HU183287B - Uj eljárás n-norretikulin intermedierjeinek előállítására - Google Patents
Uj eljárás n-norretikulin intermedierjeinek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU183287B HU183287B HU12281A HU12281A HU183287B HU 183287 B HU183287 B HU 183287B HU 12281 A HU12281 A HU 12281A HU 12281 A HU12281 A HU 12281A HU 183287 B HU183287 B HU 183287B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- chlorine
- formula
- bromine
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- FVEMXQCEJGGXJB-CQSZACIVSA-N (R)-norreticuline Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C2=CC(O)=C(OC)C=C2CCN1 FVEMXQCEJGGXJB-CQSZACIVSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxytyramine Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC=C1O DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- BWXLCOBSWMQCGP-UHFFFAOYSA-N isohomovanillic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1O BWXLCOBSWMQCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 bromine nitrile Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 5
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 abstract description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 abstract description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- SDVYWMWQCJEYTC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(CC#N)=CC=C1O SDVYWMWQCJEYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- YAIONKMWQNEDJU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1O YAIONKMWQNEDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- KTFZKMIKVJGJJI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=C(CC(O)=O)C=C1O KTFZKMIKVJGJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UPHQIVSVNWADRR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(Br)=C(CC#N)C=C1O UPHQIVSVNWADRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPBLQYVWQDBKGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(CC#N)C=C1O VPBLQYVWQDBKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXQFVMTIGJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxytyramine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1O WJXQFVMTIGJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270666 Testudines Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Találmányunk tárgya eljárás 4-hidroxi-3-metoxifenil- etilamin (III) és 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV,X=H) azonos kiindulási anyagból történő előállítására, oly módon, hogy a II képletü 3,4-dimetoxi-fenil- acetonitrilt valamely Lewis-sav segítségével szelektíven demetilezzük, az így nyert 3-hidroxi-4-metoxi-acetonitri! (VI X=H) és 3-metoxi-4-hidroxi-acetonitril (V,X=H) keverékét a) frakcionált kristályosítással vagy desztillációval elválasztjuk, a VI (X=H) nitrilt karbonsavvá (IV X=H) hidrolizáljuk és az V (X=H) nitrilt III aminná redukáljuk; b) szelektíven halogénezzük, az így képződő elegyből a VI (X= klór vagy bióm) és V (X=H és kis mennyiségben Cl, illetve Br) nitrileket egymástól elválasztjuk, a VI (X= klór vagy bróm) nitrilt a IV (X= klór vagy bróm) savvá hidrolizáljuk, amely utóbbiból a halogént reduktív úton eltávolítjuk, és az V (X= hidrogén vagy klór vagy bróm) nitrilt a III aminná redukáljuk. A III és IV (X=H) képletü vegyületek ismert módszerekkel N-norretikulinná alakíthatók. Az N-norretikulin kulcsvegyülete a gyógyászatilag kiemelkedő fontosságú kodein és morfin totálszintézisének.
Description
Az N-norretikulin kulcsvegyülete a gyógyászatilag kiemelkedő fontosságú kodein és morfin totálszintézisének [M. A. Schwartz; J. Am. Chem. Soc. 97, 1239 (1975)].
Az N-norretikulin (I) előállítására az irodalomban az alábbi módszerek ismeretesek.
M. Tomita [J. Pharm. Soc. Japan 80 1238 (1960)] és A. R. Battersby [J. Chem. Soc. 1964 3600] eljárása szerint 4-benziloxi-3-metoxifenil-etilaminból és 3-benziloxi-4-metoxi-fenilecetsavból savamidot állítanak elő, melynek gyűrűzárása, és az azt követő redukció után kapott termék benzil védőcsoportjainak eltávolításával jutnak az N-norretikulinhoz (I).
A. Brossi [J. Heterocycl. Chem. 5, 825 (1968)] a vanillinből előállított 4-hidroxi-3-metoxifenil-etilamin (III) és az izovanillinből előállított 3-hidroxi-4-metoxifenilecetsav (IV, X=H) ömlesztésével savamidot képez, melynek Bischler-Napieralski gyűrűzárása a szabad fenolos hidroxilcsoportok jelenlétében is végrehajtható. A kapott dihidro-izokinolin származék egyszerű nátrium-bórhidrides redukcióval N-norretikulint (I) ad [A. Brossi XIII. IUPAC Konferencia, Várna 1978].
