DE2337507A1 - Verfahren zur herstellung von aporphinen ueber neue zwischenprodukte - Google Patents

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Research Corporation, New York, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von Aporphinen über neue Zwischen-.

produkte

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Aporphinen· Das erfindungsgemäSe Verfahren besteht darin, daß das entsprechende 1-(2«-Amino-benzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin diazo ti er t und das Diazoniumsalz mit Kupferpulver behandelt wird, wobei Cyclisation zu dem Aporphin eintritt, dessen 7-Hydroxygruppe gegebenenfalls noch acyIiart werden kann·

Die Totalsynthese des Tumore inhibierenden Thalicarpins ist von Kupchen» und liepa (Chem.Comm, 599,1971) beschrieben worden. Diese Synthese umfaßt u.a. die Totalsynthese einer Zwischenverbindung, nämlich des bekannten Alkaloids Hernandalin. Der die Ausbeute der Thalicarpin-Gesamtsynthese bestimmende Teilschritt ist in jedem Falle der RingschluQ, der zum Thalicarpin-Kern führt. Bis-

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her ist es nicht gelungen, die Ausbeute dieses Terfahrensschrittes auf über 15$ anzuheilen. Ea "besteht deshalb ein dringendes Bedürfnis, die Ausbeute dieses Schrittes zu verbessern, Uta die Gesatat aus beute der außerordentlich wichtigen Thalicarpin-Synthese zu erhöhen·

Es ist bekannt, daß der Ersatz einer 7-Methoxygruppe in dem 1-(2'-substituiertes Benzyl)-7-substituierten 1,2,3,4—Tetrahydroisochinolin durch eine 7-Hydroxygruppe zu erhöhten Ausbeuten führt (Franck und Tietze, Angew. Chemie. Intern.Ed.Engl.ji,799, 1967; Spangler und Boop, Tetrahedron Letters, 4851,1971).

Eranek führte eine Kupplung in Ferrichloridlösung, d.h., in einem schwach saurem Medium aus und verwendete Verbindungen mit benachbarten Hydroxygruppen, die bei dem hier untersuchten System nicht vorliegen. Spangler führte eine Bromgruppe in die 2-Stellung der Benzylseitenkette ein und führte seine Kupplung in einem basischen Medium unter Bestrahlung durch. Dieee Methoden haben sich für die zum Hernandalin führende Synthasefolge als nicht brauchbar erwiesen.

Es ist auch bekannt, daß Kupfer den Ringschlufl oder andere Kupplungsreaktionen an Diazogruppen katalysiert, jedoch wurde gefunden, daß bei einer Diazoniumgruppe in der 2-Position der Benzylseitenkette ein Kupfer-Katalysator die Ausbeute dann nicht verbessert, wenn eine Methoxygruppe in der 7-Position des Isochinolinkerns vorliegt.

Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Eeaktionsfolge ist in dem nachstehenden Heaktionsschema zusammengefaßt:

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6-Methoxy-7-hydroxy-3 _f 4-dihydroisoehinolinium-meth-halogenid wird mit dem entsprechenden o-ITitrotoluol in Gegenwart einer starken, nichthydroxylischen Base in einem polaren, nichthydroxylischen Lösungsmittel umgesetzt, wobei das entsprechende 1-(2'-Nitrobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten wird, welches dann, zweckmäßigerweise durch katalytische Hydrierung, zu dem entsprechenden Aminophenol reduziert wird, unter "bestimmten umständen kann die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff durchgeführt werden. Die Aminophenole werden dann in herkömmlicher Weise diazotiert und mit Kupferpulver "behandelt, ua den Ringschluß zu den gewünschten Aporphin zu "bewirken. Gewünscht enf alls wird, z.B. hei der Synthese von Hernandalin, die 7-Hydroxygruppe dann methyliert.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind ein 6-Methoxy-7-hydroxy-3,4-dihy droisochinolinium-aeth-halogenid, z.B. ein Meth-fluorid, Meth-bromid oder, vorzugsweise, ein Methjodid, und ein Nitrοtoluol, das gewünschtenfalls substituiert sein kann. Zu den geeigneten Substituenten gehören Alkoxy gruppen, wie Methoxy, Xthoxy, Butoxy usw., also solohe mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogengruppen, wie Fluor, Brom, Chlor oder Jod, oder Ar oxy gruppen, vorzugsweise Phenoxy gruppen, welche gewünsohtenfalla substituiert sein können, z.B. durch weitere Xt her gruppen, wie den 3,4-Diaethoxyrest. Das erfindungsgenäße Verfahren gestattet, daß die Positionen 3 bis 6 einschließlich des Nitrotoluol-Hestes substituiert sind, jedoch ist es für die weitere Synthese, z.B. die des Thalicarpins, zweckmäßig, die 3-Position unsubstituiert zu lassen.

Die Umsetzung der beiden Ausgangsstoffe wird in einem polaren, nichthydroxylischen Lösungsmittel durchgeführtf N,H-Diaethylacetamid z.B. hat sich als besonders geeignet erwiesen. Dann wird eine starke, nichthydroxylische Base hinzugefügt. Hierfür eignet sich z.B. ein Alkalimetallalkoxid, wie Kali um-t er t. But oxid o. dergl.. Es wind ein geringer Überschuß von etwa 10-20^ an

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Math-jodid, und ein erheblicher Überschuß, z.B. von 2-3 Moläquivalenten, an Base pro Mol Nitrotoluol angewendet. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, um das entsprechende 1-(2·- Nitrobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroiaochinolin zu gewinnen, welches dann reduziert wird.

Sie angewandte Reduktionsmethode hangt von den Substituenten ab, die sioh am Kitrobenzyl-fiest befinden. Wenn keine Substituents vorhanden sind, oder wenn die Substituenten Alkoxy- oder Aroxy-Gruppen sind, kann eine katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysator, wie z.B. 5fL Palladium auf Holzkohle, durchgeführt werden. Wenn jedooh Halogensubsituenten anwesend sind, würde dieses Verfahren zu einer Hydrogenolyse führen. Deshalb wird in diesen Fällen die Reduktion mittels naszierendea Wasserstoff durchgeführt, der in beliebiger Weise erzeugt werden kann· Zink und Schwefelsäure haben sich als besonders geeignet erwiesen.

Die auf diese Weise gewonnenen Aminophenole werden dann diazotiert, und zwar zweokmäßigerweise durch Behandeln «it Natriumnitrit in Gegenwart eines Gemischea aus wässriger Schwefelsäure und Essigsäure.

Die -Diazotierung wird bei niedrigen Temperaturen durchgeführtf zweckmäßigerweise bei etwa -5⁰O bis +5⁰C. Das Reaktionsgemisch wird eine Zeltlang, z.B. etwa 30 min. gerührt, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen, und die überschüssige salpetrige Säure wird durch Zugabe von fester Sulfamlnsäure zerstört. Ein Überschuß an feinzerteiltem Kupfer, zweckmäßigerweise Kupferpulver, wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisoh wird bei der gleichen Temperatur gerührt, bis alles Diazoniumsalz verschwunden ist (alkalischer β -Biaphtol-Test). Das Kupferpulver wird dann durch Filtrieren entfernt, das Piltrat wird alkalisch gemacht, und die organischen Produkte werden extrahiert und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das hierbei erhaltene Aporphin kann durch Chromatographie weiter gereinigt werden.

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Grewünschtenfalls kann das gewonnene Aporphin in einem geeigneten, reaktionsinerten lösungsmittel, wie z.B. ithylacetat aufgenommen und mit Bromwasserstoffsäure "behandelt werden, um das leichter kristallisierende Apor phin-Hy dr ο "hr omi d zu erhalten.

