DE1904081A1

DE1904081A1 - Benzoxazinderivate und Verfahren ? Herstellung

Info

Publication number: DE1904081A1
Application number: DE19691904081
Authority: DE
Inventors: Giorgio Pifferi
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1968-02-02
Filing date: 1969-01-28
Publication date: 1970-10-15
Also published as: NL138934B; IL31313A0; DK125474B; GB1198931A; US3660387A; AT288416B; BR6906017D0; NO127583B; NL7215063A; IL31313A; SE355814B; JPS506477B1; FR2001180A1; BE727119A; AT288415B; AT288411B; ES363199A1; DK125475B; JPS4842878B1; DK124952B

Description

Benzoxazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung; .

Vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoxazinderivate der allgemeinen Formel

N-R

I
0

in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Dialkyl aminoalkyl-, Aralkyl-, Carbamoyloxyalkylgruppe, die durch
einen heterocyklischen Ring substituiert ist, eine Hydroxy alkyl-, Acyloxyalkyl-, Acyl-, Amidino-, Carbamoyl-, Aryl carbamoyl- oder Nitrosogruppe bedeutet und R-, in der 6- oder 7-Stellung an den Benzolring gebunden ist und eine Halogen-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, sowie ein Verfahren zu

ihrer Herstellung.

009842/1858

Bei dem Verfahren zur Herstellung, der erfindungsge mäßen Verbindungen mit offensichtlicher Ausnahme der in 5-ötellung nichtsubstituierten-6-(bzw. 7)-Ifitro-(oder Chlor)-benzoxazine, deren Synthese später erläutert wird, wird als Äusgangsmaterial ein in 3-Stellung unsubstituiertes Benzoxazin der folgenden allgemeinen Formel verwendet:

ST H II

in der R_? eine Halogen- oder Hitrogruppe bedeutet, in das der Rest R nach herkömmlichen Verfahren eingeführt wird.

Beispielsweise können die 3-Alkylderivate dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung II mit einem Alkylhalogenid oder einer Verbindung, die eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, oder einem G-emisch von Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt. Zur-Herstellung der Hydroxyalkylderivate kann ein Alkylenoxyd verwendet werden.

Die Acylierung mit Garbonsäureanhydriden und -halogeniden führt in guten Ausbeuten zu den entsprechenden 3-Acylbenzoxyzinen. Werden Isocyanate verwendet, so erhält man die Carbamoyl- oder substituierten Carbamoylderivate. Die 3-Nitrosoderivate werden erhalten, wenn man die Verbindung II mit Salpetrigsaure in einem wässrigen Medium in Berührung bringt, während eine Amidinogruppe durch Rückflußbehandlung der Verbindung II mit Cyanainid eingeführt wird. Wird nach dem vorstehenden Verfahren ein 6- oder 7-Nitrö-5-substituiertes Benzoxazin erhalten, so kann diese Verbindung gewünschten -

009842/1858

190408^

falls, dadurch in aas entsprechende Ami no derivat xi& veraexi, daß man eine Hydrierung in Gegenwart eine3 Ketdlls.

icle Ό ei spiel sw ei se pickel, Palladium oder Platin als Xat-j Iy--

Das in 3-ötellung u

sin kann leicht aas den entsprechenden ^-substituier ten Teroindungen nach herkömmlichen Verfahren erhalten :*eräaii. Beispielsweise wurden gute Aueoeuten durch bjdrclyti 8"r--Spaltung des 3-Acyl-öubstituerxten mit Salzsäure er sielt. .Der Rest R kann aber aaefa statt durch eine Einfü'hrua?_e mitteln einer einstufigen keartion in den "aezevocyelisol*.~n Ring äuroh Modifikation ieines bereits in ier ^-Stäliur Restes erhalten

iie Äus^angsverbindung II kann ihrerseits durch sir.e S.yiithese erhalten werden, die von 5—.äeetyi-lH—5 *Ä-dxh;/dro-2*5-ben2oxazin (ä) ausgeht, das bei niedriger Temperatur mit liSiiumnitrat und Schwefelsäure nitriert αιίτά, Me Reaktion fviirt Sri einem Gemisch der isüfflerszL 6-iIitro- und ?-!Htro-3-aa3tyl-lB-3,4-dihydro-2i3-benzGxyzine {B^f und B¹¹), die c-arch fraktionierte Kristallisation getrennt und in saurem Medium zu 6- bezw. 7^I\Titro-lH-3_a4—dihydro-2,3-benzoxyzin (C¹ und C ' ) desacetyliert -wird. Die katalytisehe Nieder druckreduktion der Verbindungen B mit Wasserstoff, z.B. in Gegenwart von palladium als Katalysator» führt zur Bildung von 3~Acetyl-6-(bezTs. 7)-amino-lii-3,4-dihydro-2,3-benzoxa sin. (D), das durch bandmeyer-Reaktion In 3-Äcetyl-6-{bezw.7)-ehlor-lH-3»4-dihydro-2,3-benzoxazin (F) übergeführt wird.