Azt találtuk, hogy a fent ismertetett módszereknél jóval egyszerűbben juthatunk el az N-norretikulinhoz (I) oly módon, hogy a papaverin gyártás közbenső termékeként nagy mennyiségben és olcsón rendelkezésre álló homoveratronitrilt (II) használjuk kiindulási anyagként. Ebből az egyetlen közös kiindulási anyagból előállítható a 4-hidroxi-3-metoxifenil-etilamin (III) és a 3-hidroxi-4metoxi-fenilecetsav (IV,X=H), amelyek önmagában ismert módon, A. Brossi módszerével, N-norretikulinná (I) alakíthatók.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a 3,4-dimetoxifenil-acetonitril (II) aromás szénhidrogénekben, vagy azok nitro-, ill. halogén-származékaiban (pl. benzol, toluol, nitrobenzol, klórbenzol) Lewis-sawal pl. A1C13 -dal, BBr3 -dal szelektíven demetilezhető. A demetilezett termékek — a 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (V,X=H) és a 3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril (VI,X=H) - képződési aránya a kísérleti körülményekkel (például az oldószer minőségével, az alkalmazott Lewis-sav és a kiindulási anyag mólarányának, a reakció idejének és hőmérsékletének változtatásával) befolyásolható.
A demetilezési reakció végrehajtható mind homogén (A1C13/nitrobenzol, BBra/CHiCU), mind heterogén (AICI3/benzol, toluol, klórbenzol) közegben is, az alkalmazott reakciókörülményektől függően.
A demetilezési reakció eredményeként kapott nitril izomerek (V és VI,X=H) keverékének szétválasztására három különböző eljárást dolgoztunk ki.
Egyrészt megoldottuk a termékek frakcionált szétkristályosítását alifás éter, vagy éter-hexán keverék oldószer alkalmazásával.
Második eljárásként megvalósítottuk az izomer nitrilek (V és VI,X=H) szétválasztását frakcionált vákuumdesztillációval.
Harmadik módszerként kémiai eljárást dolgoztunk ki a nitril izomerek elválasztására. Ennek lényege, hogy a 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-acetonitril (VI,X=H) — melyben a fenolos hidroxi-csoporthoz képest a para helyzet szabad - nagyobb sebességgel vihető elektrofil szubsztituciós reakcióba, mint a 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-acetonitril (V,X=H). így alkalmasan megválasztott kísérleti körülmények között, a VI X=H általános képletü vegyületre számított mennyiségű brómmal, vagy klórral csak az előbbi komponens halogéneződik. Az így nyert 2-ha2 logén-5-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril (VI, X=Br vagy Cl) kristályosítással jól elválasztható a változatlan 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (V, X=H), ill. ennek kis mennyiségben jelenlévő halogénezett származéka (V, X=Br, vagy Cl) mellől.
A 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitrilt (V, X=H), a
3- hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilt (VI X=H), ill. ez utóbbi halogénezett származékait (VI, X=Br vagy Cl) pedig a következők szerint alakítottuk át az N-norretikulin (1) előállításának alapanyagául szolgáló 4-hidroxi-3metoxifenil-etilaminná (III) és 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsawá (IV, X=H).
A 3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilt (VI, X=H) lúgos közegben végzett hidrolízissel 3-hidroxi-4-metoxifenil-ecetsavvá (IV, X=H) alakítottuk.
Ugyanezen fenilecetsavszármazékot (IV, X=H) állítottuk elő a 2-es helyzetben halogénezett nitril származékok (VI, X=Br vagy Cl) lúgos hidrolízise után nyert fenilecetsav-származékok (IV, X=Br vagy Cl) transzfer hidrogénezésével (hangyasavban, csontszenes palládium katalizátor jelenlétében).
Az V (X=H) átalakítása 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-etilaminná (III) megoldható savas közegben végzett nyomás alatti hidrogénezéssel [J. Org. Chem. 41, 2502 (1976)].
A szelektív halogénezéssel végzett izomer elválasztás anyalúgjában visszamaradó halogénezett acetonitrilek (V és VI, X=Br vagy Cl) a redukció során dehalogéneződnek, s a III sósavas só formájában kristályosítással választható el a kis mennyiségben képződő 3-hidroxi4metoxi-fenil-etilamin izomertől.
