált olaj anyagtartalmának vizsgálata gázkromatográfiás módszerrel (GC) történik;

OV 225 oszlopon, 205 °C-on

II	: Rl	= 5,5 perc	0- 5%
V (X=H)	: Ri	= 6,5 perc	42—45%
VI (X=H)	: R;	= 7,5 perc	52-55%

VRK-s vizsgálat

a) Fertigplatte DC Plastikfolie Kieselgel 60F₂s4 5 perc NH₃-s telítés, majd benzol-metanol 12 :1 futtatószerben ismételt (kétszeri) futtatással

R_f II > R_f V(X=H) > Rf > VI(X=H)

b) benzol-metanol 4 ; 1 futtatószerben R_f II > Rf V(X=H) = Rf VI(X=H) előhívás

a) 1%-os FeCl₃/MeOH lefúvás (II nem reagál)

b) jód gőz (a II nehezen jön elő)

c) H₂SO₄ kezelés és hevítés

2. példa

3,4-Dimetoxifenil-acetonitril (II) szelektív demetilezése vízm. AlCf-dal benzolban

Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, oldószerként absz. benzolt alkalmazva.

Kitermelés: 39 g (80%), izomer-összetétel GC alapján

V (X=H) 47% VI (X=H) 53%.

3. példa

3,4-Dimetoxifenil-acetonitril (II) szelektív demetilezése vízm. AlCly-dal klórbenzolban

Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, oldószerként absz. klórbenzolt alkalmazva.

Kitermelés: 32,88 g (67,3%), izomer-összetétel GC alapján: II: 2%, V (X=H): 47%, VI (X=H): 51%.

4. példa

3,4-Dimetoxifenil-acetonitril (II) szelektív demetilezése vízm. AlCl^-dal nitrobenzolban

Az 1. példában leírtak szerint jártunk el oldószerként absz. nitrobenzolt alkalmazva. A reakció homogén fázisban ment végbe.

Kitermelés: 39,2 g (80,3%), izomerösszetétel GC alapján V (X=H): 48%, VI (X=H): 52%.

5. példa

3,4-Dimetoxifenil-acetonitril (II) szelektív demetilezése BBr₃-dal

A bórtribromid (21,3 g; 85 mmol) diklórmetános (75 ml) oldatába mágneses keverés közben 0°-on beadagoljuk a 3,4-dimetoxifenil-acetonitril (8,85 g; 50 mmol) diklórmetános (25 ml) oldatát. A homogén elegyet 5 órán át 0°-on kevertetjük. A reakció előrehaladását VRK és GC segítségével követhetjük (ld. 1. példa).

A reakcióelegy megbontása és feldolgozása az 1. példában leírtak szerint történik.

A desztillációval nyert izomerkeverék súlya: 4,7 g (58%).

összetétele: V (X=H): 54%, VI (X=H): 46%.

A 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (VX-H) és a

3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril (VI X = H) elválasztása.

0. példa

Izomer nitril-keverék elválasztása frakcionált kristályosítással

Izomer nitrileket tartalmazó olaj (5 g 30,7 mmól, izomerösszetétel GC alapján V (X=H) = 45%, VI (X=H) = 55% éterben (10 ml) oldva, majd hűtőszekrényben állva kristályosodni kezd. A szűrés után nyert színtelen kristályos anyag (1,25 g) gyakorlatilag izomermentes 3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril; op. 58-59° [irodalmi op. 58—59°, Acta Chim. Acad. Sci. Hung, 74, 367 (1972)].

Az anyalúg a 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril oltókristállyal beoltva az V (X=H) kristályait (0,85 g) szolgáltatja; op. 53—55° [irodalmi op. 53—56° J. Org. Chem. 41, 2502 (1976)]. A szakaszos kristályosítás újra megismételhető, és így további VI (X=H) (0,60 e) és V (X=H) (0,45 g) nyerhető.

Termelés: 3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril (1,85 g 67,3%) 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (1,3 g 57,8%).