Wie z.B. im Falle der Synthese einer Zwischenverbindung für das Hernandalin kann es wünschenswert sein, die Hydroxy gruppe in der 7-Po ei ti on des Isochinolin-Kerns zu alkylieren, insbesondere zu methyl! er en j dies erreicht man mit einem Alkylierungamittel in herkömmlicher Weise. Falls die Bildung einer 7-Methoxy-Gruppe erwünscht ist, wird eine Lösung des Aporphins in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol zubereitet und mit einem Überschuß an Diazomethan behandelt.

Die vorstehend beschriebene, allgemeine Methode für die Aporphin-Synthese wurde zur Gewinnung mehrerer Aporphine angewandt, unter denen sich einige bekannte und nützliche, physiologisch wirksame Verbindungen befinden. Zu den nach dieser Methode synthetisierten Produkten gehören dl-fluciferin (6a), dl-Thalicmidin. (5g) und dl-Glaucin (6g). Die Verbindung 6e kann zum Hernandalin formuliert werden, welches selbst, wie bereits erwähnt wurde, eine wertvolle Zwischenverbindung bei der Synthese des Thalicarpins ist.

In der Tabelle I sind die Ausbeuten angegeben, die für die einzelnen nach dem erfindungegemäflen Verfahren, wie es im weiter oben dargestellten Reaktionssohema erläutert ist, gewonnenen Verbindungen erzielt wurden. Die Ausbeute für die Verbindungen 3,4 und 5 sind die Ausbeuten in der Stufe der vorherigen Verbindungen, während die Ausbeuten für die Verbindungen 6 die vereinigten Ausbeuten für die Cyclisierungs- und Methylierungsstuf e, ausgehend von Verbindung 4* darstellen. Wie die Werte erkennen lassen, ist das erfindungsgemäße Verfahren allen bisherigen Verfahren weit überlegen.

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Tabelle I
Ausbeuten ($)

a	90	87	44	48
b	88	93	45	40
C	95	83	43
d	94	77	50	43
e	92	98	35	23*
f		81	46	36
g		81	43	46

* (Ausbeute aus 5e nach 6e beträgt

Schmelzpunkte wurden in einer Thomas Hoover-l&pillarschmelzpunkt-Apparatur bestimmt. UltraviolettSpektren wurden in absoluter Ät hanoll a sung in einem registrierenden Bookman DK-2A-Spektraphotometer gemessen. Infrarotspektren wurden an KBr-Tabletten in einem registrierenden Perkin Eimer 257-Spektrophotometer bestimmt. Kernmagnetische Besonanzspektren wurden in einem Varian HA 100-Spektrometer in Deut erio chlor oform-Lösung, die Tetramethylsilan als Standard enthielt, aufgezeichnet. Massenspektren wurden mit einem Hitachi Perkin RMIJ öE-Spektrometer bestimmt. DUnnschichtchromatographle wurde an Silikagel 7-254 (Merck) durchgeführt, und aufgetrennte Komponenten wurden siohtbar gemacht durch Ultraviolettlicht und/oder Aufsprühen von Oeriumsulfat (3^) in Schwefelsäure (3n) mit ansohl ieB enden Erhitzen. Das für die Säulenchromatographie verwendete Silikagel (Merck) hatte eine Teilchengröße von 0,06 -0,2 oder 0,045 - 0,2 mm. Alle Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Mikroanalysen wurden durch das Spang Microanalytical Laboratory, Ann Arbor, Michigan durchgeführt.

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Baispiel 1

1-(2'-Nitro benzyl )-2-methyl-6-methoxy-7--hydr oxy-1,2,3i4- tetrahydroiaochinolin (3a)

0,9 g Kalium-tert.Butoxid wurden in Portionen während 20 min. zu einem gerührten Gemisch aus 0,5 g 2-Nitrotoluol und 1,40 g 7-Hya*oxy-6-methoxy-3,4-dihydroisooMnoli]iium-meth;jodid in 20 ml NjN-Dimethylacetamid unter einer trocknen Stickstoff atmosphäre gegeben. Das Heaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 6 Std. gerührt, danach mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 5 χ 60 ml Äther extrahiert. Die Xtherschichten wurden mit 4 x 50 ml 2n Salzsäure extrahiert; die sauren Schichten wurden mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und mit 5 x 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei 1,15 g eines braunen Öls zurückblieben. Chromatographie dieses Materials an 20 g Silikagel ergab beim ELuieren mit 400 ml Chloroform das 1-(2»-Nitrobenzyl)-2-aethyl-6-methoxy-7-· hydroxy~1,2,3,4'-tetrahydroisochinolin (3a) als einen homogenen (DünnschichtChromatographie) Schaum (1.08g, 90?S)j nm£ 2,39 (m, IH, C-11 H), 2.68-3.12 (5H, aromatisch.H), 4.73 (IH, OH), 6.23 (s, 3H, OCH₃) und 7.70 (β, 3Η, NCHj).

Das N-Methjodid wurde durch umsetzung der freien Base 1-(2'~ Nitrobenzyl^-methyl-e-methoxy-^-bydroxy^ »2,3,4-tetrahydroieochinolin (3a) mit Methyljodid in Methanol über Nacht bei Raumtemperatur erhalten. Die Kristallisation des Rohprodukts aus Methanol/Äther ergab blaßgelbe Nadelnj Schmp.218-219⁰.

⁷^MaX ²·⁹⁷ (°-^H)* ^max^H ^ ^{282#5 mm} ^⁵⁴⁶⁰^ Mase.spektrum m/e 342 (M⁺-H-I), 192, 142, 120, 92, 91, 65 und 58.

Anal. Ber. für C₁₉H₃₃I N₃O₄I C, 48.52> H, 4.93 f N, 5.96f J, 26.98. Gefd.s C, 48.67| H, 5.03j N, 6.031 J, 27.05.

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B9ispiel 2

1 - (2«-Amino "benzyl )-2-methy l-6-aetho3cy-7-hy aroagr-i.2,3.4- tetrahydroiaoohinolin-Dihydrochlorid (4a)

Eine Lösung von 1,89 g 1-(2'-Nitrobenzyl)-2-methyl-6-aethoxy-7-nydroxy-1,2,3,4-tetrahydroiaochinolin (3a) in 200 ml absolutem Äthanol wurde "bei Baumtemperatur und Atmoaphärendruck filier 0,18 g 5$ Palladium/Holzkohle hydriert, "bis keine Waaseratoffaufnahme mehr zu "beobachten war· Das Heaktionagemisch wurde durch Celite filtriert und daa Piltrat zur Trockne eingeengt, wobei ein blaßg el tier Schaum (865 mg) erhalten wurde j Mass.spektr.j π/β 295 (M⁺ -1),192, 187, 159, 85, 83 und 78. Das Rohprodukt wurde in 200 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äthanol gelöst. Daa Volumen der Lösung wurde auf etwa 30 ml reduziert und die Lösung über Nacht im Kühlschrank abgestellt. Sie Filtration lieferte das 1- (2' -Aminobenzyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroagr-1 ,2,3,4-tetrahydroisoohinolin-Dihydrochlorid (4a) als farblose Nadeln (2.028 g, 875*),Smp. 215-217° (Zera.)l λ^ 2.96/u (0-H)J max^H ^ ²³¹·⁵ (11 »600) und 287.5 mm (5350) | Maas. 3pektrua a/e 296 (M⁺ - 1), 192, 187, und 158.

Anal. Ber. für O₁QB₂₄N₂O₂Cl₂t o, 58.23f H, 6.51| N, 7.54f 19.10. Gefd.t 0, 57.52| H, 6.71f W, 7.4Of Cl, 18.87.