Kísérleteink szerint ugyanezen átalakítás jó termeléssel megvalósítható Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végzett nyomás alatti (lOatm.) hidrogénezéssel ammóniás etanolban is. Ezen eljárás nagy előnye, hogy közvetlenül bázis formájában szolgáltatja a terméket.
1. példa
3,4-dimetoxifenil-acetonitril (II) szelektív demetilezése vízmentes AlCf-dal toluolban
Frissen elporított vízmentes AlCl3-ot (76,0 g; 0,57 mól) keverés közben szuszpendálunk absz. toluolban (300 ml). A szuszpenzió hőmérsékletét 60°C-ra emeljük, majd állandó kevertetés közben beadagoljuk a 3,4-dimetoxifenil-acetonitril (53,1 g, 0,3 mól) absz. toluolban (150 ml) melegítve készített oldatát úgy, hogy a hőmérséklet közben ne emelkedjen 80° fölé. Ezután a reakcióelegyet 80°-on 5 órán át erőteljesen kevertetjük. A reakció előrehaladását kvalitatíve vékonyréteg-kromatográfiás (VRK), kvantitatíve gázkromatográfiás vizsgálattal (GC) követhetjük.
A reakció végbemenetele — a kiindulási anyag elfogyása - után a reakcióelegyet lehűtjük és a komplexet keverés közben 18%-os sósavval (200 ml) óvatosan megbontjuk. A megbontás után a reakcióelegyet 20 percig erőteljesen kevertetjük, majd elválasztjuk a szerves fázist. A vizes fázist toluollal (4X100 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat MgS04-on szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (50—60 g) 0,3-0,5 Hgmm nyomáson vákuum-desztilláljuk és gyűjtjük a 136—45° hőmérsékleten távozó frakciót. A termék (36-39 g; 74-80%) színtelen olaj, a
4- hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (V, X=H) és a 3-hidiOxi-4-metoxi-fenil-acetonitril (VI, X=H) keveréke.
183 287
A desztillált olaj anyagtartalmának vizsgálata gázkromatográfiás módszerrel (GC) történik;
OV 225 oszlopon, 205 °C-on
| II | : Rl | = 5,5 perc | 0- 5% |
| V (X=H) | : Ri | = 6,5 perc | 42—45% |
| VI (X=H) | : R; | = 7,5 perc | 52-55% |
VRK-s vizsgálat
a) Fertigplatte DC Plastikfolie Kieselgel 60F2s4 5 perc NH3-s telítés, majd benzol-metanol 12 :1 futtatószerben ismételt (kétszeri) futtatással
Rf II > Rf V(X=H) > Rf > VI(X=H)
b) benzol-metanol 4 ; 1 futtatószerben Rf II > Rf V(X=H) = Rf VI(X=H) előhívás
a) 1%-os FeCl3/MeOH lefúvás (II nem reagál)
b) jód gőz (a II nehezen jön elő)
c) H2SO4 kezelés és hevítés
2. példa
3,4-Dimetoxifenil-acetonitril (II) szelektív demetilezése vízm. AlCf-dal benzolban
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, oldószerként absz. benzolt alkalmazva.
Kitermelés: 39 g (80%), izomer-összetétel GC alapján
V (X=H) 47% VI (X=H) 53%.
3. példa
3,4-Dimetoxifenil-acetonitril (II) szelektív demetilezése vízm. AlCly-dal klórbenzolban
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, oldószerként absz. klórbenzolt alkalmazva.
Kitermelés: 32,88 g (67,3%), izomer-összetétel GC alapján: II: 2%, V (X=H): 47%, VI (X=H): 51%.
4. példa
3,4-Dimetoxifenil-acetonitril (II) szelektív demetilezése vízm. AlCl^-dal nitrobenzolban
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el oldószerként absz. nitrobenzolt alkalmazva. A reakció homogén fázisban ment végbe.
Kitermelés: 39,2 g (80,3%), izomerösszetétel GC alapján V (X=H): 48%, VI (X=H): 52%.