7. példa

Izomer nitril-keverék elválasztása desztillációval

Az 1. példában nyert izomer nitrilek keverékét (250 g, izomerösszetétel GC alapján V (X=H) = 44% VI (X=H) 53%, II =3%) egy levin töltettel (2,5X2,5 mm) megtöltött, deflegmátorral felszerelt jénai típusú kolonna (720 mm hosszú, φ = 30 mm, ezüst foncsorozású vákuum köpennyel ellátott) segítségével 0,4 Hgmm nyomáson frakcionáltuk. Az üsthőmérséklet 240-250°, a refluxarány 3 : 1 volt a desztilláció folyamán.

A 134-136° fejhőmérsékletű tartományban hét (1—7) frakciót szedtünk. Ezután a kolonnát eltávolítjuk, a maradékot 0,4 Hgmm-es nyomáson vákuumdesztilláltuk. A 138-140°-os hőmérséklet-tartományban további három (8-10) frakciót szedtünk.

Az egyes frakciók súlya és összetétele gázkromatográfiás (GC) kiértékelés alapján az alábbi volt:

Frakciók	A frakciók %-os összetétele
száma	súlya (g)	II	V (X=H)	VI (X=H)
1	7,5	10	90
2	15,3	4	96
3	21,7	3	95	2	125,7 g
4	23,2	3	95	2
5	36,2	1	97	2
6	21,8	2	85	13
7	16,0	1	69	30
8 9	27,5 75,0	-	3 1	97 97	102,5 g
10	10,3	-	-	75

8. példa

Izomer nitril-keverék elválasztása szelektív brómozássat

A nitril izomerek keverékét [8,15 g, 50 mmól, izomerösszetétel GC alapján V (X=H) = 45% VI

183 287 (Χ_Η) = 55%] diklórmetán (250 ml) és jégecet (25 ml) elegyében oldjuk, majd állandó kevertetés közben —35 — —45°-on 2N Br₂/CH₂C1₂ oldatot (14 ml, 28 mmól) csepegtetünk hozzá. Az adagolás sebessége az oldat elszíntelenedését (a bróm fogyását) követi. A reakció VRK segítségével követhető (KG—DC lapon 5 perc NH₃-s telítés után benzol-metanol 12:1 futtatószerben ismételt futtatással) Rf V (X=H) > Rf VI (X=H) > Rf VI (X=Br).

A reakció teljes végbemenetele után a reakcióelegyet külső hűtés mellett cc NH₄0H-dal semlegesítjük, a vizes részt a szerves fázistól elválasztjuk, majd a vizes fázist további diklórmetánnal (3X150 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NH₄C1 oldattal (100 ml) mossuk, MgSO₄-on szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A színtelen kristályokat szűrjük, metanollal mossuk, szárítjuk. A termék [5,19 g 78% a kiindulási keverék VI (X=H) tartalmára számolva] 2-bróm-5-hidroxi-4metoxifenil-acetonitril (VI X=Br)op. 181—182’.

IR (KBr): 2260 (C=N, 3300 (OH), 1605 cm¹ (aromás) NMR (CDCb + DMSO-dé): δ 3,68 (2H,s, CH₂), 3,85 (3H,s, OCH₃) 6.90 (1H, s, C₆ -H) 6,99 (111,s, C₃ -H);

9,12 (1H, s, OH).

Az anyalúgból az oldószert lepároljuk, s a maradékot vákuumdesztillációnak vetjük alá. Gyűjtjük a 130—145° közt távozó párlatot (0,2-0,3 Hgmm).

A desztillátum súlya: 3,3 g (a kiindulási elegy V (X=H) tartamára számítva 90%).

Összetétele: GC alapján V (X=H) > 95%.

9. példa

Izomer nitril-keverék elválasztása szelektív klórozással

A 8. példában leírtak szerint jártunk el, halogénezőszerként elemi klórt alkalmazva.

Kitermelés: 4,1-4.35 g (76—80%) 2-klór-5-hidroxi-4metoxifenil-acetonitril. Op.: 180—181°.