Beiapiel 3 1-Hydro3y-2-methoxyaporphin-a7drobromid (5a)

Eine Lösung aus 270 mg 1-(2»-Aminobenzyl)-2-aethyl-6-eethoxy-7-hydrojcy-1,2,3,4~tetrahydroiaochinolin-Dihydroohlorid (4a) in 4 ml (v/u) 2θ£ Schwefelsäure und 4 al Eisessig wurde bei 0 bis 5⁰C tropfenweise mit einer Löaung von 77 ng Natriumnitrit in 0,75 ml Wasser behandelt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 min. bei Eisbadtemperatur gerührt, um die Diazo ti erung zu vollenden. Zur Zerstörung der überschüssigen salpetrigen Säure wurde portionsweise Schwefelsäure zugesetzt, bis alt Kaliumiodid/

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Stärke-Papier negative Reaktion erzielt wurde. 380 mg Kupferpulver wurden zugegeben, und heftiges Rühren bei 0 bis 5⁰C wurde für .1 Std. fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit immoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit 4 χ 75 ml Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei ein brauner Gummi erhalten wurde (225 mg). Dieser wurde in Chloroform gelöst und rasch durch eine Kolonne mit 4 g Silikagel geleitet} eluiert wurde mit 100 ml Chloroform/Methanol (97-3). Wach dem Entfernen der !lösungsmittel blieb ein brauner Gummi zurück (216 mg), der in Äthylacetat gelöst und tropfenweise mit 48ji Bromwasserstoff unter starkem Rühren behandelt wurde. Nachdem die Dünnschichtchromatographie gezeigt hatte, daß sich kein Aporphin mehr in Lösung befand, wurde das Gemisch 5 min. gerührt und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 158 mg (44#) i-Hydroxy-2-methoxy-aporphin-Hydrobromid (5a) erhalten wurden\ Sehmp.264-266°(Zers.).

Ttmax ³*^O3/^U <°-^H)* /t^Xt0H Co) 270.5 (15,440) und 310.5 mm (5115)f Mass.Spektrum m/a 28i^max(M⁺), 280, 266, 265, 264, 233, 223, und 206.

Nach Uakristallisation aus Methanol lag der Schfflp. bei 267-271·(ZsΓ3·)· inal. Ber. für C₁₈H₂₀BrNO₂* C, 59.67* H, 5.57f N, 3.87| Br, 22.06. Gefd.j C, 59.70$ H, 5.55» N, 3.95f Br, 22.14.

Beispiel 4

1,2-DiaethoxyaporpMn-Bydrobromid (Nuolferin-Hydrobromia (6a)

555 mg 1-(2'-Aninobenzyl)-2-methyl-6-aethoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrafaydroisochinolin-Dihydrochlorid (4a), gelöst in 6 ml 2θ£ Schwefelsäure und 6 ml Eisessig, wurden mit 116 mg Natriumnitrit in 1,1 al Wasser nitriert. Nach Zugabe von 560 mg Kupferpulver wurde das Reaktionsgemisoh 1 Std. gerührt und wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt. Das Rohprodukt war ein brauner Gummi (412 mg), der in 12 ml Methanol gelöst und bei 3 bis 6°C während

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6 Tagen mit aliquoten Kengen einer ätherischen lösung von Diazomethan "behandelt wurde. Nach dieser Zeit ergab die Dünnschichtchromatographie, daß kein Hydroxyaporphin mehr vorlag. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel blieb ein brauner Gummi zurück, der in Chloroform gelöst und rasch durch eine Silikagel-Kolonne (5 g) geleitet wurdef eluiert wurde mit 200 ml Chloroform/ Methanol (97-3)· Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wurde ein blaßbrauner Gummi erhalten (359 mg), der wie in Beispiel 3 mit 4$ Bromwasserstoffsäure in Äthylacetat behandelt wurde, wobei 262 mg (48?6) 1,2-Dimethoxyaporphin-Hydrobromid (Nuciferin-Hydrobromid) (6a) erhalten wurdenf Schmp.253-255°(Zers.)_;

mai^{H (c) 229} (²³»⁶⁶°)' ^{261 8h} (14|37O), 271 (18,225), und

309 nm sh (2805)I Mass.spektrum m/e 295 (M⁺), 294, 280, 264, 252, 237 und 221.

Anal. Ber. für C₁₉H₂₂BrNO₂: C, 60.67| H, 5-91» N, 3.72> Br, 21.25. Gefd.: C, 6O.56j H, 5.9Of N, 3.74| Br, 21.13.

Beispiel 5

1 - (3' -43hlor-6' -nitro benzyl)-2-met hy l~6-metho3Ey-.7-hydroxy-.1₁2.3« 4-tetrahydroisochinolin (3d)

1,43 g Kalium-tert.Butoxid wurden portionsweise während 20 min· zu einen gerührten Gemisch aus 1 g 5-Chlor-2-nitrotoluol und 2,23 g 7-Hydroiy-6-methoiy-3,4-dihydroisochinolinium-Biethjodid in 40 ml ΪΓ,Ν-Dimethylacetamid in einer trocknen Stickstoffatmosphäre gegeben. Sas Bühren wurde unter Stickstoff für 6 Std. fortgesetzt. Das Eeaktionsgemiech wurde mit Wasser verdünnt und mit 5 x 100 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 4 x 100 ml 2n HCl extrahiert, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit 5 x 100 ml Äther extrahiert. Sie vereinigten Ätherschichten wurden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei ein gelbes öl zurüokblieb (2,069 g). Die Chromatographie dieses Materials an

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20 g Silikagel ergab nach Eluierung mit Chloroform das 1-(3·- Chlor-6 · -nitrobenzyl )~2-methyl-6-metho3y-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3d) als homogenes (Dünnschichtchrotnatographie) gelbes öl, das beim Stehen kristallisierte (1,954 gj 94$ J Schmp.123-126°). Die Umkristallisation aus Methanol/Äther lieferte eine analytische Probe in Form hellgelber Prismenj Schmp. 127-129°. A/*S ³·¹⁷

/ 283 mm (7680) | nm 2.08-r3.i6 (4H, aromatisch.!!), 5.08 (IH, Og), 4.13 (3H, s, 0-CH^), und 5.62 (3H, s, H-CH₃)I Mass.spektrum m/e 363 (M⁺+ 1), 361 (M⁺ - 1), 205, 192, 177, 148, 131, 119, 83 und 69.

Anal. Ber. für C₁₈H₁₉Cl N₂O₄: C, 59.6Of H, 5.28| N, 7.72. Gefd.: C, 59.441 H, 5.36j N, 7.74.

Beispiel 6

1 - (2 ' -Amino-5*-chlor )-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2₁3,4- tetrahydroisochinolin (4d)

55 ml 4 η Schwefelsäure wurden während etwa 45 min. tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 1-(3^f-Chlor-6'-nitrobenzyl)-2— methyl-6-aethoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3d) und 8,1 g Sinkstaub in 30 ml Methanol gegeben, wobei das Reaktionsgemisoh mit Stickstoff überlagert wurde. Das Rühren wurde für weitere 2 Std. fortgesetzt, der überschüssige Zinkstaub durch Filtrieren entfernt und das Piltrat mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Die erhaltenen organischen Schichten wurden wiederholt mit Wasser gewaschen, bis keine blaue Farbe mehr extrahiert wurde. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, mit Darco-Holzkohle entfärbt und eingedampft, wobei das Rohprodukt als ein blassgrünlicher Gummi erhalten wurde (1,84 g). Kristallisation aus Äthanol ergab farblose Rosetten von 1-(2 «-Amino-5 '-chlor)-2-methyl hydro3y-1,2,3,4-tetrahycb?oisochinolin (4d)[ (1.38.5 g, SchQp.116-118⁰. Eine analytische Probe wurde aus Äthanol umkristalli siert1 Schmp.118-119°f

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— W —

^{und 2}-⁹⁸/^u ί°-^{Η und 1}^-

Anal. Ber. für C₁₃H₂₁CIlT₂O₂S C, 64.94? H, 6.37? N, 8.42? Cl₁ 10.65. Gefd.: C, 64.74? H, 6.17? N, 8.45? Cl, 10.53.