5. példa
3,4-Dimetoxifenil-acetonitril (II) szelektív demetilezése BBr3-dal
A bórtribromid (21,3 g; 85 mmol) diklórmetános (75 ml) oldatába mágneses keverés közben 0°-on beadagoljuk a 3,4-dimetoxifenil-acetonitril (8,85 g; 50 mmol) diklórmetános (25 ml) oldatát. A homogén elegyet 5 órán át 0°-on kevertetjük. A reakció előrehaladását VRK és GC segítségével követhetjük (ld. 1. példa).
A reakcióelegy megbontása és feldolgozása az 1. példában leírtak szerint történik.
A desztillációval nyert izomerkeverék súlya: 4,7 g (58%).
összetétele: V (X=H): 54%, VI (X=H): 46%.
A 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (VX-H) és a
3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril (VI X = H) elválasztása.
0. példa
Izomer nitril-keverék elválasztása frakcionált kristályosítással
Izomer nitrileket tartalmazó olaj (5 g 30,7 mmól, izomerösszetétel GC alapján V (X=H) = 45%, VI (X=H) = 55% éterben (10 ml) oldva, majd hűtőszekrényben állva kristályosodni kezd. A szűrés után nyert színtelen kristályos anyag (1,25 g) gyakorlatilag izomermentes 3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril; op. 58-59° [irodalmi op. 58—59°, Acta Chim. Acad. Sci. Hung, 74, 367 (1972)].
Az anyalúg a 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril oltókristállyal beoltva az V (X=H) kristályait (0,85 g) szolgáltatja; op. 53—55° [irodalmi op. 53—56° J. Org. Chem. 41, 2502 (1976)]. A szakaszos kristályosítás újra megismételhető, és így további VI (X=H) (0,60 e) és V (X=H) (0,45 g) nyerhető.
Termelés: 3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril (1,85 g 67,3%) 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (1,3 g 57,8%).
7. példa
Izomer nitril-keverék elválasztása desztillációval
Az 1. példában nyert izomer nitrilek keverékét (250 g, izomerösszetétel GC alapján V (X=H) = 44% VI (X=H) 53%, II =3%) egy levin töltettel (2,5X2,5 mm) megtöltött, deflegmátorral felszerelt jénai típusú kolonna (720 mm hosszú, φ = 30 mm, ezüst foncsorozású vákuum köpennyel ellátott) segítségével 0,4 Hgmm nyomáson frakcionáltuk. Az üsthőmérséklet 240-250°, a refluxarány 3 : 1 volt a desztilláció folyamán.
A 134-136° fejhőmérsékletű tartományban hét (1—7) frakciót szedtünk. Ezután a kolonnát eltávolítjuk, a maradékot 0,4 Hgmm-es nyomáson vákuumdesztilláltuk. A 138-140°-os hőmérséklet-tartományban további három (8-10) frakciót szedtünk.
Az egyes frakciók súlya és összetétele gázkromatográfiás (GC) kiértékelés alapján az alábbi volt:
| Frakciók | A frakciók %-os összetétele | ||||
| száma | súlya (g) | II | V (X=H) | VI (X=H) | |
| 1 | 7,5 | 10 | 90 | ||
| 2 | 15,3 | 4 | 96 | ||
| 3 | 21,7 | 3 | 95 | 2 | 125,7 g |
| 4 | 23,2 | 3 | 95 | 2 | |
| 5 | 36,2 | 1 | 97 | 2 | |
| 6 | 21,8 | 2 | 85 | 13 | |
| 7 | 16,0 | 1 | 69 | 30 | |
| 8 9 | 27,5 75,0 | - | 3 1 | 97 97 | 102,5 g |
| 10 | 10,3 | - | - | 75 |
8. példa
Izomer nitril-keverék elválasztása szelektív brómozássat
A nitril izomerek keverékét [8,15 g, 50 mmól, izomerösszetétel GC alapján V (X=H) = 45% VI
183 287 (Χ_Η) = 55%] diklórmetán (250 ml) és jégecet (25 ml) elegyében oldjuk, majd állandó kevertetés közben —35 — —45°-on 2N Br2/CH2C12 oldatot (14 ml, 28 mmól) csepegtetünk hozzá. Az adagolás sebessége az oldat elszíntelenedését (a bróm fogyását) követi. A reakció VRK segítségével követhető (KG—DC lapon 5 perc NH3-s telítés után benzol-metanol 12:1 futtatószerben ismételt futtatással) Rf V (X=H) > Rf VI (X=H) > Rf VI (X=Br).