IR (KBr): 3374 (OH), 2260 (C=N), 1621 és 1583 cm¹ (aromás)

NMR (CDC1₃ + DMSO-d₆): δ 3,77 (2H,s,CH₂), 3,90 (3H,s,OCH₃) 6,92 (1H, s, C₆-H), 7,04 (lH,s. C₃-H),

9,07 (1H, s, OH)

Az anyalúgból az oldószert lepároljuk, s a maradékot vákuumdesztillációnak vetjük alá. Gyűjtjük a 130—145° közt távozó párlatot (0,2-0,3 Hgmm). A desztillátum súlya: 3,12 g (az elegy V (X=H) tartalmára számítva 85%).

Összetétele: V (X=H): 76%, V (X=C1): 22% VI (X=H): 2%.

10. példa

Izomer nitril-keverék elválasztása szulfurilkloriddal történő klórozással

A nitril izomerek keverékét [8,15 g; 50 mmol; izomerösszetétel GC alapján V (X=H) = 45%; VI (X=H) = 55%] diklórmetánban (120 ml) oldjuk, majd állandó keverés közben 15—20°-on IN SO₂ Cl₂/CH₂ Cl₂ oldatot (33 ml; 33 mmol) csepegtetünk hozzá kb. 40 perc alatt. A reakció VRK segítségével követhető (ld. 8. példa R_f V (X=H) > R_f VI (X=H)>R_f

V (X=C1) > Rf VI (X=C1). 1 órás keverés után a reakcióelegyet a 8. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A metanolos oldatból nyert 2-klór-5-hidroxi-4-metoxi4 fenil-acetonitril (3,6-4,0 g; 66—74%) minden tekintetben azonos a 9. példában kapott anyaggal. Az anyalúgból vákuumdesztillációval nyert desztillátum súlya: 3,35 g (a kiindulási izomer-elegy V (X=H) tartalmára számítva 92%).

összetétele: N (X=H): 84%, VI (X=H): 10%, V (X=CI):5%,VI(X=C1):1%.

11. példa

3-Hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X-H) előállítása

A 7. példában frakcionált desztillációval nyert 3-hidioxi-4-metoxifenil-acetonitrilt [16,8 g, 0,103 mól; izornerösszetétel GC alapján VI (X=H) = 97% V (X=H) = 3%] 2N NaOH-ban (200 ml), melegítve oldjuk és 48 órán át 50°-on állni hagyjuk. Az oldatot ezután forrásig melegítjük, szűrjük, majd melegen 5N HCl-val (~80 ml) pH — 2-re savanyítjuk. Az oldatból kiválik a 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (13,6 g, 75%) op: 128— 129° (vízből) [irodalmi op: 131—131,5° Bér. 74, 1789 (1941)].

12. példa

2-Bróm-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X=Br) előállítása

A 11. példában leírtak szerint jártunk el 2-bróm-5hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilből kiindulva.

Kitermelés: 91% 2-bróm-5-hidroxi4-metoxi-fenilecetsav, op: 155—156° (vízből).

IR (KBr):1705 cm¹ (C = O).

NMR (CDCb + DMSO-d₆): 3,62 (2H, s, CH₂), 3,85 (3H, s, OCH₃) 6,90 (1H, s, C₆-H), 7,02 (1H, s, C₃-H)

7-8 (2H, széles jel, OH).

13. példa

2-Klór-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IVX=Cl) előállítása

All. példában leírtak szerint jártunk el 2-klór-5-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilből kiindulva.

Kitermelés: 82% 2-klór-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav, op: 157—158° (vízből).

IR (KBr) :1705 (C=O)

NMR (CDCb + DMSO-de): δ3,57 (2H, s, CH₂), 3,84 (3H, s, OCH₃), 6,83 (1H, s, C₆-H), 6,89 (1H, s,

C₃-N), 8-9 (2H, széles jel OH).