Beispiel· 7 9-Chlor-1~hydroxy~2-methoxyaporphin (5d)

332 mg 1-(2'-Amino-5'-chlor)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin (4d), gelöst in 4 ml 20$ Schwefelsäure und 4 ml Eisessig, wurden mit 77 mg Natriumnitrit in 0,75 ml Wasser diazotiert und entsprechend Beispiel 3 umgesetzt. Nach Zugabe von 335 mg Kupferpulver wurde das Heaktionsgemiach 1 Std. "bei Bistadtemperatur gerührt und wie gewöhnlich aufgearbeitet. Das Rohrprodukt war ein "blaßttrauner Gummi (307 mg), der aus ÄVbher/Methanol als farblose Kristalle von 9-Chlor-1-hydroxy-2-methoxy-aporphin (5d) auakristallisierte (140 mg), Schmp.155-157°. Die Umkristalliaation aus Ither/Methanol und danach aus Äther lieferte eine analytische Probe vom Schmp. 158-159,5°, JlJJ* 2.87/U (0-H), λ^ (c) 236 sh (32,680), 276 (42,920), 288 sh (32,290), 313 (12,420), und 266.5 nm sh (33,479)| nmr'?' 1.78 (1H, d, J=9.5 Hz, C-11 H), 2.74-2.80 (2H, C-8, C-10 H), 3.53 (1H, s, C-3 H), 6.20 (3H, s, 0-CH₃) und 7.52 (3H, s, N-CH₃); Mass.spektrum m/e 317 (M⁺ + 2), 316 (M⁺+ 1), 315 (M⁺), 314 (M⁺ - 1), 300, 299, 298 und 272. Anal. Ber. Pur C₁₈H₁₃Cl NO₂: C, 68.47? H, 5.74j N, 4.24» Cl, 11.23. Gefd.t C, 68.19? H, 5.71? N, 4.47? Cl, 11.17.

Beispiel 8

g-Chlor-i-hydroxy^-methoayaporphin-Hydrochlorid (5d) Der braune Gummi (256 mg), der als Rohprodukt in Beispiel 7 erhalten worden war, wurde in Äthanol gelöst und mit 40 ml Äthanol behandelt, die mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigt waren. Das

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Volumen der Lösung wurde auf etwa 8 ml eingeengt, 4 ml Äther wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nazht im Kühlschrank abgestellt. Filtration ergab 9-Chlor-1-hydro:xy-2-methoxyaporphin-Hydrochlorid (5d) in Form farbloser Kristalle (176 mg, 50#)ι Schmp.244-246°(Zers.). Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol/Äther wurde eine analytische Probe erhalten! Schmp.246-248° (Zers.) \ JJ?* 2.73-3.26/u (breit, O-H und N-H)| k*™ (c) 235 sh (28.490), 265.5 sh (28,080), 276 (37,580), 289 sh (27,250), und 313 nm (10,320)\ Maas. spektrum m/e 317, 316, 315 (M⁺ - HCl), 314 (M⁺ - HOl-I), 300, 299, 298 und 272.

Anal. Bor, für C₁QH₁₉Cl₂NO₂-H₂O: C, 58.38> H, 5.72\ N, 3.78\ Cl, 19.15. Gefd.: C, 59.03» H, 5.57> N, 3.82j Cl, 18.91.

Beispiel 9

9-Chlor-1,2-dimethoxyaporphin-HydrοChlorid (6d)

Das bei der in Beispiel 7 durchgeführten Pschorr-Cyclisierung erhaltene Rohprodukt (269 mg brauner Gummi) wurde in 8 ml Methanol gelöst und mit einem Überschuß an ätherischer Lösung von Diazomethan 4 lage bei 3-6° behandelt. Dünnschichtchromatographie ergab, daß die Methylierung des Hydroxyaporphina zu diesem Zeitpunkt im wesentlichen vollständig war. Beim Entfernen der Lösungsmittel blieb ein brauner Gummi zurück, der mit 5 ml mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigtem Äthanol behandelt wurde· Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus Äther/ Methanol umkristallisiert, wobei 9-Chlor-1,2-dimethoxyaporphin-Hydrochlorid (6d) als farblose Kristalle erhalten wurde (153 mg, 43^)| Schmp. 258-259° (Zers.). Zwei Umkri st alii sat ionen aus dem gleichen Lösungsmittel ergaben eine analytische Probe vom Schmp. 259-261° (Zers.) |/tjj* 2.76-318/u (breit, 0-H und *-Η)|1^^Η (c) 232 sh (16,060), 275.5 (19,160), und 315 nm sh (2010)| Mass. spektrum m/e 331, 330, 329 (M⁺ - HCl), 328 (M⁺ - HCl-I), 314, 298 und 286.

Anal. Ber. für C₁₉H₂₁Cl₂NO₂: C, 62.29| H, 5.78| N, 3.82| Cl, 19.36. Gefd.: C, 62.28| H, 5.26f N, 3.99| Cl, 19.19.

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Beispiel 10 I- (2 '-Methoxy-6 »~nitrobenzyl)-2~methyl-»6-aethoxy~7~hydroxy-1,

2_t3»4-tetrahydroi3ochinolin (3b)

Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 2 g 2-Methoxy-6-nitrotoluol mit 4,8 g 7-Hydroxy-6-aetho:xy-3,4-dihydroisoehinolinium-methjodid und 3,1 g Kalium-tert.Butoxid in 100 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid umgesetzt. Fach 6 Std. Reaktionszeit wurde durch Verdünnen mit Wasser der größte Teil des Produkts (1-(2·- Hethoxy-6-nitrobenzyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hy droacy-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3b) als hellgelber Peststoff ausgefällt, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde (3,46 g), Schmp.163-165°. Die übliche Säure/Base-Behandlung des Filtrats lieferte weitere 0,286 g von 1-(2'-Methoxy-6'-nitrobenzyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3b)f Gesamtausbeute 3,746 g, 88$. Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol/Äther ergab hellgelbe Prismen vom Schmp. 167-168°j

^max^{H (c) 284 (56}*° ¹^ ^{324 nm} (²³⁹⁰)» nmrf 2.68-3.67 (5H, aromatisoh.H), 4.58 (IH, 0-H), 6.22 (3H, s, 0-CH₃), 6.26 (3Η, s, 0-CH₃), und 7.77 (3H, s, O-CS^f Mass.Spektrum m/e 357 (M⁺-I), 326, 324, 283, 192 und 177.

Anal. Ber. für C₁₉H₂₂^⁰J^{1 c}» ⁶3.68| H, 6.19» K, 7.82. Gefd.s C, 63.8O| H, 6.19» N, 7.87.

Beispiel 11

1-(2'-Amino-6'-methoxybenzyl)-2-methyl-6-methoiy-7-hydroxy- 1t2,3,4-tetrahydroisochinolin (4b)

Bin Gemisch aus 1 g 1-(2'-Methoxy-6'-nitrobenzyl)-2-oethy1-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3b) und 0,2 g 5# Palladium/Holzkohle in 150 ml absolutem Äthanol wurde mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über Nacht (19 Std.) geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei ein transparentes braunes öl zurückblieb. Dieses kristallisierte aus Methanol/

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Äther zu 1 -(2'-SmInO-O¹ -methoxybenzyl)-2-methy1-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (4b), (0,885 g, 93#).J Schmp.158-160°. Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab federartige Nadeln vom Schmp. 161-162°» /t^ 2.88 und 2.96/U (OH und IiH₂)| /\,^™^Η (o) 285.5 nm (5480)» nmi-r3.02-3.87 (5H, ar omatisch. H), 6.24 (6H, s, 0-CII₃), ^⁰¹"¹ 7·⁶^ (3H, ^s» N-CH₃)* Mass.spektrum m/e 327 (M⁺ - 1), 296, 205, 192, 177 und 148. Anal. Berechn. für C₁₉H₂₄N₂O₃: 0, 69.47» H, 7.38» N, 8.53. Gefd.r 0, 69.47» H, 7.25» N, 8.56.