A reakció teljes végbemenetele után a reakcióelegyet külső hűtés mellett cc NH40H-dal semlegesítjük, a vizes részt a szerves fázistól elválasztjuk, majd a vizes fázist további diklórmetánnal (3X150 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NH4C1 oldattal (100 ml) mossuk, MgSO4-on szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A színtelen kristályokat szűrjük, metanollal mossuk, szárítjuk. A termék [5,19 g 78% a kiindulási keverék VI (X=H) tartalmára számolva] 2-bróm-5-hidroxi-4metoxifenil-acetonitril (VI X=Br)op. 181—182’.
IR (KBr): 2260 (C=N, 3300 (OH), 1605 cm1 (aromás) NMR (CDCb + DMSO-dé): δ 3,68 (2H,s, CH2), 3,85 (3H,s, OCH3) 6.90 (1H, s, C6 -H) 6,99 (111,s, C3 -H);
9,12 (1H, s, OH).
Az anyalúgból az oldószert lepároljuk, s a maradékot vákuumdesztillációnak vetjük alá. Gyűjtjük a 130—145° közt távozó párlatot (0,2-0,3 Hgmm).
A desztillátum súlya: 3,3 g (a kiindulási elegy V (X=H) tartamára számítva 90%).
Összetétele: GC alapján V (X=H) > 95%.
9. példa
Izomer nitril-keverék elválasztása szelektív klórozással
A 8. példában leírtak szerint jártunk el, halogénezőszerként elemi klórt alkalmazva.
Kitermelés: 4,1-4.35 g (76—80%) 2-klór-5-hidroxi-4metoxifenil-acetonitril. Op.: 180—181°.
IR (KBr): 3374 (OH), 2260 (C=N), 1621 és 1583 cm1 (aromás)
NMR (CDC13 + DMSO-d6): δ 3,77 (2H,s,CH2), 3,90 (3H,s,OCH3) 6,92 (1H, s, C6-H), 7,04 (lH,s. C3-H),
9,07 (1H, s, OH)
Az anyalúgból az oldószert lepároljuk, s a maradékot vákuumdesztillációnak vetjük alá. Gyűjtjük a 130—145° közt távozó párlatot (0,2-0,3 Hgmm). A desztillátum súlya: 3,12 g (az elegy V (X=H) tartalmára számítva 85%).
Összetétele: V (X=H): 76%, V (X=C1): 22% VI (X=H): 2%.
10. példa
Izomer nitril-keverék elválasztása szulfurilkloriddal történő klórozással
A nitril izomerek keverékét [8,15 g; 50 mmol; izomerösszetétel GC alapján V (X=H) = 45%; VI (X=H) = 55%] diklórmetánban (120 ml) oldjuk, majd állandó keverés közben 15—20°-on IN SO2 Cl2/CH2 Cl2 oldatot (33 ml; 33 mmol) csepegtetünk hozzá kb. 40 perc alatt. A reakció VRK segítségével követhető (ld. 8. példa Rf V (X=H) > Rf VI (X=H)>Rf
V (X=C1) > Rf VI (X=C1). 1 órás keverés után a reakcióelegyet a 8. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A metanolos oldatból nyert 2-klór-5-hidroxi-4-metoxi4 fenil-acetonitril (3,6-4,0 g; 66—74%) minden tekintetben azonos a 9. példában kapott anyaggal. Az anyalúgból vákuumdesztillációval nyert desztillátum súlya: 3,35 g (a kiindulási izomer-elegy V (X=H) tartalmára számítva 92%).
összetétele: N (X=H): 84%, VI (X=H): 10%, V (X=CI):5%,VI(X=C1):1%.
11. példa
3-Hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X-H) előállítása
A 7. példában frakcionált desztillációval nyert 3-hidioxi-4-metoxifenil-acetonitrilt [16,8 g, 0,103 mól; izornerösszetétel GC alapján VI (X=H) = 97% V (X=H) = 3%] 2N NaOH-ban (200 ml), melegítve oldjuk és 48 órán át 50°-on állni hagyjuk. Az oldatot ezután forrásig melegítjük, szűrjük, majd melegen 5N HCl-val (~80 ml) pH — 2-re savanyítjuk. Az oldatból kiválik a 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (13,6 g, 75%) op: 128— 129° (vízből) [irodalmi op: 131—131,5° Bér. 74, 1789 (1941)].
