HU177060B - Sposob poluchenija o-metilovykh proizvodnykh gidroksi-aporfina - Google Patents

Sposob poluchenija o-metilovykh proizvodnykh gidroksi-aporfina Download PDF

Info

Publication number
HU177060B
HU177060B HU78WA355A HUWA000355A HU177060B HU 177060 B HU177060 B HU 177060B HU 78WA355 A HU78WA355 A HU 78WA355A HU WA000355 A HUWA000355 A HU WA000355A HU 177060 B HU177060 B HU 177060B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methylation
solvent
hydroxy
process according
mixture
Prior art date
Application number
HU78WA355A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Johannes Hartenstein
Gerhard Satzinger
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HU177060B publication Critical patent/HU177060B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új és javított eljárás hidroxi-aporfinok O-metilezett származékainak előállítására. A metilezeít származékok közül néhány új.
Az aporfin vegyületek alkaloidák, melyek már régóta ismertek, és amelyek az A általános képletű gyűrűs-rendszerből vezethetők le [ld. Chem. Reviews, 64,59-79 (1964)].
Ezek közül a vegyületek közül a legtöbb növényekből nyerhető, vagy részben szintézissel előállítható, és számos vegyület gyógyászatilag értékes tulajdonságokkal rendelkezik, így megkísérelték, különösen izolálható természetes termékek esetében, az aporfín vázon levő szubsztituenseket kémiailag átalakítani. Az aporfin vegyületeknél leggyakrabban előforduló szubsztituensek a hidroxilcsoportok és a metoxicsoportok, ennélfogva az A és D gyűrűben levő fenolos hidroxil-csoportoknak metoxicsoportokká történő átalakítása különösen fontos, mivel így gyógyászatilag hatásos aporfin-származékok állíthatók elő. Számos ezek közül a vegyületek közül új, vagy — mivel ezek könnyen hozzáférhető alkaloidák - átalakíthatok oly származékokká, melyeket eddig csak nehéz körülmények között lehetett előállítani. Továbbá, a 2 337 507 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás szerint az aporfinok teljes szintézise számára előnyös, ha a benzil-tetrahidroizokinolinok gyűrűzárásának legfontosabb műveleténél a 7-helyen egy szabad hidroxilcsoport van jelen, így a fenolos hidroxilcsoportok tökéletesített metilezése nagymértékben kiegészíti a megfelelő 1-metoxi-aporfin-származékok teljes szintézisét.
Ha az aporfin rendszer fenolos hidroxilcsoportjait ismert eljárások alkalmazásával metilezzük, mint 5 például az alkálifém-fenolátok átalakítását egy bázikus reakcióval, például metiljodid vagy dimetilszulfát metilezőszer segítségével végezzük, akkor a kitermelés [lásd Arch. Pharm. 249, 643 et seq. (1911)] nem kielégítő, mivel, mint ismert, az aporfin alki0 lezőszerek és bázis hatására éppen úgy, mint az acilezőszerek hatására [lásd Synthesis, old. 249 (1975)] az aporfinok a tetrahidropiridin-gyűrű (B) felnyílásával, nyitott szénláncú „metinek”-ké könnyen átalakulnak. A mellékreakció elkerülése 5 céljából megkísérelték a diazometánnal történő alkilezést a lehetőség szerint semleges körülmények között végezni, azonban csak korlátozott sikert értek el. Továbbá, ennek az eljárásnak igen jellegzetes hátránya a diazometán magas toxicitása és külö3 nősen az ismert rákkeltő hatása, ezen túlmenően a diazometán erősen robbanásveszélyes, és így biztonsági okokból nagyüzemi felhasználásra nem alkalmas. Továbbá, az alkilezésnek ezzel a módszerrel történő kivitelezésénél figyelembe kell venni a reak5 cióidőt, amely maximálisan 29 nap, így a diazometánnal történő metílezés nagyüzemi felhasználásnál nem gazdaságos (lásd 2 337 507 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás, 13. példa).
Mivel olyan metilezőszerek, amelyek semleges közegben és nagyüzemi méretekben is felhasználhatók, mindeddig nem ismeretesek, ezért megfelelően metilezett aporfin vegyületek gazdaságos kitermelésben eddig nem álltak rendelkezésre.
Meglepő módon, kísérleteink során azt találtuk, hogy a trimetil-fenilammónium-bázisok az aporfinoknak igen jó O-alkilezőszerei, és annak ellenére, hogy ezek erősen lúgos kémhatásúak, mégsem okozzák az aporfin rendszer felhasadását. Jelentős 10 mellékreakciók nélkül ezekkel az alkilezőszerekkel a megfelelő O-metilezett aporfin-származékok jó kitermelésben nyerhetők.