14. példa

2-Bróm-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X=Br) reduktív dehalogénezése

A 12. példában nyert 2-bróm-5-hidroxi-4-metoxi-fenil-ecetsavat (1 g; 3,83 mmól) vízmentes hangyasavban oldjuk (10 ml), 10%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá, majd állandó kevertetés közben 3 órán keresztül 100°-on tartjuk. Az elegyet szűrjük, a katalizátort forró vízzel alaposan kimossuk (3X30 ml), és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből kristályosítjuk, majd szűqük és szárítjuk. A termék (0,53 g; 76%) op. 131—132°, minden tekintetben azonosnak bizonyult a 11. példában nyert termékkel.

183 287

75. példa

2-Klór-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X=Cl) reduktív dehalogénezése

A 14. példában leírtak szerint jártunk el 2-klór-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsavból kiindulva, 6 órai reakcióidőt alkalmazva.

Kitermelés: 68% 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav, op. 132°.

16. példa

4-Hidroxi-3-metoxifenil-etilamin (III) előállítása

A 7. példában nyert 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitrilt* [17,2 g 0,105 mól; izomerösszetétel GC alapján V (X=H) 95%, VI (X=H) 5%] 10%-os ammóniás etanolban (100 ml) oldva, semlegesre mosott Raney-nikkel katalizátor (3 g) jelenlétében 70°-on 8—10 atm. nyomáson hidrogénezünk. Egy órai gázfelvétel után a reakcióelegyet 15 percig utóhidrogénezzük, majd a szuszpenziót melegen szűrjük, a katalizátort forró etanollal (3X50 ml) kimossuk. Az egyesített alkoholos szűrletet betöményítjük (200 ml-re), majd állni hagyjuk. Kristályosodás után a terméket szűrjük, szárítjuk. (13,1 g 79%) op: 153 — 154°.

IR (KBr): 2200—2800 cm” ¹ (erős asszociációra utaló teknő, 1610 (aromás).

NMR (DMSO-d₆ + CDC1₃ + CD₃0D): δ 6,80-6,55 (3H, aromás protonok); 3,70 (3H, s, OCH₃); 2,66 (4H, alifás CH₂-K).

7. példa

4-Hidroxi-3-metoxifenil-etilamm előállítása

A 7. példában frakcionált desztillációval nyert 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitrilt (17,16 g), mely GC szerint 95% (0,1 mól) V (X=H)-t tartalmaz, Schwartz módszere szerint [J. Org. Chem. 41, 2502 (1976)] 0,2 mól HCl-at tartalmazó etanolos (150 ml) oldatban 10%-os csontszenes palládium katalizátor (5 g) jelenlétében 10—15 atm. hidrogénnyomáson szobahőfokon redukáljuk. A gázfelvétel megszűnte után (~1,5 ó) 30 percet utóhidrogénezünk, majd a katalizátor szűrésével nyert oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot metanoléter elegyből kristályosítva a III sósavas sóját (15,3 g; 75%) nyeljük. Op: 212-215°, írod. op. 213-216° J. Org. Chem. 41, 2502, (1976). A sósavsóból cc. NH₄ÖH-val felszabadított bázis (90%) azonos a 16. példában nyert termékkel. Op. 156-158° (víz).

18. példa

A nor-retikulin kialakítása

A Teitel és Brossi (J. Heterocycl. Chem. 1968, 825) módszerével homovanillilaminból és 3-hidroxi-4-metoxifenil-ecetsavból előállított N-(4-hidroxi-3-metoxifeniletil)-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-acetamidot [16,55 g; 50mmol, op. 155—156° (metanol)] Brossi és Teitel módszere szerint POCl₃-dal acetonitrilben gyűrűvé zártuk.

*A 8., 9. vagy a 10. példában az anyalúg vákuumdesztillációjával nyert V (X=H) értelemszerűen felhasználható a redukcióra.