Die Verbindung F wird durch öäurehydrolyse zu 6-(l3ez-w»7 )-Chlor-lH-3*4-<iihydro-2,3-benzoxazin umgewandelt«

Um das vorstehende Verfahren, besser zu erläutern, wird nachfolgend ein Reactionsscfaema des Verfahrens wiedergegeben.

009842/1858
BAD ORIGINAL

EOr

N-GOGH,

-} in gleicher Weise wie für die 7-Derivate

N-GOGH,,
ι

KNO,, :

■■*

lii-COOH,

HGl

'BO,

■>

H-H 0

N-GOCH,

H₂N
Sandmeyer

HH I O

Gl

N-GOGH

Gl

K-H

t O

009842/1858

BAD

1 9 O /f ü 8 1

Bin Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbin dung II wird in Schema 2 gezeigt, bei dem die öymbole R und R^ die vorstehend angegebene .Bedeutung haben. Das Verfahren ^eht von einein 4-substituierten oc.a'-Dibrom-o-xylol der Formel k aus, aas mit einer etwa äquimolaren Menge N-Hydroxy urethan in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydüberschusses unter RückfluiS gekocht wird. Als Lösungsmittel wird ein wasserfreies niederes Alkanol verwendet. Die Carbäthoxygruppe wird dann unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxyds durch Hydrolyse abgespalten, wodurch ein Gemisch der beiden Isomeren der Formel Ü erhalten wird, mit dem Rest R~ in 6- oder 7-Stellung. Die Trennung der Isomeren wird nach bekannten Verfahren, wie z.B. fraktionierte Kristallisation, erzielt.

Schema 2

CB₀Br

CH₂Br HO ^KQH _> ^R2

009842/1858

BAD ORIGtNAl,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakolo gis cn als entzündungshemmende Mittel von Interesse. Ferner zeionnen sie sich durch ihre Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem aus.

Die erstgenannte Aktivität wurde durch den G-ranulom — Pellettest bei Ratten bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt, in der die Dosis letalis DL™ zur besseren Auswertung der Sicherheit des therapeutischen Index angegeben ist. Die Daten sind mit denjenigen des bekann ten entzündungshemmenden Mittels Phenylbutazon verglichen.

Verbindung

3-Gar bamoyl-6-chi or-IH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin

3-Amidino-6-chlorlH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin

3-Methyl-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-

benzoxazin

Tabelle 1;

Dosis letalis DL₅₀, mg/kg

(l^vläuse, per os)

>1000

> 1000

3-(2-Diäthylamino- > 1000 äthyl)-6-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin -

3_(4-pyridinoäthyl)-7-nitr'o-lti-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin

850

Dosis, mg/kg (Ratten, per os)	Herab setzung der G-ra- nulombil dung, io (normale Ratten)
100 25.	-32,1 -19,8
100 50 25	-34,0 -27,2 -24,7
100 50 25	-36 -33,5 -24,6
100 50	-29,8 -28,9
25	-17,4
100 25	-34,1 -26,7

009842/1858; BAD ÖRiGINAL

3- (4-1 sobutylphenylaeetyl)-7-nitro-lH-■ 3*4-dihydro~2,3-benzo xazin

3-Hethyl-6-amino-lH-■5,4-dihydro-2,ibenzoxazin

3-Methyl-7-amino-lH-3,4-d

xazin

Tabelle 1 (Fortsetzung)

',-10OO

Phenylbutazon

1000

3-(4-IsQbutylph.enylaoetyl)-7-amino-lH-3»4- > 1000 dihyaro-2,3-benzoxazin

286

100 50 25	-2b, 1 -22,4 -20,5
100 50 25	-34,1 -28,6 -18,4
100 50 25	-27,6 -21,0 -19,5
H ΓΟ Ul O ui OO	-28,0 -26,0 -19,5
100 50 25	-39,9 -314 -256

Aus Safeelle 1 geht hervor* daß üer therapeutische Inetex im Vergleich zu Phenylbutazon weitgehend zugunsten der neuen Verbindungen spricht.

Bie folgenden Beispiele, die keine Einschränkung darstellen sollen » dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiele 1 und 2:

7-GhlQr-lH-3 »4~dihydro-2,3-benzQxazin.

A) Eine Lösung von 0,45 g 3-iLcetyl-7-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3~benzoxazin, das nach dem in Bspl, .19 beschriebe

0 0 9 8 4 2/1858

BAD

nen Verfahren erhalten wurde, in 110 ecm Äthanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in- Gegenwart von 0,1 g 5-prozentigem Palladium auf Holzkohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das J?iltrat im Vakuum konzentriert und der Buckstand aus Äthanol kristallisiert. Als Ausbeute ' werden 0,26 g (79 %) 3-Acetyl-7~amino-lH-3 _f4-dihydro~2, 3-benzoxazin vom Schmelzpunkt 143 bis-144 G erhalten.