Általánosan ismert, hogy a trimetil-fenilammóniumetilátot fel lehet használni a morfin metilezé- 15 sére [Bull. Soc. Chim., 39 , 305 (1926)]. Azonban már többször rámutattak arra, hogy a morfin és az aporfin gyűrűrendszer, különösen bázikus reakciókörülmények között, eltérő módon viselkedik. Mivel a morfin gyűrű-rendszer esetében magának a hexahid- 20 ropirimidin-gyűrűnek a felhasadása még nem eredményez egy komplett aromás fenantrén gyűrű-rendszerré való direkt átalakulást, ebben az esetben hiányzik az az erős hajlam a gyűrű-felhasadási reakcióra, amely az aporfinok esetében olyan jellegzetes. 25 Következésképpen a morfin alkaloidák, ellentétben az aporfin vegyületekkel, alkálikus metilezési körülményekre nem érzékenyek.
A trimetil-fenilammónium-bázisok erősen bázikus természete miatt valószínűnek tartottuk, hogy ezek 30 az aporfin gyűrű-rendszert, a tetrahidropiridin-gyűrű felhasításával, az energiában gazdagabb, egy síkban fekvő és teljesen aromás fenantrén gyűrű-rendszerré átalakítják. Tehát ezeket a vegyületeket teljesen alkalmatlannak tartottuk volna arra, hogy az aporfin 35 származékok O-metilezésére felhasználjuk. Ez az előzetes feltételezés is oka annak, hogy az utóbbi időkig inkább az előnytelen diazometán (lásd. 2 337 507 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás) került alkalmazásra. 40
A jelen találmány tárgya tehát eljárás hidroxiaporfinok O-metilezésére, és a találmány értelmében úgy járunk el, hogy az I általános képletű vegyületek fenolos hidroxicsoportjait, ahol
R1 -R7 csoportok közül legalább egy jelentése hidroxilcsoport, míg a többi jelentése hidrogénatom, vagy olyan szubsztituens, mely az adott reakciókörülmények között inért, és
R8 jelentése egy rövidszénláncú alkilcsoport, egy inért oldószerben, valamely II általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, mely általános képletben
X jelentése egy hidroxilcsoport, vagy egy rö- 55 vidszénláncú alkoxicsoport, ezután a reakcióterméket izoláljuk, és ha kívánatos, egy gyógyászati célra alkalmas sóvá átalakítjuk.
A találmány egyik előnyös változata szerint úgy 60 járunk el, hogy az Γ általános képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportjait, ahol
R8 jelentése egy max. 5 szénatomos, előnyösen max. 3 szénatomos alkilcsoport és 65
R2’,R3’,R5’ és/vagy R6’ csoportok közül legalább egy csoport jelentése hidroxilcsoport, míg a többi jelentése hidrogénatom, vagy olyan szubsztituens, amely az adott reakciókörülmények között inért, vagy
R2 ’ és R3 ’, vagy R5 ’ és R6 ’ közül kettő együtt is alkothat egy metiléndioxicsoportot, ' valamely II általános képletű vegyülettel O-metilezzük, majd a reakcióterméket izoláljuk, és ha kívánatos, egy gyógyászati célra alkalmas sóvá átalakítjuk.
A jelen találmány szerinti O-metilezési eljárás a savas, azaz a fenolos hidroxilcsoportokra specifikus, és a nem-aromás gyűrűn levő hidroxilcsoportok az eljárás során nem metileződnek. A többi esetleg jelenlevő szubsztituens ezáltal egyáltalán nem játszik szerepet, vagy legtöbb esetben csak alárendelt szerepet, bár természetesen szterikus faktorokat és különösen a szóban forgó csoportok koncentráció értékét bizonyos körülmények között figyelembe kell venni, mivel ezek a reakcióidőre és a kitermelésre negatív hatással lehetnek.
Az inért szubsztituensek lehetnek például max. 5 szénatomos és előnyösen max. 3 szénatomos alkoxicsoportok, ariloxicsoportok, mint például olyan fenoxicsoportok, melyek adott esetben rövidszénláncú aikil- vagy alkoxicsoportokkal szubsztituáltak, vagy aralkoxicsoportok, mint például benziloxicsoportok. Egyes helyek adott esetben halogénatommal, mint például klór- vagy brómatommal vannak szubsztituálva. Továbbá két szomszédos helyen egy metiléndioxicsoport is lehetséges. A leggyakrabban előforduló szubsztituensek a metoxi- és metiléndioxicsoportok és a klóratomok. A nitrogénatom általában metil-szubsztituált (R8), de a szubsztituensek lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú homológok is, például etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, vagy n-pentil-csoportok, alkilcsoportok, melyek előnyösen max. 3 szénatomot tartalmaznak.