12. példa
2-Bróm-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X=Br) előállítása
A 11. példában leírtak szerint jártunk el 2-bróm-5hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilből kiindulva.
Kitermelés: 91% 2-bróm-5-hidroxi4-metoxi-fenilecetsav, op: 155—156° (vízből).
IR (KBr):1705 cm1 (C = O).
NMR (CDCb + DMSO-d6): 3,62 (2H, s, CH2), 3,85 (3H, s, OCH3) 6,90 (1H, s, C6-H), 7,02 (1H, s, C3-H)
7-8 (2H, széles jel, OH).
13. példa
2-Klór-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IVX=Cl) előállítása
All. példában leírtak szerint jártunk el 2-klór-5-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilből kiindulva.
Kitermelés: 82% 2-klór-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav, op: 157—158° (vízből).
IR (KBr) :1705 (C=O)
NMR (CDCb + DMSO-de): δ3,57 (2H, s, CH2), 3,84 (3H, s, OCH3), 6,83 (1H, s, C6-H), 6,89 (1H, s,
C3-N), 8-9 (2H, széles jel OH).
14. példa
2-Bróm-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X=Br) reduktív dehalogénezése
A 12. példában nyert 2-bróm-5-hidroxi-4-metoxi-fenil-ecetsavat (1 g; 3,83 mmól) vízmentes hangyasavban oldjuk (10 ml), 10%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá, majd állandó kevertetés közben 3 órán keresztül 100°-on tartjuk. Az elegyet szűrjük, a katalizátort forró vízzel alaposan kimossuk (3X30 ml), és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből kristályosítjuk, majd szűqük és szárítjuk. A termék (0,53 g; 76%) op. 131—132°, minden tekintetben azonosnak bizonyult a 11. példában nyert termékkel.
183 287
75. példa
2-Klór-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X=Cl) reduktív dehalogénezése
A 14. példában leírtak szerint jártunk el 2-klór-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsavból kiindulva, 6 órai reakcióidőt alkalmazva.
Kitermelés: 68% 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav, op. 132°.
16. példa
4-Hidroxi-3-metoxifenil-etilamin (III) előállítása
A 7. példában nyert 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitrilt* [17,2 g 0,105 mól; izomerösszetétel GC alapján V (X=H) 95%, VI (X=H) 5%] 10%-os ammóniás etanolban (100 ml) oldva, semlegesre mosott Raney-nikkel katalizátor (3 g) jelenlétében 70°-on 8—10 atm. nyomáson hidrogénezünk. Egy órai gázfelvétel után a reakcióelegyet 15 percig utóhidrogénezzük, majd a szuszpenziót melegen szűrjük, a katalizátort forró etanollal (3X50 ml) kimossuk. Az egyesített alkoholos szűrletet betöményítjük (200 ml-re), majd állni hagyjuk. Kristályosodás után a terméket szűrjük, szárítjuk. (13,1 g 79%) op: 153 — 154°.
IR (KBr): 2200—2800 cm” 1 (erős asszociációra utaló teknő, 1610 (aromás).
NMR (DMSO-d6 + CDC13 + CD30D): δ 6,80-6,55 (3H, aromás protonok); 3,70 (3H, s, OCH3); 2,66 (4H, alifás CH2-K).
7. példa
4-Hidroxi-3-metoxifenil-etilamm előállítása
A 7. példában frakcionált desztillációval nyert 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitrilt (17,16 g), mely GC szerint 95% (0,1 mól) V (X=H)-t tartalmaz, Schwartz módszere szerint [J. Org. Chem. 41, 2502 (1976)] 0,2 mól HCl-at tartalmazó etanolos (150 ml) oldatban 10%-os csontszenes palládium katalizátor (5 g) jelenlétében 10—15 atm. hidrogénnyomáson szobahőfokon redukáljuk. A gázfelvétel megszűnte után (~1,5 ó) 30 percet utóhidrogénezünk, majd a katalizátor szűrésével nyert oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot metanoléter elegyből kristályosítva a III sósavas sóját (15,3 g; 75%) nyeljük. Op: 212-215°, írod. op. 213-216° J. Org. Chem. 41, 2502, (1976). A sósavsóból cc. NH4ÖH-val felszabadított bázis (90%) azonos a 16. példában nyert termékkel. Op. 156-158° (víz).