A reakcióelegyből vákuum segítségével az oldószert és a POC1₃ felesleget ledesztilláljuk. Az 1,2-debidro-norretikulint tartalmazó nyers termékhez hidrokinont (0,02 g) adunk, külső hűtés közben metanolban (1 20 ml) oldjuk, és NH₃/CH₃OH oldattal a pH-t 8—9 közé állítjuk.

Az oldathoz további jeges-vizes hűtés és mágneses keverés közben (t<5°) NaBH₄-et (0,8 g; ~20mmol) adagolunk kis részletekben. A reakció előrehaladása VRK segítségével követhető: Kieselgel GE₂₅₄ lapon ammóniás kezelést követően CH₂C1₂-CH₃OH 10:1 futtatószerben Rf amid > Rf dehidro-nor-retikulin > Rf nor-retikulin.

A redukció végbemenetele után a metanolt vákuumban (indifferens gázáram) ledesztilláljuk, a visszamaradó nyersterméket vízben (20 ml) felszuszpendáljuk (pH 9), s kloroformmal (200 ml + 2X30 ml) kirázzuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (4X30 ml) mossuk, MgSO₄-on szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers nor-retikulin bázist (13,70 g; 87%) meleg 2N nCl oldatban (25 ml) oldjuk. Lehűtve a nor-retikulin sósavas só 1 mól kristályvízzel kristályosodik (10,1 7 g; 55% a savamidra számítva). Op: 166—168° Irodalmi op. 165-166° [J. Chem. Soc. (C) 3600, (1964)].

Az anyalúgból lúgosítással (NH₄0H) és kloroformos kirázással, majd a fenti módszer megismétlésével további nor-retikulin sósavas só nyerhető (1,83 g; 10%).

XMR (CDC1₃ + DMSO—d_é); δ 3,00 (2H, t, C(4)-H₂);

3,20-3,60 (4H, C(3)-H₂; benzil-CH₂); 3,78 (6H, s,

OCH₃); 4,52 (1H, széles, C(l)-H); 6,59 (1H, s,

C(5)-H); 6,71 (1H, s, C(8)-H); 6,78-6,85 (3H,

C(2’); C(5’)- és C(6’)-H); 8,80 és 9,27 (1-1H, OH).

Claims (4)

1. Eljárás a III képletü 4-hidroxi-3-metoxifenil-etilamin és a IV általános képletü — ahol X jelentése hidrogénatom - 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a II képletü 3,4-dimetoxi-fenilacetonitrilt valamely Lewis-sav segítségével szelektíven demetilezzük, az így nyert VI általános képletü — ahol X jelentése hidrogénatom — 3-hidroxi4-metoxi-acetonitril és az V általános képletü — ahol X jelentése hidrogénatom — 3-metoxi-4-hidroxi-acetonitril keverékét

a) frakcionált kristályosítással vagy desztillációval elválasztjuk, a VI általános képletü — mely képletben X jelentése hidrogénatom — nitrilt IV általános képletü — ahol X jelentése hidrogénatom - karbonsavvá hidrolizáljuk és az V általános képletü - mely képletben X jelentése hidrogénatom- nitrilt III képletü anrinná redukáljuk, vagy

b) szelektíven halogénezzük, az így képződő elegyből a VI általános képletü — mely képletben X jelentése klór- vagy brómatom - és az V általános képletü — mely képletben X jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom — nitrileket egymástól elválasztjuk, a VI általános képletü — mely képletben X jelentése klór vagy brómatom — nitrilt IV általános képletü - mely képletben X jelentése klór — vagy brómatom — savvá hidrolizáljuk, a halogént reduktív úton a IV általános képletü savból — mely képletben X jelentése klórvagy brómatom — eltávolítjuk és az V általános képletű — mely képletben X jelentése hidrogén-, klórvagy brómatom — nitrilt III képletü arninná redukáljuk.

183 287

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként vízmentes alumíniumkloridot alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként vízmentes bór-tribromidot alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletü mely képletben X jelentése klór- vagy brómatom — sav halogén-atomjának reduktív eltávolítására hangyasavból 5 és palládium fém-tartalmú katalizátorból álló rendszert használunk.