Az alábbi 1. táblázat olyan ismert aporfin-származékok nevét tartalmazza, melyek fenolos hidroxilcsoportjai a találmány szerinti eljárással metilezhetők:
1. l-Hidroxi-2,9,10-trimetoxiaporfin (thaliporfin)
2. 1,9-Dihidroxi-2,10-dimetoxiaporfin (isoboldin)
3. l-Hidroxi-2,10,11-trimetoxiaporfin (corydin)
4. 1,11 -Dihidroxi-2,10-dimetoxiaporfin (corytuberín)
5. l-Hidroxi-2,ll-dimetoxiaporfin (isothebaine)
6. 1 -Hidroxi-2-metoxi-9,10-metiléndioxiaporfin
7. 1,10-Dihidroxi-2,9-dimetoxiaporfin
8. l-Hidroxi-2-metoxiaporfin (O-demetilnuciferin)
9. 1,10-Dihidroxi-2-metoxiaporfin (apoglaziovin)
10. 1 -Hidroxi-2,10-dimetoxi-9-(3’,4’-dimetoxi)-fenoxiaporfin (ld. 2 337 507 számú Német Szövetségi
Köztársaság-beli szabadalmi leírást: hernandalin precursor)
11. 1,10-Dimetoxi-11 -hidroxi-2,3-metiléndioxiaporfín (ecokryptin)
12. 10,11-Dihidroxiaporfín (apomorfm)
13. 2,9-Dihidroxi-l ,10-dimetoxiaporfin (boldin)
14. 2-Hidroxi-l ,9,10-trimetoxiaporfin (O-metilboldin)
15. 11 -Hidroxi- 10-metoxi-1,2-metiléndioxiaporfín (bulbocapnin)
16. 9-Hidroxi-1,2,10-trimetoxiaporfin (N-metil-laurotetanin)
17. 11 -Hidroxi-1,2,10-trimetoxiaporfín (isocoridin) 5 18. 1,10-Dimetoxi-2,11 -dihidroxiaporfin
19. 10-Hidroxi-1,2-metiléndioxiaporfin (mecambrolin)
20. ·:9-Bróm-2,10-dimetoxi-l-hidroxiaporfin
21. 1,2-Metiléndioxi-8-hidroxiaporfin 0 (desmetilstephanin)
22. 1,2,10-Trimetoxi-3,9-dihidroxiaporfín (The Alkaloid, 3, 135/1973).
1. táblázat
Szubsztituens R1 R2 helyzet 3 2
R3 R4 Rs
11 10
R6 R7 Rs
8 6
Vegyületszáma
1. -H -OCH3 -OH —H -och3 -och3 -H -ch3
2. —H -OCH3 -OH -H -OCH3 -OH —H -ch3
3. —H -OCH3 -CH -OCH3 -OCH3 -H -H -ch3
4. -H -OCH3 -OH -OH -OCH3 —H -H -ch3
5. -H -OCH3 -H -och3 -Η —H -H -ch3
6. -H -OCH3 -OH -Η -0- CH2-0- -H -ch3
7. -H -OCH3 -OH —H -ΟΗ -OCH3 -H -ch3
8. —H -OCH3 -OH —H -Η -H -H -ch3
9. -H -OCH3 -OH —H -ΟΗ -H -H -ch3
10. -H -OCH3 -OH —Η -och3 *) -H -ch3
11. —O- -CH2-O- -OCH3 -OH -OCH3 —H -H -ch3
12. -H —Η —H -OH -OH -H -H -ch3
13. ' -H -OH -OCH3 —H -OCH3 -OH —H -ch3
14. -H -OH -OCH3 —H -OCH3 -OCH3 -H -ch3
15. -H -O-CH2-O- -OH -OCH3 -H -H -ch3
16. -H -OCH3 -OCH3 -H -0(¾ -OH —H -ch3
17. -H -OCH3 -OCH3 -OH -OCH3 -H -H -ch3
18. —H -OH -OCH3 -OH -OCH3 -H —H -ch3
19. -H -o-ch2 -0- —Η -OH -H —H -ch3
20. -H -OCH3 -OH -Η -OCH3 -Br -H -ch3
21. -H -O-CH2-O- T -Η -Η -H -OH -ch3
22. -OH -OCH3 -OCH3 -Η -och3 -OH -H -ch3
x>3’,4 ’-dimetoxi-fenoxi
Az 1. táblázatban feltüntetett 1, 2, 7, 13, 14 és 16 számú vegyületekből ugyanaz a végtermék, vagyis az 1,2,9,10-tetrametoxiaporfín, míg a 3., 4., 17. és 18, számú vegyületekből az izomer 1,2,10,11-tetrahidroxiaporfín állítható elő.
A fent említett hidroxiaporfínok vagy előfordulnak a természetben, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok [lásd például M. Shamma, Isoquinoline Alkaloids, pub. Academic Press, 1972, 194 et seq.]. Ezek lehetnek racemátok, melyek a későbbiek során az O-metilezéshez szokásos módon felbonthatók, például D- vagy L-borkősawal vagy Dvagy L-dibenzoilborkősawal, de lehetnek a szóban forgó enantiomorfok is.
A metilezéssel nyert termékek olyan vegyületek, melyek gyógyászatilag értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, vagy ezek, mint például az 1,2,10-trimet55 oxi-9-(3’,4’-dimetoxi)-fenoxiaporfin, amely a hernandalin egyik prekurzora, egy kulcs-vegyületet képeznek a daganat-gátló tulajdonsággal rendelkező thalicarpin teljes szintéziséhez (lásd. 2 337 507 és 2 161 187 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli 60 szabadalmi leírás), fontos intermedierek fiziológiailag aktív vegyületek előállításánál.
A találmány szerinti metilezési reakciónál a II általános képletű bázikus trimetil-ammónium-vegyületeket mint hidroxidokat, vagy mint alkoholotokat használjuk fel, melyek max. 5 szénatomot tartalmaz177060 nak az alkoholát-csoportban, előnyösen a metilátot alkalmazzuk. A II általános képletű vegyületek oldatait szokásos módon állíthatjuk elő a megfelelő sókból, mint például a fenil-trimetil-ammóniumkloridból, bromidból, vagy benzolszulfonátból, egy al- 5 kálifémhidroxiddal, vagy alkoholáttal alkoholos oldatban történő reagáltatással, majd ezt követően a szóban forgó alkálifémsó eltávolításával.
Az I általános képletű hidroxiaporfinok 0-metilezésénél ekvimolekuláris mennyiségű vagy feleslegben 10 levő II általános képletű metilezőszert alkalmazunk, és a reakciót egy inért oldószerben, 100-150 °C, előnyösen 110-135 °C hőmérsékleten végezzük. Előnyös a II általános képletű metilezőszert minden fenolos hidroxilcsoportra számítva, amelyet meti- 15 lezni akarunk, 1,25-2 mólnyi mennyiségben alkalmazni. A felhasznált oldószer előnyösen egy aromás szénhidrogén, mint például toluol, xilol vagy monoklór vagy diklórbenzol, önmagában vagy egyiknek a másikkal alkotott keveréke. 20
A jelen találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös változatánál a felhasznált reakcióközeg egy szénhidrogén, például toluol vagy xilol, és egy poláros oldószer, például etilalkohol, de különösen dimetilformamid, dimetilszulfoxid, vagy hexametilfosz- 25 fortriamid keveréke. A keverési arány széles határokon belül változtatható. Különösen előnyösnek bizonyultak a toluolnak és/vagy xilolnak 10-20 térfogati. dimetilformamiddal, dimetilszulfoxiddal vagy hexametilfoszfortriamiddal alkotott keverékei, mivel 30 ezeknek az oldószerkeverékeknek számottevő előnye az, hogy tetemes mértékben megrövidítik a reakcióidőt.
A metilezési reakció előnyös kivitelezésénél először a II általános képletű fenil-trimetilammóniumsó 35 alkoholos oldatát hozzáadjuk az I általános képletű hidroxiaporfínnak egy oldószerrel alkotott oldatához, vagy szuszpenziójához az oldószer/alkohol azeotrópos elegy forrási hőmérsékletén, és az oldószer/alkohol azeotrópos elegyet folyamatosan hagyjuk el- 40 párologni. Ha a fenil-trimetilammóniumsó oldat adagolását befejeztük, a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával a fent említett hőmérsékletre melegítjük, forraljuk és a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük. 45 Általában a metilezés a forralás (refluxálás) kezdete után 30—90 perc múlva befejeződik. Polihidroxiaporfinok esetében, melyeket nehéz metilezni, előnyös a forralás (refluxálás) kezdete után 15-30 perccel a reakciókeverékhez még hozzáadni meti- 50 lezőszert, a fent leírt körülmények között, és ezután azonos módon folytatni a metilezést.
A reakciókeverék feldolgozásakor a kicsapódott fenil-trimetilammóniumhidroxid felesleget kiszűrjük, majd a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. A 55 melléktermékként kialakult dimetilanilint vízgőzvagy vákuum-desztillációval eltávolítjuk.
A visszamaradó anyagot egy alkalmas szerves oldószerben felvesszük, mely lehet például dietiléter, metilénklorid, kloroform, előnyösen benzol vagy to- 60 luol, és a megmaradt (nyomnyi mennyiségű) fenolos anyag eltávolítása céljából, egy híg vizes alkálikus oldattal mossuk. Az alkálikus mosóoldatok semlegesítése után nyerhető fenolos frakció a metilezési reakciónál újból felhasználható. . 65
Szárítás után a tisztított szerves fázist vákuumban koncentráljuk. A visszamaradó anyagból a metilezett termék vagy direkt módon, vagy lehetőleg egy előzetes kromatografálás után kristályosítással, vagy egy alkalmas sóvá, például hidrokloriddá történő átalakítás után nyerhető.
Az O-metilezett hidroxiaporfinok gyógyászati célra alkalmas sói szokásos módon, például a szabad bázisoknak gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, kénsawal, foszforsavval, hidrogénbromiddal, ecetsavval, borkősavval, tejsavval, citromsavval, malonsawal vagy borostyánkősavval való semlegesítésével állíthatók elő.