Eine Lösung von 1,35 g 3-Äcetyl-7-ainino-lH-3,4-dihydro-2,3-"benzoxazin in 16 ecm 15-prozentiger. HCl wird bei 0°0 mit einer Lösung von 0,58 g Natriumnitrit in 5 ecm Wasser diazotiert. Das Gemisch wird 10 Minuten besi 0 G gerührt, mit einer kleinen Menge Harnstoff beliande.lt, und dann werden 28 ecm einer 15-proζentigen CUgClp-Lösung zugegeben.. Nach 10 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag aufgefangen, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert. Als Ausbeute werden 1,04 -g 3-Acetyl-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin (7u%) vom bchmelz punkt 134⁰G erhalten. . .

Ein Gemisch von 0,3 g 3-Acetylr-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin und 6 ecm 18-prozentiger HGl wird bei 100°G während zwei iStd. erhitzt und dann zur Trocline konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit einer wässerigen Lösung von Fatriumbicarbonat in Berührung gebracht. Es wird ein Niederschlag erhalten, der aus 7-ChlorlH-3j4-dihydro-2,3-benzoxazin besteht. Als Ausbeute werden 0,27 g (90%) erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 91 bis 92⁰G. .. . ■ . ;

Das isomere 6-Chlor-lH-3_i4-dihydro-2,3-benzoxazin wird nach dem gleichen Verfahren erhalten, indem man von 3-Acetyl-7-amino-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin ausgeht.

B) Die vorgenannten 6- und 7-Ghlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine können auch nach folgendem Verfahren erhalten λΑ/erden: '

009842/ 1858

Zu einer gerührten Lösung von 30 g 4-Chlor-a,«^l-dibrom-o-xylol in 12Ö ecm Äthanol gibt man langsam eine lösung von 16 g rohem N-Hydroxyurethan (Reinheit : 80 %) und 11,3 g Kaliumhydroxyd in 240 ocm Äthanol. Das G-emisch wird drei stunden unter RiickfluiB gekocht, "dann gekühlt und vom ausgefallenen Kaliumbromid abfiltriert. Das FiItrat wird konzentriert und der Rückstand wird mit Diäthyläther aufgenommen, mit 5-prozentiger wässeriger Natronlauge,.dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmitteln im Vakuum werden 23»5 g eines Öligen Rückstands erhalten," der über einer Silicagelkolonne mittels eines G-emischs von Benzol und Aceton (97 : 3 ) als Elutionsmittel Chromatograph!ert wird. Die mittleren Fraktionen werden vereinigt und das Lösungs mittel wird abaestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 11 g (45 $.) eines G-emischs von 6- und 7-Ghlor-3-carbäthoxy-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin, dessen Siedepunkt bei 13O°C/O,2 mm Hg liegt.

Eine Lösung von 4,15 g Kaliumhydroxyd in 13 "ecm Wasser wird zu 10 'g des vorstehenden Isomerengem!schs, das in 82 ecm Äthanol gelöst wurde, zugegeben. Das Gemisch wird dann 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach Konzentration im Vakuum wird der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Diäthyl äther extrahiert. Durch Zugabe einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff wird ein G-emisch von 6- und 7-Chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin-hydrochlorid ausgefällt, das gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 4,78 g (56

Die Trennung der beiden Isomeren erfolgt durch fraktionierte Kristallisation aua Äthanol, Aus 8 g des vorstehenden Gemische werden 4,08 g (51 ^) 6-0hlor-lH-3,4-dihydro-2,3-bensäoxazlnhydrochlorid und 1,44 g (18 #.)' 7-0hlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin->hydrochlarid erhalten, deren Schmelz-

009842/1858 BAD ÄÄ €

1304081

-IG-

punkte "bei 64° bezw. 91 bis 92 G liegen. .

Die Hydrochloride können nach, üblichen Verfahren in die entsprechenden Basen umgewandelt werden.

Beispiel 3; 3-Methyl-6-chlor-lH-3,,4-dihydro-2_>3-i3enzoxazin.

Eine Lösung von 3»5 g o-Chlor-Ht-^^-dihydro^, 3-benzoxazin in 10,43 ecm. Ameisensäure und 2,9 ecm 38-prozentigem Formaldehyd wird 6 Std. lang bei 90 G erhitzt. Die über schüssige Ameisensäure "wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen. Der ölige Nieder schlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert, wobei 2,8 g (73$) 3-Methyl-6-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin erhalten werden, dessen Siedepunkt bei 80 G/15 n¹¹¹¹ Hg liegt.

Beispiel 4:

3-M.ethyl-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin.

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Bspl. 3 unter Verwendung von 3t2 g 7-Chlor-lH-3»4-dihydro-2,3-benzoxazin. als Ausgangsmaterial erhalten. Die Ausbeute beträgt 56 %,, der Schmelzpunkt liegt bei 66 bis 67 C.

Beispiel 5:

3- (4-PyridihQäthyl) -6-ohlor-lH-3 »4-dihydro-2,3-benzoxazin.