18. példa
A nor-retikulin kialakítása
A Teitel és Brossi (J. Heterocycl. Chem. 1968, 825) módszerével homovanillilaminból és 3-hidroxi-4-metoxifenil-ecetsavból előállított N-(4-hidroxi-3-metoxifeniletil)-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-acetamidot [16,55 g; 50mmol, op. 155—156° (metanol)] Brossi és Teitel módszere szerint POCl3-dal acetonitrilben gyűrűvé zártuk.
*A 8., 9. vagy a 10. példában az anyalúg vákuumdesztillációjával nyert V (X=H) értelemszerűen felhasználható a redukcióra.
A reakcióelegyből vákuum segítségével az oldószert és a POC13 felesleget ledesztilláljuk. Az 1,2-debidro-norretikulint tartalmazó nyers termékhez hidrokinont (0,02 g) adunk, külső hűtés közben metanolban (1 20 ml) oldjuk, és NH3/CH3OH oldattal a pH-t 8—9 közé állítjuk.
Az oldathoz további jeges-vizes hűtés és mágneses keverés közben (t<5°) NaBH4-et (0,8 g; ~20mmol) adagolunk kis részletekben. A reakció előrehaladása VRK segítségével követhető: Kieselgel GE254 lapon ammóniás kezelést követően CH2C12-CH3OH 10:1 futtatószerben Rf amid > Rf dehidro-nor-retikulin > Rf nor-retikulin.
A redukció végbemenetele után a metanolt vákuumban (indifferens gázáram) ledesztilláljuk, a visszamaradó nyersterméket vízben (20 ml) felszuszpendáljuk (pH 9), s kloroformmal (200 ml + 2X30 ml) kirázzuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (4X30 ml) mossuk, MgSO4-on szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers nor-retikulin bázist (13,70 g; 87%) meleg 2N nCl oldatban (25 ml) oldjuk. Lehűtve a nor-retikulin sósavas só 1 mól kristályvízzel kristályosodik (10,1 7 g; 55% a savamidra számítva). Op: 166—168° Irodalmi op. 165-166° [J. Chem. Soc. (C) 3600, (1964)].
Az anyalúgból lúgosítással (NH40H) és kloroformos kirázással, majd a fenti módszer megismétlésével további nor-retikulin sósavas só nyerhető (1,83 g; 10%).
XMR (CDC13 + DMSO—dé); δ 3,00 (2H, t, C(4)-H2);
3,20-3,60 (4H, C(3)-H2; benzil-CH2); 3,78 (6H, s,
OCH3); 4,52 (1H, széles, C(l)-H); 6,59 (1H, s,
C(5)-H); 6,71 (1H, s, C(8)-H); 6,78-6,85 (3H,
C(2’); C(5’)- és C(6’)-H); 8,80 és 9,27 (1-1H, OH).
Claims (4)
1. Eljárás a III képletü 4-hidroxi-3-metoxifenil-etilamin és a IV általános képletü — ahol X jelentése hidrogénatom - 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a II képletü 3,4-dimetoxi-fenilacetonitrilt valamely Lewis-sav segítségével szelektíven demetilezzük, az így nyert VI általános képletü — ahol X jelentése hidrogénatom — 3-hidroxi4-metoxi-acetonitril és az V általános képletü — ahol X jelentése hidrogénatom — 3-metoxi-4-hidroxi-acetonitril keverékét
a) frakcionált kristályosítással vagy desztillációval elválasztjuk, a VI általános képletü — mely képletben X jelentése hidrogénatom — nitrilt IV általános képletü — ahol X jelentése hidrogénatom - karbonsavvá hidrolizáljuk és az V általános képletü - mely képletben X jelentése hidrogénatom- nitrilt III képletü anrinná redukáljuk, vagy
b) szelektíven halogénezzük, az így képződő elegyből a VI általános képletü — mely képletben X jelentése klór- vagy brómatom - és az V általános képletü — mely képletben X jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom — nitrileket egymástól elválasztjuk, a VI általános képletü — mely képletben X jelentése klór vagy brómatom — nitrilt IV általános képletü - mely képletben X jelentése klór — vagy brómatom — savvá hidrolizáljuk, a halogént reduktív úton a IV általános képletü savból — mely képletben X jelentése klórvagy brómatom — eltávolítjuk és az V általános képletű — mely képletben X jelentése hidrogén-, klórvagy brómatom — nitrilt III képletü arninná redukáljuk.