Az alábbi példák a találmány további magyarázatául szolgálnak.
1. példa
1,2,9,10-Tetrametoxiaporfin
A változat:
a (+)-2,9-dihidroxi-l ,10-dimetoxiaporfin O-metilezése
327 mg (+)-2,9 -dihidroxi-1,10-dimetoxiaporfint 2 ml dimetilformamid és 20 ml toluol keverékében feloldunk. Az így nyert sárgás oldatot 90—95 °C-ra melegítjük, majd fenil-trimetilammóniumhidroxidnak metilalkohollal alkotott IN oldatából 3,5 ml-t cseppenként, körülbelül 10—15 perc alatt, erőteljes keverés mellett hozzáadunk, és ezzel egyidejűleg a metanol/toluol azeotrópos elegyet a reakciókeverékből kidesztilláljuk. Mikor az oldat hozzáadása befejeződött, a reakciókeveréket addig melegítjük, míg az eltávozó párlat hőmérséklete körülbelül 111 °C, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával további 15—30 percen át forraljuk. A reakcióidő végén, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint, a reakcióelegyben kiindulási anyag már nincs jelen. A reakciókeveréket ezután hagyjuk lehűlni, a kicsapódott fenil-trimetil-ammóniumhidroxidot szűréssel el távolítjuk, és a szűrletet vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. A reakció folyamán keletkezett dimetilanilint — amennyire lehetséges 70 °C/0,l Hgmm-en rotációs bepárló készülék segítségével eltávolítjuk.
A visszamaradó anyagot toluolban felvesszük, kétszer káliumhidroxid híg vizes oldatával, majd vízzel mossuk. A szerves fázis szárítása és az oldószer eltávolítása (sztrippelése) után nyert sárgás olajat kismennyiségű etilalkoholban felvesszük, és kicsit több mint a számított mennyiségű, 48%-os vizes oldatban levő hidrogénbromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és ebből kikristályosodik a (+)-1,2,9,10-tetrahidroxiaporfin hidrogénbromid, olvadáspontja 221-224 °C. A kitermelés 366 mg (az elméleti 84%-a), [a]24 = +86,9° (0,2% etanolban).
Elemanalízis a C2iH26BrNO4 képlet alapján:
számított: C =57,81%,
N = 3,21%, mért: C = 57,61%,
N = 3,31%.
H = 6,01%,
H =5,88%,
A vizes fázisokat egyesítjük, sósavval megsavanyítjuk, hogy a pH majdnem savas legyen, majd ammóniával elegyítjük. A szerves fázis kloroformmal való extrakciója, szárítása és az oldószer elpárologtatása után a két izomer monometilezett keverékét, azaz a 2-hidroxi-l,9-10,trimetoxiaporfin és a 9-hidroxi-l,2,10-trimetoxiaporfin 43 mg mennyiségű keverékét nyeljük, mely keverék újra alávethető a metilezési eljárásnak.
Ha dimetilformamid helyett dimetilszulfoxidot vagy hexametil-foszfortriamidot használunk egyébként azonos reakciókörülmények között, mindkettőnél a kitermelés az elméleti érték 70—85%-a lesz.
B változat :
a (+)-2-hidroxi-l ,9,10-trimetoxiaporfin O-metilezése
6,5 g (+)-2-hidroxi-l,9,10-trimetoxiaporfínt 300 ml toluol/etanol (8 :2 v/v) keverékében melegítéssel feloldunk, majd 90—95 °C fürdőhőmérsékleten fenil-trimetilammóniumhidroxidnak metilalkohollal alkotott IN koncentrációjú oldatából 40 ml-t cseppenként, körülbelül 10 perc alatt, erőteljes keverés mellett hozzáadunk. Ezzel egyidejűleg a toluol/etanol azeotrópos elegyet a reakciókeverékből kidesztilláljuk. Miután az oldat hozzáadása befejeződött, a fürdő hőmérsékletét a lll°C-os forrási hőmérsékletre emeljük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegyet további 1 órán át forraljuk, mely idő után vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kiindulási anyag már nem mutatható ki.
A reakcióelegy feldolgozását a fenti A változatban leírtak szerint végezzük, és ily módon 6,1 g (az elméleti 70%-a) (+)-1,2,9,10-tetrametoxiaporfin-hidrobromidot nyerünk, olvadáspont 221—223 °C.
C változat:
a (+)-l ,9-dihidroxi-2,10-dimetoxiaporfin O-metilezése
A fenti A változatban leírt módon 327 mg (+)-l ,9-dihidroxi-2,10-dimetoxiaporfint toluol/dimetilformamidban fenil -trimetilammóniumhidroxid
4irl IN metanolos oldatával reagáltatunk. A reakcióelegy megfelelő feldolgozásával és a visszamaradó anyagnak dietiléterből történő kristályosításával a tiszta (+)-1,2-9,10-tetrametoxiaporfint az elméleti értékre számítva több mint 75%-os kitermelésben nyeljük, olvadáspont 138-139 °C.
2. példa
N-n-Propil-1,2,9,1O-tetrametoxi-N-noraporfin-tartarát
A (+)-l -hidroxi-N-n-propil-2,9,10-trimetoxi-N-noraporfin O-metilezése
Az 1. példa A változatánál leírt eljárással 2g (+)-1 -hidroxi-N-n-propil-2,9,10-trimetoxi- N-noraporfint 15 ml dimetilformamid és 200 ml toluol keverékében fenil-trimetilammóniumhidroxid 16,5 ml IN metanolos oldatával reagáltatunk. A feldolgozás után nyert 2,1 g sárga szirup vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint majdnem tiszta O-metilezett termék.
Ha ezt borkősav etanolos oldatával elegyítjük, akkor a racem N-n-propil-i,2,9,10-tetrametoxi-N-noraporfin-tartarátot nyeljük, olvadáspont 188-189 °C.
Nemcsak a kiindulási anyag, azaz a (±)-l-hidroxi0 -N-n-propil-2,9,10-trimetoxi-N-noraporfín, hanem az ebből nyert, találmány szerinti eljárással metilezett aporfin-származék is új, és gyógyászatilag értékes olyan vegyűlet, mely a jelen találmányhoz tartozik.
A kiindulási anyagként felhasznált (+)-l-hidroxi5 -N-n-propil-2,9,10-trimetoxi-N-noraporfin a következő módon állítható elő:
g megfelelő hidrokloridból nyert l-(3’,4’-dimetoxibenzil)6-metoxi-7-benziloxi- 3,4-dihidroizoki0 nolint [lásd Tetrahedron, 23, 25.63 (1967)] 100 ml 1-jódpropánnal elegyítünk. A reakciókeveréket kevertetve és fény kizárásával lassan 80-85 °C-ra melegítjük. Először egy oldatot nyerünk, amelyből azután a propiljodid kicsapódik. 3 óra reakcióidő után 5 a terméket szüljük (szívatással) és acetonnal mossuk.
g, ily módon nyert l-(3’,4’-dimetoxibenzil)-2-n-propil-6-metoxi-7 -benziloxi-3,4- dihidroizokinolinjodidot 500 ml metanolban szuszpendálunk, majd körülbelül 10 °C hőmérsékleten 6 g nátriumbórhid0 riddel részletenként elegyítjük, miáltal a vegyűlet feloldódik. Ezután az oldószer nagy részét vákuumban elpárologtatjuk, és 0 °C-on metanolból hagyjuk kristályosodni. A kristályos anyagot szűrjük (szívatással), izopropanollal mossuk, és ily módon 5 17,4 g (+)-l-(3’,4’-dimetoxibenzil)-2-n-propil-6-metoxi-7-benziloxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolint nyerünk, olvadáspont 71-73 °C.
g ily módon nyert tetrahidroizokinolint 75 ml jégecetben feloldunk, az oldatot jég-fürdőben lehűt) jük, és 30 ml koncentrált salétromsavat adunk hozzá 6 ml-es részletekben, körülbelül 5 °C-on, 5 perc alatt. Ezután a reakciókeveréket jégbe Öntjük, ammónia koncentrált vizes oldatával meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis > szárítása és bepárlása és a maradéknak metanolból történő kristályosítása után 10,5 g (+)-l-(3’,4’-dimetoxi-6’-ni trobenzil)-2-n-propil-6-metoxi-7 -benziloxi-1,2,3,4- tetrahidroizokinolint nyerünk, olvadáspont 119-120 °C.
) Az így nyert nitro-vegyület lOg-ját 300 ml 80%-os vizes etanolban feloldjuk, és híg sósavval megsavanyítjuk. Ezt a halványbarna oldatot szobahőmérsékleten, 5 g palládium/szén katalizátor jelenlétében, 30 percen át hidrogénezzük. A reakciókeve; réket szüljük, vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot ammóniával meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Szokásos módon történő feldolgozás után egy szirupot, a (+)-l-(3’,4’-dimetoxi-6’-aminobenzil)-2-n-propil-6-metoxi-7-hidroxi ) -1,2,3,4 -tetrahidroizokinolint nyeljük, melyet tisztítás nélkül tovább reagáltatunk. A nyers terméket jéggel való hűtés és kevertetés közben 150 ml
20%-os kénsavban felvesszük, majd 3,16 g nátriumnitritnek 15 ml vízzel alkotott oldatát cseppenként • hozzáadjuk. A reakciókeveréket még 30 percen át kevertetjük, és ezután részletenként, 0°C-on, 25 g rézport adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten egy óián át tovább kevertetjük, szüljük, és a szűrletet ammóniával meglúgosítjuk. Ezután kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon, klorofornamal eluálva kromatografáljuk. Ily módon 2,1 g sárgás habot, a (+>l-liidroxi-6-n-propil-2,9,10-trimetoxi-N-noraporfint, mint egységes, tiszta anyagot (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint) nyerjük:
NMR, (CDC13), δ ppm-ben: 8,01 6,80, 6,54 (mindegyik 1H, s), 3,95 (3 x 0CH3), 2,2-3,2 (m), 1,6 (m, CH2 ),0,99 (m, CH3).
3. példa (->10,1 l-Dimetoxiaporfin
-A (->10,ll-dihidroxiaporfin (apomorfín) θ-metilezése
1,7 g (->10,ll-dihidroxiaporfmt 15 ml dimetilformamidban feloldunk, 130 ml toluolt adunk hozzá, a keveréket 110°C fürdőhőmérsékleten melegítjük, és fenil-trimetilammóniumhidroxid 25,6 ml IN metanolos oldatát cseppenként, erőteljes kevertetés közben, 30 perc alatt hozzáadjuk, és ezzel egyidejűleg a toluol/alkohol azeotrópos elegyet a reakcióelegyből kidesztilláljuk. Miután az oldat hozzáadását befejeztük, a fürdő hőmérsékletét fokozatosan 130°C-ra növeljük. Amint az eltávozó párlat 110—111°C hőmérsékletű, még 12,5 ml fent leírt metilező oldatot adunk a reakciókeverékhez, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Az 1. példa A változatánál leírt módon történő feldolgozás után egy sárgás szirupot, a (->10,11-dimetoxiaporfint nyeljük, melyet bázikus alumínium oxid oszlopon (aktivitási fokozat III), eluensként metilénklorid/petroléter 1:1 v/v arányú elegyét alkalmazva tisztítunk. Kitermelés 1,555 g (az elméleti 83%-a).
NMR spektrum (CDCL3) δ 2,5 (3H, s, N-CH3), 3,65 (3H, s, O-CH3), 3,83 (3H, s, O-CH3), 6,63-7,27 (4H, m), 8,1 (1H, dd, C-l-H) ppm.

Claims (8)

1. Eljárás I általános képletű hidroxiaporfinok O-metilezésére, ahol
R1 * *-R7 csoportok közül legalább egy csoport jelentése hidroxil-csoport, míg a többi jelentése hidrogénatom vagy olyan szubsztituens, mely az adott reakciókörülmények között 10 inért, előnyösen 1—6 szénatomos alkoxicsoport, és
R8 jelentése egy rövidszénláncú alkilcsoport, és kívánt esetben a metilezett termék gyógyászati célra alkalmas sóvá történő átalakítására, azzal jelleI5 mezve, hogy a metilezést egy inért oldószerben, előnyösen dimetilformamidban, toluolban, etanolban, vagy ezek elegyében valamely II általános képletű vegyülettel végezzük, mely általános képletben
X” jelentése egy hidroxil-csoport, vagy egy 20 rövidszénláncú alkoxi-csoport, majd kívánt esetben a fenti módon kapott metilezett terméket ismert módon sóvá alakítjuk,
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként fenil-
25 -trimetilammóniummetilátot vagy fenil-trimetilammóniumetilátot használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az O-metilezési reakciót 100 °C és 150° közötti hőmérsékleten
30 végezzük.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az O-metilezési reakciót 110°C és 135 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy szénhidrogén és egy poláros oldószer keverékét használjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként toluolnak és/vagy xilolnak dimetilformamiddal, dimetilszulfoxiddal és/vagy hexametil-foszfortriamiddal alkotott keverékét használjuk.
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan oldószerkeveréket használunk, melyben körülbelül 10—20 térf.%-os mennyiségű poláros oldószer van.
8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy mindegyik metilezendő fenolos hidroxil-csoportra számítva 1,25-2 mól O-metilezőszert használunk.
1 lap képletekkel
A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
824388 - Zrínyi Nyomda, Budapest (!')
HU78WA355A 1977-12-22 1978-12-21 Sposob poluchenija o-metilovykh proizvodnykh gidroksi-aporfina HU177060B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2757335A DE2757335C3 (de) 1977-12-22 1977-12-22 Verfahren zur O-Methylierung von Hydroxyaporphinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177060B true HU177060B (hu) 1981-06-28

Family

ID=6026924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78WA355A HU177060B (hu) 1977-12-22 1978-12-21 Sposob poluchenija o-metilovykh proizvodnykh gidroksi-aporfina

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4309542A (hu)
JP (1) JPS54119474A (hu)
AT (1) AT362535B (hu)
BE (1) BE872843A (hu)
CH (1) CH645629A5 (hu)
CS (1) CS238601B2 (hu)
DD (1) DD141830A5 (hu)
DE (1) DE2757335C3 (hu)
FI (1) FI68222C (hu)
FR (1) FR2430942A1 (hu)
GB (1) GB2010841B (hu)
HU (1) HU177060B (hu)
NL (1) NL7812394A (hu)
SU (1) SU925249A3 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3118521A1 (de) * 1981-05-09 1982-12-02 Gödecke AG, 1000 Berlin Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien
US4795759A (en) * 1985-07-27 1989-01-03 Sandoz Ltd. Use of dibenz(CD,F)indoles
US6210680B1 (en) 1999-06-11 2001-04-03 Univera Pharmaceuticals, Inc. Method for the prevention and treatment of chronic venous insufficiency
TWI225397B (en) * 2000-05-04 2004-12-21 Nat Science Council Uses of thaliporphine or its derivatives in treatment of cardiac diseases and preparation of the same
BR0111761A (pt) * 2000-08-23 2003-06-24 Mingjai Su Composição farmacêutica para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença cardìaca em um mamìfero, composto, método para tratar e/ou previnir uma doença cardìaca em um mamìfero
CA2531406A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-23 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Aporphine and oxoaporphine and the medical use thereof
CN1884265A (zh) * 2005-06-20 2006-12-27 美时化学制药股份有限公司 治疗糖尿病的阿朴芬及次阿朴芬化合物
WO2007134485A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Aporphine and oxoaporphine compounds and pharmaceutical use thereof
TWI531369B (zh) * 2014-05-30 2016-05-01 資元堂生物科技股份有限公司 阿朴啡生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途
CN111196801B (zh) * 2020-01-14 2022-10-14 中国药科大学 阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1100998A (en) * 1912-05-06 1914-06-23 Firm Of Mckesson & Robbins Process of manufacuring alkyl-ethers of morphin.
GB1364318A (en) * 1971-03-15 1974-08-21 Bellon Labor Sa Roger Laurotetanine derivatives
DE2337507A1 (de) * 1973-07-24 1975-02-13 Research Corp Verfahren zur herstellung von aporphinen ueber neue zwischenprodukte
DE2625116C2 (de) * 1976-06-04 1984-01-26 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-aporphin-Derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
BE872843A (fr) 1979-04-17
GB2010841B (en) 1982-08-18
DD141830A5 (de) 1980-05-21
ATA913578A (de) 1980-10-15
DE2757335A1 (de) 1979-06-28
FI783951A (fi) 1979-06-23
FI68222B (fi) 1985-04-30
FR2430942A1 (fr) 1980-02-08
FR2430942B1 (hu) 1985-02-22
SU925249A3 (ru) 1982-04-30
CH645629A5 (de) 1984-10-15
NL7812394A (nl) 1979-06-26
DE2757335C3 (de) 1982-03-25
JPS54119474A (en) 1979-09-17
US4309542A (en) 1982-01-05
CS238601B2 (en) 1985-12-16
DE2757335B2 (de) 1981-05-27
FI68222C (fi) 1985-08-12
GB2010841A (en) 1979-07-04
AT362535B (de) 1981-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1119601A (en) Tetrahydropyridine and piperidine derivatives and their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds
US3639407A (en) Novel 1 2 3 4 5 6-hexahydro-6-phenyl-2 6-methano-3-benzazocines
HU177060B (hu) Sposob poluchenija o-metilovykh proizvodnykh gidroksi-aporfina
IL41403A (en) 10,11-dihydro-5,10-imino-dibenzocycloheptene derivatives and their preparation
US4461895A (en) Dibenzo(de,g)quinolines
Ajao et al. The preparation and oxidative dimerisation of 2‐acetyl‐7‐hydroxy‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroisoquinoline. A new approach to tetrahydroisoquinoline synthesis
EP0143333B1 (en) [Bis(hydroxymethyl)-methyl]-isoquinoline derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US3979434A (en) Benzobicycloalkane amines
US3217007A (en) Halo- and nitro-substituted phenethyl-z- methyl tetrahydroisoquinolsnes
US2980693A (en) Methods for producing same
DE2704793C2 (de) 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazole
EP0033632B1 (en) 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1102319A (en) Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines
HU179836B (en) Process for producing phenyl-morphane derivatives
US4376860A (en) Pyridyl ketone
US4339582A (en) Quinolizidine-propionanilide compounds
US4031101A (en) Cis-2,6-dimethyl-α,α-diphenyl-1-piperidinebutanol compounds
US4301290A (en) Organic compounds
US20040242879A1 (en) Process for preparing 1-methyl-3-phenylpiperazine using a novel intermediate
EP0127634A1 (en) Pyrrolocoumarin derivatives, their manufacture and utilisation
Hutchison et al. Central nervous system active compounds. IV. Synthesis of 3-aminobenzylphthalides
JP2593292B2 (ja) ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法
NL8105310A (nl) Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 2-aminoethanolen.
HU190503B (en) Process for production of condensated as-triazine derivatives
Dawson An examination of synthetic routes to papaverine, and, synthetic studies in 1: 4 oxazine chemistry