Beispiel 12

2,8-Dimethgxy-i-hydroxyaporphin-Hydrobromid (5b)

Eine Lösung aus 328 mg 1-(2'-Amino-6«-methoxybenzyl)-2-aethyl-6-methoxy-7-hydro3ty-1,2_f3,4-tetrahydroisochinolin (4b) in 4 ml 20# Schwefelsäure und 4 ml Eisessig wurde unter Verwendung von 77 mg Natriumnitrit in 0.75 ml Wasser diazotiert und einer Psohorr-Cyclisierung mittels 330 mg Kupferpulver unterworfen, wie es in Beispiel 4 beschrieben ist. Sas hierbei erhaltene, braune Rohprodukt wurde auf 8 Dünnschichtchrotnatographie-Platten aus Silikagel (20 χ 20 cm» 0,5 nm dick) ausgestrichen, die in Methanol/Chloroform (8t92) entwickelt wurden. Sie Aporphin-Bande wurde abgeschnitten, von dem Absorbens mit Methanol eluiert, filtriert, und das Piltrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Chloroform behandelt und das Gemisch durch Filtration von Silikagel befreit. Durch Entfernen des Chloroforms wurde ein brauner Gummi erhalten, der in 5 ml Äthylacetat gelöst und tropfenweise mit 48$C Bromwasserstoff behandelt wurde, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist, wobei 2,8-Dimethoxy-1-hydroxyaporphin-Hydrobromid (5b) ehalten wurde (175 mg, 45#)» Schmp.237-239°. Zwei Umkristallisationen aus Methanol ergaben eine analytische Probe aus fast weißen Nadeln vomiJchmp.239-241° (Zers.) |

²-⁸⁶/^u (°-^H>> kma£^{H (c) 271}·⁵ (¹5»640) und 310 nm sh

W / ma£
(5600) 1 Mass.spektrum m/e 311 (M⁺ - HBr), 310 (M⁺ - HBr-I), 296, 296, 280, 268, 252, 250, 237, und 236.

Anal.t Ber. für C₁₉H₂₂BrNO₃I C, 58.15» H, 5.651 N, 3.57.

Gefd.: C, 58.06» H, 5.53» N, 3.55.

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1,2,8-Trimethoxyaporphin (6t))

Das in der Cyclisierungsstufe von Beispiel 12 erhaltene Rohprodukt (276 mg "brauner Gummi) wurde in 5 ml Methanol gelöst und mit einem Überschuß an ätherischer Lösung von Diazomethan "behandelt. Weitere aliquote Mengen an Diazomethanlösung wurden in regelmäßigen Abständen zugegeben, jedoch schritt die MethyIierung offensichtlich nur langsam voran. Nach 29 lagen, wurde das Reaktionsgemisch wie üblich aufgearbeitet, obgleich die Dünnschichtchromatographie gezeigt hatte, daß immer noch eine geringe Menge an nichtumgesetzten Hydroxyaporphin zurückgeblieben war. Beim Verdampfen der Lösungsmittel wurde ein blaßgelber Peststoff erhalten, der aus Äther/Methanol zu farblosen Nadeln (62 mg) von 2,8-Trimethoxyaporphin (6b) kristallisierte} Schmp. 184—185°, Präparat!ve DünnschichtchroBatographie der Mutterlaugen an Silikagel und Kristallisation aus Äther lieferten weitere 67 mg Produkt (Gesamtausbeute 129 ag, 40$). Umkri st alii sation aus Äther/Methanol und danach aus Äther ergab eine analytische Probe vom Schmp.i86_T5-i87,5°| ^max^{H (c) 2?1} <²¹'⁰³⁵) ^ ²⁹⁷·^{5 nm sh} (5870) nmrf 2.03 (1H, d, J = 9.5 Hz, C-11 H), 2.62-3.53 (3H, aromatisch. H), 6.19 (65, s, O-CH-j), 6.44 (3H, s, O-CH^), un^d 7.49 (3H, 8, N-CH₃)J Maas.

Spektrum m/e 325 (M⁺), 324 Tm⁺ - 1), 310, 294, 282, 267, 251 und 206.

Anal. Ber. für C₂₀H₂₃NO₃: C, 73.82j H, 7.i2j K₁ 4.3o·

Gefd.: 0, 73.56» H, 7.03» N, 4.12.

Beispiel 14

1„ (2 '-Ni tr 0-4 '-methoxy-5 ^t-brombenzyl)-2-ttethyl-6-methoxy-7-» hydroxy-1«2,3» 4-tetrahydroieochinolin (3o)

Stickstoff wurde 10 ninJai6 ml N,N-Dimethylacetamid geblasen. 492 mg 3-Brom-methoxy-6-nitrotoluol wurden zugesetzt, und es wurde 5 min. gerührt, worauf 766 mg 2-Methyl-6-aethojqr-7-hydrozy-3»4-dihydroisochinolinium-jodid zugegeben wurden. Dann.

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- 1-6· -

wurden 496 mg Kalium-tert-Butoxid in 3 Portionen während 10 min. zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff bei Eaumtemperatur 4 Std. gerührt, mit 200 ml kaltem Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Die Xt her mengen wurden vereinigt, mit 2 χ 100 ml Wasser und 1 χ 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und ü"ber Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels lieferte 1- (2 · -Nitro-4 ^t-methoxy-5 · -brombenzyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3c) als gelben, kristallinen Peststoff (828 mg, 95?*); Schmp. 146-146,5°. Eine analytische Probe wurde aus absolutem Äthanol kristallisiert; Schmp. 146,4-146,7°. nmr S (CDCl₃), 2.34 (s, 3H, HCH₃), 3.84 und 3.92 (2S, 6H, 20CH₃), und 6.47, 6.55, 7.22 und 7.34 (43,4H, aromatisch. H); Mass. Spektrum m/e 192 (Basen-Peak, r

_ΗΟ )

Anal. Ber. für C₁₉H₂₁IT₂O₅Br (437.29): C, 52.18; H, 4.84; IT, 6.41; Br, 18.28. Gefd.: Cm 52.02, H, 4.82; N, 6.50; Br, 18.21.

Beispiel 15

1 - (2' -Amino-5' -brom-4' -met hoxy benzyl )-2-methyl-6-methoxy-7- hydroxy-1,2,3«4-tetrahydroi8ochinolin-Dihydrochlorid (4o)

17,4 ml 4n Schwefelsäure wurden tropfenweise während 25 min. zu einem gerührten Gemisch aua 0,6 g 1-(2·-Nitro-4'-methoxy-5¹-brombenzyl )-2-methyl-6-methoxy-7-hy droxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3c) und 2,56 g Zinkstaub in 30 ml Methanol gegeben. Das Rühren wurde für 2 Std. fortgesetzt, das überschüssige Zink durch nitrieren entfernt, und das Piltrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit 5 x 60 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschtn und getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels wurde ein braunes öl erhalten, welches mit 8 ml mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigtem Äthanol behandelt wurde. Dann wurde allmählich Äther zugegeben und das Gemisch über Nacht im Kühlschrank ab-

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gestellt. Filtration ergab 0,546 g (83$) 1-(2 «-Amino-^'-brota-4 '-metho:xybenzyl)-2~methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrochlorid (4c); Schmp. 208-211°(Zers.) ^mS ²·74-3.19/U (breit, 0-H und IT-H) j /L^°.^h (c) 238.5 sh (14,180) und 292 nm (6530)j Mass.spektrum m/e 206, 192, 177, 87 und 60.

Beispiel 16

9-Brom-2_tIQ-dimethoscy-i-hydroxyaporphin-Hydroohlorid (5o)

Nach dem in Beispiel 3 "beschriebenen, allgemeinen Verfahren wurden 448 mg 1- (2' -Amino-5'-brom-4 '-methoxy"benzyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin-Dihydrochlorid (4c) in 4 ml 20£ Schwefelsäure und 4 ml Eisessig mit 77 mg Natriumnitrit in 0,75 ml Wasser diazotiert und danach in üblicher Weise der Pschorr-Cyclisierung mit 450 mg Kupferpulver unterworfen. Daä erhaltene Rohprodukt war ein brauner Gummi (353 mg), der in Chloroform gelbst und durch eine kurze Silikagel-Kolonne (3 g) filtriert wurdef eluiert wurde mit 200 ml Chloroform/Methanol (97:3)« Nach dem Entfernen des Lösungsmittels blieb ein brauner Gummi zurück, der mit 6 ml Äthanol, die mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigt waren, behandelt wurde. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand über Nacht nit 30 ml Äther gerührt. Filtration lieferte das rohe Aporphin-Hydrochlorid als blaßbraunen Feststoff (318 mg). Umkristalii sation aus Methanol ergab g-Brom^iO-dimethoxy-i-hydroxyaporphin-Hydrochlorid (5c) als stumpfgelben Feststoff (171 mg, 43#)f Schmp.237-240°(Zers.). Drei Umkristallisationen aus Methanol erbrachten blaßgelb-grünliche Nadeln vom Sohmp. 241-243° (Zers.) ι ^ 2£ 2.75-3.30/U (breit, O-H und N-H) |^^Η (c) 219 (39,415), 269.5 (13,710), 279.5 (16,970), 305 eh (13,195) und 311 nm (13,54O)| Mass.spektrum m/e 390, 389 (M⁺ HCl), 388 (M⁺ - HCl-I), 387, 376, 374, 348 und 346. Anal. Ber. für C₁₉H₂₁BrClNO₃^H₂Ot C, 51.37f H, 5.211 Br, 17.97| Cl, 7.97p N, 3.15. Gefd.: C, 51.19; H, 5.04| Br, 17.92? Cl, 7.92j N, 3.16.

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Beispiel 17

1- (2 '-Amino-4 '-methoxybenzyl )-2-aethyl-6-aethoxy-7-hydroxy~ 1,2,3» 4-tetrahydroi3ochinolin-Hydrobromid (4f)

Ein Gemisch aua 850 mg 1-(2 ^l-Nitro-4^l-niethozy-5^l-'ta^Ioni-T3enzyl)-2-niethyl-6~methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4~t8trahyclroi3ochinolin (3c) und 250 mg 5$ Palladium/Holzkohle in 80 ml absolutem Methanol wurde unter Wasserstoff gerührt, bis keine Aufnahme mehr zu beobachten war (etwa 6-8 Std.). Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen, und das Piltrat wurde eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das aus Aceton in Form weißer Kristalle von 1-(2'-Amino-4'-methoxybenzyl)-2-methy 1-6-metho2y-7-hy droxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrobromid (4f) kristallisierte (735 mg, 81#); Schmp.136-137°. Eine
analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Aceton gewonnen; Schmp. 137-138°. nm/*<£ (CDCl₃), 2.05 (s, 6H, Aceton
CH₃ COOl₃), ²·?⁸ (^s» 3H, NCH₃), 3.88 und 3.92 (2s, 6H, 2OCH₃), und 5.94-6.57 (CM, 5H, aromatisch.!!).
Anal. Ber. für C₂₂H₃₁N₂O₄Br (467.40): _ö ^₅₃. _{H 6}

N, 5.99; Br, 17.10. Befd.ι C, 56.40; H, 6.74; N, 5.90; Br,
17.10.

Beispiel 18

1-Hydroxy-2,1O-dimethoxyaporphin (5f)

Eine Lösung "von 407 «ng 1 - (2 »-Amino-4-methoxybenzyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrobromid (4f) in 8 ml 20$ Schwefelsäure und 8 ml Eisessig mirde bei 0° durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 70 mg Hatriumnitrit in 1 ml Wasser während 10 min. diazo ti er t. Die Lösung wurde
30 min. gerührt und die überschüssige salpetrige Säure durch Zugabe von fester Sulfaminsäure zerstört. 500 mg Zupferpulver wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemische wurde 10 min. oder so lange bei 0° gerührt, bis alles Siazoniumsalz verschwunden war (alkalischer ß-Naphthol-Test). Das Kupferpulver wurde durch

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Filtrieren entfernt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (30^) alkalisch gemacht und mit 4 χ 50 ml Chloroform extrahiert, danach mit 1 χ 50 ml Wasser gewaschen und ü"ber Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand verblieb, der an drei 2 mm-Silikagel-Platten Chromatograph!ert und in 10$ Methanol/Chloroform entwickelt wurde. Die Aporphin-Schicht mit dem R^-Wert 0,0131 wurde mit 20$ Methanol/Chloroform extrahiert j die Verdampfung des Lösungsmittels lieferte 192 mg eines Öls, das aus Äthanol/Äther in Form eines weißen Feststoffs als i-Hydroxy-2,1O-dimethoxyaporphin (5f) kristallisierte (125 mg, 47#)j Schmp. 193-194,5°(Zers.). Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol gewonnen; Schmp. 194-194,8° (Zers.) ι 7ί£ϊ°.^Η (Iog6), 305 (3.95), 274 (4.16),

λ UIaLJL

265 (4.12) nmj nmr6 (CIICl₃) 2.52 (s, 3H, NCH₃), 3.76 und 3.82 (2s, 6H, 20Me), 6.56 (S, IH, C-3H), 6.76 (d von B Teil eines AB Spektrums, J = 2.5Hz, J^₅ = 8 Hz, 1H, C-9H), 7.16 (A Teil eines AB Spektrums, J_AB = 8Hz, 1H, C-8H), und 8.02 (d, J = 25Hz, 1H, C-11H)j Mass.spektrum m/e 311 (M⁺- 1). Anal. Ber. für C₁₉H₃₁ITO₃ (3d.l.37): C, 73.29? H, 6.8Oj IT, 4.50. Gefd.: C, 73.21 j H, 6.89f N, 4.40.

Beispiel 19

i-Hydroxy-2,10-dimethoxyaporphin-Hydrobromid (5f)

Die Diazotierung und Cyclisierung von 1-(2'-Amino-4^l-methoxybenzyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroieochinolin-Hydrobromid (4f) wurdeSbei Beispiel 13 durchgeführt, mit der Abweichung, daS der einzige Rückstand, der rohes Aporphin enthielt, schnell durch eine kurze Kolonne von Silikagel (10 St mit Chloroform getränkt) geleitet und mit 5# Methanol/ Chloroform eluiert wurde. Die Verdampfung der organischen lösungsmittel lieferte einen Rückstand, der in A'thylacetat gelöst und mit ein paar Tropfen 48$ Bromwasserstoff erhitzt

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wurde, wobei 1-Hydroxy-2,10-dimethoxyaporphin-Hydrobromid (5f) in 47#Lger Ausbeute erhalten wurde; Schoip. 219-221°. Anal. Ber. für O₁₉H₂₂NO₃Br (392.29): 0, 53.17| H, 5.65; N, 3.57; Br, 20.37. Gefd.: C, 57.97; H, 5.80; N, 3.49; Br, 20.39.

Beispiel 20

1,2, IQ-Jriaethoayaporphin-HydroteoDiid (6f)

Rohes 1-Hydroxy-2,10-dimethoxyaporphin wurde gemäß Beispiel 18 hergestellt. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus der Chloroform-Extraktion in der Sythesefolge erhaltene Rückstand wurde in 30 ml absolutem Methanol gelöst und mit einem Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther in kleinen Portionen während drei Tagen erhitzt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein öl, welches in 10 ml Äthylacetat gelöst und mit 0,3 ml 48$ Bromwasserstoff erwärmt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und kristallisierte aus Äthanol zu 1,2,10-Irimethoxyaporphin-Hydrobromid (6f), (147 mg, 36#) Schmp. 218-222° (Zers.). Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol gewonnen; Schmp. 223-225° (Zers.); Mass. Spektrum rn/e 325 (M⁺), 324.

Anal. Ber. für C₂₀H₂₄NO₃Br (406.32): 0, 59.12; H, 5.95; N, 3.45; Br, 19.46. Gefd.: C, 58.84; H, 5.94; N, 3.37; Br, 19.46.

Beispiel 21

1-(2 '-Amino-4'. 5' -dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydrosy- 1»2,314-tetrahydroiaochinolin-Dihydrochlorid (4g)

Ein Gemisch aua 1,50 g 1-(2'-Nitro-4^l,5^l-dimethoxy-benzyl)-2-methyl-6-oethoxy-7-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 100 ml absolutem Methanol, der 45 S 5$ Palladium/Holzkohle enthielt, wurde unter Wasserstoff gerührt, bis keine Auf%hme mehr stattfand. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Methanol gewasohen und das Piltrat eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde. 10 ml absoluter Äthanol wurden zugesetzt, danach 10 ml

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mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigter, absoluter Äthanol, wobei 1- (2 ' -Amino-4', 5 '-dimethoxybenzyl )-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-i^^^-tetrahydroisochinolin-Sihydroehlorid (4g) als weißer Feststoff erhalten wurde (1,18 g, 8i#)j Schmp. 177-178°. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Äthanol erhalten4 Schmp. 177-179°.

Anal. Ber. für C₂₀H₂₈N₂O₄Ol₂ (431.24): C, 55.69| H,' 6.54? N, 6.49. Gefd.i 0, 55.72$ H, 6.63$ N, 6.51.

Beispiel 22 dl-Thalicmidin (5g)

Eine Lösung von 0,395 g 1-(2^l-Amino-4^l,5^l-dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (4g) in 8 ml 20# wässriger Schwefelsäure und 8 ml Eisessig wurde bei 0° durch tropfenweise Zugabe einer lösung von 70 mg Natriumnitrit in 1 ml Wasser diazotiert. Sie Lösung wurde 30 min. gerührt und die überschüssige salpetrige Säure durch Zugabe von fester Sulfaminsäure zerstört. 0,5 g Kupferpulver wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°etwa 30 min. gerührt, bis das Diazoniumsalz verschwunden war. Das Kupfer pulver wurde abfiltriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Sie vereinigten Filtrate wurden mit konzentrierter (30j£) Ammoniumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und mit 4 x 30 ml Chloroform extrahiert, danach mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Sas öl wurde auf vier Sünnschicht-Platten appliziert (Sili&agel 8-254, 2 χ 200 χ 200 mm) und mit 10# Methanol/Chloroform eluiert. Sie Aporphin-Bande (dunkel^im TTV, R_f-Wert 0,31)wurde aufgefangen und mit Methanol/Chloroform extrahiert. Ber Extrakt wurde zu einem Bückstand verdampft, der mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Beim Verdampfen erhielt man ein öl, das sich bei Zugabe von wasserfreiem Äther in einen weißen Peststoff von dl-Thalicmidin (5g) umwandelte (0,140 g, 43#)J Schmp. 190-192°. Sie spektralen Eigenschaften stimmten mit den von dl-Thalicmidin berichteten überein.

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Beispiel 23 dl-Glaucin (6g)

Die Diazotierung und Cyclisierung von 0,431 g 1-(2'-Amino-4^f-, 5 · -dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrochlorid (4g) wurde wie in Beispiel 22 durchgeführt. Das beim Eindampfen der Chloroform-Extrakte erhaltene Öl wurde in 25 ml Methanol gelöst und mit einem Überschuß an Diazomethan während 3 Tagen periodisch erhitzt, wobei das Reaktionsgemisch in einem Kühlschrank gehalten wurde. Die Verdampfung der Lösungsmittel ergab ein öl, das in 10 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,150 g Pikrinsäure in 5 ml Äthanol erhitzt wurde, wobei dl-Glaucin (6g) als gelber, kristalliner Peststoff erhalten wurde (0,270 g), 46$); Schmp. 191-192°(Zers.), nach Umkristallisation: Schmp. 193-194°.

Beispiel 24

1 - (2'-Nitro-4'-methoxy-5^f-(3"»4"-dimethoxy)phenoxybenzyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3e) 6,33 g 2,3^l,4^l-Trimethoxy-5-methyl-4-nitrodiphenyläther (2e) wurden zu 125 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid unter Stickstoff gegeben, 5 min. gerührt und mit 7,65 g 2-Methyl-6-methoxy-7-hydroxy-3,4-dihydroisochinolinium-jodid (1) behandelt. Dann wurden 4,39 g Kalium-tert.Butoxid in kleinen Portionen während 15 min. zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 7 Std. gerührt, mit 600 ml kaltem Wasser verdünnt, 10-15 min. gerührt und über Nacht im Kühlschrank abgestellt. Die überstehende wässrige Schicht wurde von dem Peststoff abdekantiert, der gesammeltjf und mit 20 ml Methanol/ Äther 1:1 und danach mit 100 ml Äther gewaschen und trocken gesaugt (9,40 g, 92#), wobei 1-(2«-Nitro-4^l-methoxy-5^l-(3^M,4^H-dimethoxy)phenoxybenzyl) -2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3e) erhalten wurde; Schmp·169-171°. Eine analytische Probe wurde aus Chloroform/Methanol kristallisiert j Schmp. 173-174° 1 Hmi-£2.40 (3H, NCH₃), 3.85, 3.88, 3.92 und 3.98 (jedes 3H, 4 OCH₃), 6.37-7.60 (7H, ArH).

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Anal. Ber. für C₂₇H₃₀N₂O₈J O, 63.52} H, 5.92j JT, 5.49. Gefd.: C, 63.46| H, 5.89? N, 5.34.

Beispiel 25

1 - (2 ' -Amino-4' -methoxy-5'- (3 " ₁4"-dimethoxy )phenoxybenzyl -2~methyl--6~methoxy-7~hydroxy~1«2_t3«4-tetrahydroisoohinolin (4e) Ein Gemisch aus 3,0 g 1 - (2'-NItTo^¹-methoxy-5'-(3", 4 ^rtdimethoxy)phenoxybenzyl) -2-methyl-6-methoxy-7-hydro3ty-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3e) in 200 ml absolutem Methanol, das 0,9 s 5fi Palladium/Holzkohle-Katalysator enthielt, irarde unter Wasserstoff gerührt, bis keine Aufnahme mehr erfolgte. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit 50 ml Methanol/Chloroform 1:1 gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein bräunlich-gelbes Glas erhalten wurde (2,7 g, 95^). Das 1-[2'-Amino-4·-methoxy-5·-(3 ^M,4"-dimethoxy)phenoxybenzylJ -2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (4e) erwies sich als instabil in Lösung und wurde deshalb als Rohmaterial weiterverarbeitet.

Beispiel 26

i-EYdroxy-2.10-dimethoxy-9-(3' ,4^t-diinethox3r)phenoxy-aporphin (5e) Eine lösung aua 7,65 g rohem 1- C2»-Amino-4^l-iaethoxy-5^l-(3^ll,4^lfdimethoxy)phenoxybenzyl 3 -2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (4e) in 128 ml 20^ wässriger Schwefelsäure und 128 ml Eisessig wurde bei 0° tropfenweise mit einer lösung von 1,12 g Natriumnitrit in 12 ml Wasser während 10 min. behandelt. Die Lösung wurde 30 min. gerührt, und überschüssige salpetrige Säure wurde mit Sulfaminsäure zerstört. 8,00 g Kupferpulver (Merck) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0° 1 Std. oder so lange gerührt, bis das Diazoniumsalz verschwunden war (alkalischer β-Naphthol-Test), Das Kupferpulver wurde abfiltriert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Piltrat wurde mit Wasser auf 300 ml verdünnt, mit konzentrierter (30^) Ammoniumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und mit 4 χ 100 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2 χ 100 ml Wasser

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gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunkelbraunen öl eingedampft (8 g). Dieses öl wurde auf eine Silikagel-Kolonne (Merck 0,2-0,05 mm, 400 g, in Chloroform gepackt) gegeben und mit etwa 3 1 Chloroform, danach mit 5# Methanol/ Chloroform aluiert, wobei das rohe 1-Hydro2y-2,10-dimethoxy-9-(3^f,4'-dimethoxy)phenoxy-aporphin (5e) als fast weißer Feststoff erhalten wurde (3,54 g).

Kristallisation aus AVfchanol/ÄVfcher ergab die reine Verbindung (5e), (2,62 g, 36^) j Schmp.150,5⁰. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhalten j Schmp. 150-151^Ο|λ^?^Η (log$, 278 (4.29), 302 (4.25), 268 sh (4.18)

UUUL

nmj nm/-d 2.52 (3H, N-CH₃), 3.84, 3.86 und 3.90 (3H, 3H, 6H, 4 OCH₃), 6.51-6.80 (5H, ArH) und 8.18 (1H, s, C-11 E), Anal. Ber. für Cg-HggNOg: C, 69.95| H, 6.311 H, 3.02. Gefd.: C, 69.68| H, 6.55J N, 3.20.

Beispiel 27

1,2,10-!Erimethoxy-9-(3' ,4 '-dimethoxy)pheno3cyaporphin-Hydrobromid (6e)

Ein Gemisch aus 5,0 g 1-Hydroxy-2,10-dimethoxy-9-(3^l,4-^t-dimethoxy) phenoxyaporphin (5e) und 100 ml Methanol wurde mit überschüssigem Diazomethan (etwa 8 g) in At her lösung während 3 Tagen behandelt, wobei das Reaktionsgemisch unter gelegentlichem Schütteln im Kühlschrank gehalten wurde. Die Lösung wurde zu einem öl eingedampft, das in 120 ml Äthyl ac et at gelöst, mit 1 ml 48$ Bromwasserstoff behandelt und über Nacht gerührt wurde. Der weiße Feststoff wurde gesammelt, mit XthyIacetat gewaschen und getrocknet, wobei 1,2,1O-Trimethoxy-9-(3·,4·-dimethoxy)phenoxyaporphin (6e) erhalten wurde (5,42 g, 90#)J Schmp.211-214° (Zers.).

Beispiel 28

(?)-Hernandalin

Ein Gemi sch aus 300 mg 1,2,10-!Erimethoxy-9- (3', 4 · -dimethoxy) phenozyaporphin-Hydrobromid (6e) , 1 g Ν,Η-Dimethyl-foriaamid

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- 35 -

-lh

und 1 g Pho sphor oxy chlorid in 2 ml Nitro "benzol wurde 45 min. auf einem Dampfbad erhitzt, in 100 ml 2$ige, wässrige Phosphorsäure gegossen und mit 3 x 30 ml Äther extrahiert. Die letzten Ätherextrakte wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde aus wässrigem Äthanol kristallisiert, wo "bei (£)-Hernandalin erhalten wurde (174 mg, 65$)f Schmp. 148-149°; nmr IR und UV waren identisch mit den für Hernandalin angegebenen Werten.

Anal. Ber. für C₂₉H₃₁KO₇: C, 68.91> H, 6,18; N, 2.77. Gefd.: C, 68.79| H, 6.10; N, 2.78.

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Claims (12)

1. Patentansprüche:

   R-

   R₁ und R, Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder

   Pnenoxy-Reste, R₂ Wasserstoff, Halogen-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-

   oder niedere Polyalkoxy-Phenoxy-Reste, E₅ niedere Alkyl-Reste, R₆ Wasserstoff oder niedere Alkyl-Reste, und R₇ Wasserstoff oder niedere Alkyl-Reste bedeuten, wobei mit "niedere Alkyl¹* solche Alkyl-Reste bezeichnet werden sollen, die 1 bis 5 C-Atome aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß. a) eine Verbindung der Formel

   diazo ti er t und ^AV2

   b) das dabei erhaltene Diazonium-Salz rait Kupferpulfcer behandelt, und gegebenenfalls, wenn R₇ ein niederer Alkyl-Rest ist,

   c) das in Stufe b) erhaltene Aporphin mit einem Alkylierungs-

   mittel behandelt wird.

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   - 27 -

   -W-
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet*/ 'daß' R₁ Wasserstoff oder ein Methoxy-Rest, R₂ Wasserstoff, Chlor, Brom, ein Methoxy- oder 3»4-Dimethox7-phenoxy-Rest,

   R, Wasserstoff oder ein Methoxy-Rest, R₁. ein Methyl-Äest und
   Rg ein Methyl-Rest ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R = R₂ =s R = H und Rc =» Rg = Methyl ist.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

   R₁ = OCH-,, R₂ =» 3,4-Dimethöxyphenoxy, R, = H, R~ ^β Rg =* Methyl ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ■ R₂ a Methoxy, R, =s H, R,- = Rg » Methyl ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsmittel ein Methylierungsmittel verwendet wird·
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Methylierungsmittel Diazomethan verwendet wird.
8. 8. Verfahren zur Synthese von Hernandalin, gekennzeichnet durch di< folgenden Verfahrensstufenι

   a) Kondensation von 2,3'^'-Trimethoxy-S-methyl^-nitrodiphenyläther mit einem 7~"Hydroxy*-6-"Hiethöxy—2—niethyl"-3,4"*dihydroisO"" chinoliniumhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids,

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   ORIGINAL INSPECTED

   b) Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatal23a3ot5P7

   c) Diazotierung,

   $) Behandeln mit Kupferpulver,

   e) Methylierung, und

   f) Pormylierung mit Pnosphoroxychlorid und Diiaethylformamat,
9. 9. Verbindung der Formel

   N-R₁

   in welcher

   R₁, R«, R^, Rr und Rg die oben angegebene Bedeutung haben.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff oder ein Methoxy-Rest,

    Rp H, Cl, Br, Methoxy oder 3»4-Dimethoxyphenoxy,
    R, Wasserstoff oder Methoxy,
    Rc Methyl und
    R₆ Methyl ist.
11. 11. Verbindung nach Anspruch S, dadurch gekennzeichnet, daß R1 =s R₂ * R- = H und R₅ a Rg β Methyl ist.
12. 12. Verbindung nach Ansprach S₁ dadurch gekennzeichnet, dafl

    R₁ β OCKL, R₂ = 3f4-Dimethoxyphenoxy, Methyl ist.

    H, und

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