2,05 g 6-Ghlor-lH-3ι4-dihydro-2ι3-benzoxazin-hydrQQhloriά

0098427 1858

und 1,15 g 4-Vinylpyridin in· 50 ecm Äthanol werden 3 Std. unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert und über Uacht auf Eis gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,65 g (85,6 fo) 3-(4-Pyridinoäthyl)-6-chlor-lH-3j4-dihydro-2,3-benzoxazin-hydro chlorid erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 167 bis 168 C liegt.

Beispiel 6;

3-(2-Hydroxyäthyl)-7-chlor-lH-3 »4-dihydro-2,3-benzoxazin.

Zu 100 ecm Methanol werden 4 g Äthylenoxyd und 4,5 g 7-CM-or-^lH-3j4-dihydro-2,3-benzoxazin gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden.stehen gelassen, dann 3 Std. unter "Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird so dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus 50 ecm eines Gemischs von Hexan und Isopropyläther (1:1) umkristallisiert. Es werden 4,05 g (71,5^) ^J3-(2-Hydroxyäthyl)-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 91 bis 93°C liegt.

Beispiel 7:

3-(2-Garbamoyloxyäthyl)-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazln.

Zu 30 ecm Chloroform werden 1,85 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-7-chlor-lH-3 54-dihydro-2,3-benzoxazin und 1,5 g Natriumcyanat zugegeben.

Ein Chlorwasserstoffstrom wird dann durch das zuvor auf 0 bis 5°G gekühlte 6-emisch 30 Minuten lang geblasen. Das G-emisch wird weitere 15. Minuten lan,;, stehen gelassen,

BAD

0 9 8 4 2/1858

1904Ü81

dann werden 30 ecm 5-prozentige Natronlauge zugegeben, und die erhaltenen Kristalle werden aufgefangen. Eine zweite Ausbeute kann durch Waschen der organischen Phase mit Wasser und Abdestillieren des Chloroforms erhalten werden. Die vereinigten Ausbeuten werden aus Äthanol umkristallisiert und: ergeben 1,75 g (78 #) _ 3-(2-Carbaiüoyl oxyä thyl )--7-chlor-lH-3s4-dihydro-2,3-benzoxazin, dessen Schmelzpunkt bei 158 bis 159⁰C liegt.

at Beispiel 8;

3-(2-Chloräthyl)-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin.

Eine Lösung von 0,95 g 3-(2-Hydroxyäthyl )-7-chlor-lH-334-dihydro-2,3-benzoxazin wird mit Chlorwasserstoff ge sättigt, und dann werden 3'_s 3 ecm Thionylchlorid in 10 ecm Benzol· zugegeben. Das G-emisch wird 1,5 Std. am Rückfluß kühler gekocht, gekühlt und dann wird das Lösungsmittel im

Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird ein öliger Rückstand erhalten, der aus " 3-(2-Chloräthyl)-7-chlor-lH-3_J4-dihydro-2,3-benzoxazin besteht. Die Ausbeute beträgt 1 g (96,8$)..

Das Produkt wird in das entsprechende Hydrochlorid durch Lösen der Base in Diäthyläther und Ausfällen mit Salzsäure übergeführt. Die erhaltenen Kristalle zersetzen sich bei etwa 140 C ohne festen Schmelzpunkt.

Beispiel 9:

3-(2-Piperidinoäthyl )-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin. 0,95 g 3-(2-Chloräthyl·)-7-chlor-lH-3j4-dihydro-2,3 -

■■■■'·■ 009842/. 1 858

benzoxazin in 8 ecm Piperidin werden 5 Std. am Rückfluß kühler gekocht. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedämpft und der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure aufgenommen. Mach Waschen mit Diäthyläther wird die wä.ssrige Phase durch Zugabe einer 50-prozentigen Natriumhydroxyd lösung alkalisch gemacht. Die freie Base wird dreimal mit Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird ein Rückstand erhalten, der aus 3-(2-Piperidinoäthyl)-7-chlorlH-3»4-dihydro-2,3-benzoxazin besteht. Die Ausbeute beträgt 0,95 g (83,2%). ·

Die freie Base kann durch Behandlung mit einer Lösung von'Chlorwasserstoff in Diäthyläther in das Hydrochlorid übergeführt werden. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt bei 19Ö 0 unter Zersetzung der Verbindung.

Beispiel 10; 3-Propionyl-6-ohlor-lH-3.?4-dihydro-2_>3--benzoxazin.

Zu einer LÖBung von 2,5 g ö-Chlor-lfKJ,4-dihydro-2,3-benzoxazin und 3>3 ecm wasserfreiem Triäthylamin in 60 ecm Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur eine Lösung von_ _ . 1,44 g Propionylchlorid in 13 ecm M ethylene hl or id tropfen weise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std.. auf Raumtemperatur gehalten, eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Die Lösung wird zuerst mit 5-prozentiger Salzsäure, dann mit Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdeßtilliert. Der Rückstand, der aus 3-PrOpIOnVl-S-ChIOr-IH^i4-dihydro-2,3-benzoxazin besteht, wird aua 15 com Isopropyläther umkriatallisiert. Die Ausbeute beträgt 2„3 g (69,2 96), der Schmelzpunkt liegt bei 61 bis 62°C.

009842/18 58

Beispiel 11: .

3-Propionyl-7-chlor-lH-T3,4-dihydro-2,3-benzoxazin.

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Bspl.lO unter Verwendung von 4,2g 7-Chlor-lH-3_s4-dihydro-2,3-~benz-·· oxazin als Äusgangsmaterial erhalten. Ausbeute? 4,95 g (88,3%); Schmelzpunkts 105 bis 1O6°G.

™ Beispiel 12;

3-Acetyl-6-chlor-lH-3,4-dihydro-·2^3-■benzoxazin.

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Bspl.lO ausgehend von 5 g 6-Ghlor-lH-3»4-'dihydro-2,3-benzoxazin, erhalten. Ausbeute: 5»6 g (90$); Schmelzpunkt: 112 bis IU⁰O.

Beispiel 13: " -

3-Acetyl-7-chl·or-lH-3,4-dihydro-2_>3-benzoxazin.

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Bspl. 10 unter Verwendung von 4,5 g 7-Ghlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin als·Ausgangsmaterial erhalten. Ausbeute: 5,2 g (92%) ^,schmelzpunkt: 134°C_O '

Beispiel 14:

3-0arbaIaoyl-6-Ghlor-^lH-g ,4-dihydro°-2»3°benzoxagin.

Zu einer gerührten Suspension von 1-, 56 g Katriumcyanat

00984 2/18 58 -

in 75 cem v?asserfreiem Toluol werden tropfenweise 93 einer Lösung'von GhIorwasserstoff in Toluol bei -10 C ge geben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, dann werden 2,7 g 6-Chlor-lJi-354-dihydro-2₉3-benzoxazin in 42 ecm wasserfreiem Toluol zugesetzt. Nach 3 Stunden bei -10°G wird die Temperatur auf 0 G gebracht und über Nacht auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wird aufgefangen, sorgfältig zuerst mit Toluol und dann mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute? 1,8 g (53 7°); Schmelzpunkt: 202-204°C.

Beispiel 15: 3-Garbamoyl-7-chlor-lE-3>4--cLihydro-2,3-benzoxazin.

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 14 wird ange-.wandt. Als Ausgangsmaterial werden 3,22 g 7-Chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin verwendet. Ausbeute: 52 °/o\ Schmelzpunkt: 2O6-2G7°C.

Beispiel 16:

3-Amidino-6-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin.

Eine Suspension von 3,5 g 6-Chlor-lH-3,4-dihydro-2,^%3-benzoxazin-hydrochlorid und 0,84 g Cyanamid in 56 ecm wasserfreiem Benzol wird 0,5 ötunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt das G-emisch abkühlen, dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 120 ecm Äthanol gelost, die Lösung wird filtriert und 1,5 ecm konzentrierte Schwefelsäure und anschließend 120 ecm Diäthyläther werden zugegeben.

0 0 9 8 A 2 /t%&5 8 BAD ORIGINAL

lach Abstellen während einer Stunde bildet sich ein EIeder schlag, der aufgefangen und getrocknet wird. Man erhält 3-Amldino-6—chlor-lH-3»4—dihydro-2,3-benzoxazin—sulfat in einer Ausbeute von
(unter Zersetzung).

einer Ausbeute von 3,7 g (70,4 fö); Schmelzpunkt: 190 C

Beispiel 17:

3-Amidino-7-chlor-lH-3j4-dihydro-2,3-benzoxazin.

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 16 wird angewandt, und als Ausgangsmaterial werden 1,5 g 7-Chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin-hydrochlorid verwendet. Ausbeute: 1*95 g (86,6$) '3-Amldino-7-chlor--3_i4-dihydro-2,3-benzpxazin-sulfat; Schmelzpunkt: 261 C (unter Zersetzung).

Beispiel 18": . .

3-Mitroso-6-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin.

Zu einer Lösung von 0,515 g 6-Ohlor-lH-3,4-dihydrop 2,3-benzoxazin-hy-drochlorid in 8 ecm Wasser, die zuvor auf 0 C -gekühlt worden war, wird eine Lösung von 0,22 g Natriumnitrit in 3 ecm Wasser tropfenweise zugegeben. Die-Lösung" wird weiter während 10 Minuten gerührt, dann wird der Niederschlag, der sich gebildet hat, aufgefangen, mit Wasser, gewaschen und aus Isopropyläther kristallisiert. Man erhält 0,45 g (90,7%) ^-Nitroso-e-chlOr-lH^^-dihydro^, 3-benzoxazin mit einem Schmelzpunkt von 51-52 G.

Beispiel 19:. '

7-Mitro-lli-3,4-dibydro-2_?3-benzoxazini

Eine-Lösung von 15,2 g Kaliumnitrat in 90 ecm konzen-

009 8A 2/1858 BAD

trierter Schwefelsäure wird tropfenweise unter Rühren bei O⁰C zu einer Lösung von 19,5 g 3-Äcetyl-lB-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin in 90 ecm konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Temperatur wird während 30 Minuten bei 0 ö und dann während 30 Minuten bei 20⁰C gehalten. Das Gemisch wird auf zerstoßenes Eis gegossen und der "niederschlag, der sich bildet, wird mit Methylenchiοrid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriutnbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand.wird 5 Minuten in 175 ecm Äthanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann wird ein gleiches Volumen warmes Wasser langsam unter Rühren zugegeben. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur abkühlen. Ein Feststoff trennt sich ab, der abfiltriert und in 105 ecm heißem Äthanol gelöst wird. Ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben und die Lösung wird zum Kühlen abgestellt..Blaßgelbe Kristalle trennen sich ab, die aus 3-Acetyl-7-nitro-lH-3,4--dihydro-2,3-benzQxazin besteaen. Ausbeute: 7,6 g (JLf₀); Schmelzpunkt; 194 197⁰G. : '

Eine Suspension von 0,5 g 3-Acetyl-7-nitro-lH-3j4-dihydro-2,3-benzoxazin in 10 ecm 18 fo-igem HGl wird unter Rückfluß 4 Stunden lang gekocht. Nachdem der Rückstand konzentriert wurde, wird er in -wässrigem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Der aus 7-Nitro-lH-3,4-dihydrO-2,3-benzoxazin bestehende Niederschlag wird aufge fangen und aus Äthanol'kristallisiert. Ausbeute: 0,48 g (97 ^σ/ο); Schmelzpunkts 168-169°C.

Beispiel 20: .

6-Uitro-lH-3 _t4-dihydro-2,3-benzoxazln.

Die vereinigten hydroalkohollschen Mutterlaugen des Beispiels 20, aus denen 3-Acetyl-7-nltro-lH-3*4-dihydro-

009 842/18 58

BAD

2,3-Benzoxazin kristallisiert worden war, werden eine Stunde "bei O⁰G aufbewahrt und der gebildete Wiedersählag wird aufgefangen. Man erhält 3,35 g (13,5°/°) 3-Acetyl-6-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-b.enzoxazin mit einem Schmelzpunkt von 119-120 G,

Die freie Base 6-Mtro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin wird' nach dem gleichen Verfahren erhalten, wie es für das 7— Nitroderivat "beschrieben wurde. Ausbeute: 90%; Schmelz - ~ punkt: 128°C.

Beispiel 21;

3- (2-Diäthylaminoäthyl ).--6-nitro-lH--3,4-dihydro-2,3-benz oxazin.

₌ Eine Suspension von 0,9 g 6-Fitro-lH-3,;4-dihydro-2,3--benzoxazin, 1,05 S wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,05 g l-Diäthylamino-2-chloräthan in 5 ecm Diathylketon wird 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Fach dem Kühlen wird ;\ das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird in Wasser und τΐΡ>^Ύ"¥ϊνζϊτ,'ϊ¥ Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wird fil -. tri^rt und das Eiltrat wird mit 10 ^-iger Natronlauge alkalisch gemacht. Ein Fiederschlag bildet sich, der mit Diäthyläther extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und man erhält 0,35 g (25,1%) 3-(2-DiäthylaminQ-· äthyl)-6-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin. · -

Die freie Base kann dadurch in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt werden, daß man sie in Diäthyläther löst und mit Chlorwasserstoff ausfällt. 3-(2-DiäthylamInoätnyi)-6-nitro-lH-3,4~dihydro-2,3-benzoxazin-hydrochlorid weist einen Schmelzpunkt von 164-166°C auf. ... ..-.'.- . .:"'->.

Beispiel 22:

3-Phenä thyl-7-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benig oxazin.

009842/Ί858 - ^ BAD ORIGINAL

.- 19 -

' Die Herstellung ist im wesentlichen die gleiche, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde. Als Ausgangsmaterial werden 3,6 g 7-Nitro-lH-3₅4-dihydro-2,3-benzoxazin und 4,07 g 2-Bromäthylbenzol verwendet. Ausbeute: 1,35 g (23*7%); Schmelzpunkt: 120-121°0.

Beispiel 23:

3- (4^-Pyridinoäthyl) -7-ni tro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin.

Die Herstellung ist die gleiche, wie in Beispiel 5 beschrieben. Als Ausgangsmaterial werden 1,8 g 7-Mtro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin und 1,16 g 4-Vinylpyridin verwendet. Man erhält das Hydrochloric. Als Ausbeute erhält -man 2,9 g 3-(4-Pyridinoäthyl)-7-nitro-lH-3*4-dihydro-2,3-benzoxazin-hy.drochlorid (90,5$); Schmelzpunkt: 210 G (unter Zersetzung).

Beispiel 24:

3-Methyl-6-nitro-lH-3 »4-dihydro-2,3-benzoxazin.

Die Herstellung ist die gleiche wie in Beispiel 3 beschrieben. Als Ausgangsmaterial werden 10,5 g 6-Nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin verwendet. Ausbeute: 7,9 g (70$); Schmelzpunkt: 112-H4°C.

Beispiel 25:

·-2,3-benzoxazin.

Die Herstellung ist die gleiche wie in Beispiel 3.

00 9842/18 58

1904U81

Als Ausgangsmaterial werden 10 g 7-Nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin verwendet. Ausbeute: A--,.7 g (43,7 fö); Schmelzpunkt: 163-l65°C.

Beispiel 2b;

3-( 2-Hydro:;cyäthyl)-7-nitro-lH-3,4-dlh.ydrp.-2,3-benzoxazin.

Die Herstellung ist die gleiche-wie in Beispiel Als Ausgangsmaterial werden 9 g 7-I\litro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin verwendet. Ausbeute: 8,2 g (73$); Schmelzpunkt: 109-110⁰G.

- Beispiel 27: _; .

3-(2-Oarbamoyloxyäthyl)-7-nitro-lH-3,4-dihydrQ-2,3-benzoxazin.

Die Herstellung· ist die gleiche wie in Beispiel Als Ausgangsmaterial wird 1 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-7-nitrolH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin verwendet. Ausbeute: 0,55 g (46,6%); schmelzpunkt: 139-14O°C. .■

Beispiel 28: · ■ ·

. f t

3- (2-Ghlorathyl )-7-nitro-lH-3₁4-dihydro-2,3-btjnzoxazin.

i Die Herstellung ist die gleiche wie in Beispiel

AIr Ausfcangsmaterial werden 7,7 g 3-(2-HydroXyäthyl)-7-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin verwendet. Ausbeute;. 8,2 g (98%); Scumelzpunkt: 97-98°c.

009842/1858

- 21 - · ■

Beispiel 29:

3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-nitro-lH-3i4-dih.ydro--2,5-benz -oxazin.

Die Herstellung ist die gleiche wie in Beispiel Man geht von 1 g 3-(2-Chioräthyl)-7-nitro-lH-5,4-di- ' hydro-2,3-Uenzoxazin und 8 ecm Iti.äthylämin aus. Ausbeute: 0,30 g (26,0 °/o). Das Hydro chi ο rid wird dadurch hergestellt j daß man die in Diäthyläther gelöste Base mit Chlorwasserstoff behandelt. Schmelzpunkt: 110 C (unter Zer Setzung).

Beispiele 30 bis 33:

Die nachstehenden Verbindungen werden, wie im wesentlichen in Beispiel 10 beschrieben, hergestellt.

Verbindung Ausbeute, <fo Schmelzpunkt,

3-Acetyl-6.-nitro-lH--3,4-dihy~ 70 U9-120

dro-2,3-benzoxazin

3-Acetyl-7-nitro-lH-3,4~dihy- _ 75 194-196

dro-2,3-benzoxazin

3-Propionyl-7-nitro-lH-3,4-di- 88 162-163

hydro-2»3-benzoxazin

3-(4-Iaobutylphenylacetyl)-7- 77,7 133-135

nitrQ-lH-3,4-dihydro-2,3 -

benzoxazin

_lt1 858

1904ÜB1

- 22 Beispiel 54; 3-0arl3oanilino--6~nitro-lH-5»4-(üiiydro--2_y5-ben2oxazin.

Zu einer Lösung von 0,9 g 6-Nitro-lH-3i4-dihydrQ-2,3-benzoxazin in 40 ecm Benzol werden 0,655 g Phenyliso cyanät gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle, werden abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Man er hält .1,15. g (77 $) 3-Carboanilino-6-nitro-lE-3,4-dihydro-

2,3-benzoxazin; Schmelzpunkt: 185-186°G.

Beispiel 35; -

3-Mtroso-6-ni tro-lH-5 j4-dihydro-2*, 3-benzoxazin.

Diese Verbindung wird nach Beispiel 18 hergestellt. Als Ausgangsmaterial werden 0,18 g 6-Mtro-lH-3,4-dihydro-2,3-bezoxazin verwendet. Ausbeute: 0,2 g (96^); Öchmelz punktt 123-125⁰C.

Beispiel 36; ■'/■:>. ^: '

5-Methyl-6->amino~lH-3,4~dihydro-2,3-benzoxazin.

2 g 3-Methyl--6-nitro-.lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin, die in 70 ecm Äthanol gelöst sind, werden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,8 g 5 $-igem Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert. Die Suspension wird dann filtriert, im Vakuum auf 10 ecm konzentriert und auf Eis gekühlt. Es bilden sich Kristalle von 3-Methyl-6-amino-lH-3,4-dihyclro-2,3-beiia -

009842/1858

19041)81

oxazin, die aufgefangen und aus Äthanol umkristallisiert werden. Ausbeute: 1,15 g (68 fi); Schmelzpunkt: il7-118°C.

Beispiele 57-40:

Die nachstehenden Verbindungen werden im wesentlichen nach dem gleichen, in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Verbindung

Schmelzpunkt,

O_n.

Ausbeute,

3-Methyl-7-amino-lH-3,4-di hydro-2,3—benzoxazin

J-Acetyl-ö-amino-lH-^,4-dihydro—2,3—benzoxazin

170-171 154-155

65

77

3-Acetyl-7-amino-lH-3.4-dihydro-2,3—benzoxazin

143-144

79

3-(4-Isobutylphenylacetyl)—7-amino-lH-3,4-dih.yd.ro-2,3-benzoxazin

199-200 (Hydro- 66,5 chlorid

Beispiel 41: 7-Afltlno-lH-3,4-

-2,3-benzoxazin.

2 g 3-Acetyl-7-amino-lH~3*4-dihydro-2,3-benzoxazin werden unter Rückfluß in 30 ecm 18 ?&-ige Salzsäure zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen werden die gebildeten-Kristalle von 7-Amino-lH-3t4-dihydro-2,3-'benzoxazin-dihydrochl·orid abfiltriert und aus 80 $-igem Äthanol kristallisiert.

009842/1858

ί 9Ü4U81

Die freie Base wird dadurch, isoliert, daß man eine wässrige Lösung des vorstehenden DihydroChlorids mit einer wässerigen gesättigten latriumcarbonatlosung· in Berührung bringt. Ausbeute: 1,25 g (80%); Schmelzpunkt: 151-152°0.

Beispiel 42: - ~

6-Amino-lIi-'j,4-dihydro-2,3-'behzoxazin.

Die Verbindung wird nach dem Verfahren des Bspl. 41 erhalten. Ausbeute: 86%; Schmelzpunkt: 155 bis 156 G. ■

00 9 8 A 2.1 1 8 58 BAD

Claims

1 904U81

Patentansprüche:

1. Benzoxazinderivate der allgemeinen

K-R

in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, üralkyl-, Garbamoyloxyalkyl-, eine mit einem heterocyclischen Rin^·; substituierte Alkylgruppe, HydroxyalK.y-1-, ücyloxyalkyl-, Ac.yl-, Amidino-, Garhamoyl-, Arylcarbamoyl- oder ilitrosogruppe bedeutet und R-, ein Halogenatora, eine Fitro- oder Aminogruppe bedeutet, die sich am Benzolring in 6- oder 7-3tellung befinden.

2, 3-Carbamoyl-6-chlOΓ-lH-3,4-dihydro-2»3-'benzoxazin, ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1.

3. 3-Amidino-6'-chlor-lH-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin_f ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1,

4-, 3-Methyl-7-ehlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin, ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1.

5. 3-(2-Uiäthylaminoäthyl)-6-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-behzoxazin, ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1.

6, 3-(4-Pyridinoäthyl)-7-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin, ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1.

0 0 9 8 Λ 2/ 1;8.5 8

BAD

7. 3-(4-Isobutylphenylace'tyl)-7-nitro-lF-3i4—dihydro-2,3-benzoxazin, ein iienzoxazinderivat gemäß An --

spruch 1. ■ - - . ■ '

8. 3-Methyl-6-amino-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin, ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1.

9. 3-Methyl-7-amino-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin, ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1.

10. 3-(4-Isobutylphenylacetyl)-7-araino-lH-3,4-di hydro-2,3-benzoxazin, ein Benzoxazinderivat'gemäß An spruch 1.

11. ö-Chlor-l-E-^^-dihydr'o-^^-Denzo.xazin, ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1. ;

12. 7-Chlor-lH-3_J4-dihydro-2,3-benzoxazin, ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1.

• ■

13. ö-Nitro-lH^^-dihydro-a^-benzoxäzin, ein Benzoxazindorivat gemäß Anspruch 1. ■

14. ^-Nitro-lH^^-dihydro-a,3-benzoxazin, ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1.

15. 6-Amino-lH-3»4-dihydro-2,3-benzoxazin, ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1.

16. 7-Amino-lH-3»4'-dihydro-2,3-benzoxazin, ein Benzoxazinderivat gemäß Anspruch 1.

009842/1858

17. Verfahren zur Herstellung von Benzoxazinderiva ten der allgemeinen Formel in Anspruch 1, in der R eine niedere Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aralkyl-, Carbamoyloxyalkyl-, eine mit einem heterocyclischeη Ring substituierte Alkylgruppe, Hydroxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Acyl-, Amidino-, Carbamoyl-, Aryl car bauioyl- oder JKitrosogruppe ist und R-. die in Anspruch 1 genannte Beaeutung besitzt, dadurch gekenn zeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der Rp ein Halogenatom oder eine Eitrogruppe bedeutet, mit einem Mittel behandelt, das den vorstehenden Rest R in die 3-Stellung einführt oder, falls Rp eine iiitrogruppe ist, das 6- oder 7-Nitrobenzoxäzin durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Metalls als Katalysator in das entsprechende Aminoderivat überführt oder, falls R eine Acylgruppe ist, das 3-Acyl-b-(oder 7)-amino-benzoxazin in Gegenwart von Salzsäure hydrolytisch aufspaltet.

Für Gruppo Lepetit S.p.A.

Reent sanwalt

009842/18 58 BAD