183 287
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként vízmentes alumíniumkloridot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként vízmentes bór-tribromidot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletü mely képletben X jelentése klór- vagy brómatom — sav halogén-atomjának reduktív eltávolítására hangyasavból 5 és palládium fém-tartalmú katalizátorból álló rendszert használunk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU12281A HU183287B (hu) | 1981-01-21 | 1981-01-21 | Uj eljárás n-norretikulin intermedierjeinek előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU12281A HU183287B (hu) | 1981-01-21 | 1981-01-21 | Uj eljárás n-norretikulin intermedierjeinek előállítására |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183287B true HU183287B (hu) | 1984-04-28 |
Family
ID=10948035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU12281A HU183287B (hu) | 1981-01-21 | 1981-01-21 | Uj eljárás n-norretikulin intermedierjeinek előállítására |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU183287B (hu) |
-
1981
- 1981-01-21 HU HU12281A patent/HU183287B/hu not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101135336B1 (ko) | 아고멜라틴의 합성 방법 | |
| US7999129B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| JPS6214540B2 (hu) | ||
| AU2010207746A1 (en) | New process for the synthesis and new crystalline form of agomelatine and pharmaceutical compositions containing it | |
| US11192846B2 (en) | Preparation method of substituted primary amine | |
| US5385947A (en) | Octahydrophenanthrene derivatives | |
| TWI220427B (en) | Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines | |
| CN109232212B (zh) | 一种由异戊烯醇合成甲基庚烯酮的方法 | |
| GB2036721A (en) | Process for preparing 11-bromovincaminic acid and esters thereof and intermediates therefor | |
| EP0440887B1 (en) | Improvement in the total synthesis of Erbstatin analogs | |
| HU177060B (hu) | Sposob poluchenija o-metilovykh proizvodnykh gidroksi-aporfina | |
| HU183287B (hu) | Uj eljárás n-norretikulin intermedierjeinek előállítására | |
| WO2020171073A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| WO2006018955A1 (ja) | イソインドール誘導体の製造方法 | |
| JP4286524B2 (ja) | ４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸の製造方法及び、７−アルコキシ−１−テトラロン類の製造方法。 | |
| JP2003506346A (ja) | シクロヘキシリデンアミンのシス選択的接触水素化方法 | |
| Gan et al. | An improved synthesis of substituted indan-1-carboxylic acid | |
| CN103848757A (zh) | 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的方法及其在合成伊伐布雷定中的应用 | |
| EP3356322B1 (en) | Process for the preparation of indanamine derivatives and new synthesis intermediates | |
| Johnson | Transannular Cyclization in Cyclohexanes by Michael Addition of an Amine onto an. alpha.,. beta.-Unsaturated Ester: Synthesis of 8-Benzyl-8-azatricyclo [4.2. 1.03, 7] nonane-7-acetic Acid Ethyl Ester and 7-Benzyl-7-azabicyclo [2.2. 1] heptane-1-acetic Acid Ethyl Ester | |
| KR20170115989A (ko) | 2-벤질아닐린의 신규 제조방법 | |
| CA1285571C (en) | Anisole derivatives | |
| AU2014358967B2 (en) | Novel method for the synthesis of 7-methoxy-naphthalene-1-carbaldehyde and use thereof in the synthesis of agomelatine | |
| JP2762106B2 (ja) | ３―ヒドロキシピロリジンの製造方法 | |
| Sepioł | New Route to Dimethylnaphthalenes Involving Cyclization of Ylidenemalonodinitriles and Ethyl Ylidenecyanoacetates; Part 21. Synthesis of 1, 7-, 2, 6-, and 2, 7-Dimethylnaphthalene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |