DE3247860C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Im Fall (b) (i) des Anspruchs 2 erfolgt die Hydrierung in einem alkoholischen Milieu, wobei die konzentrierte Natronlauge in einer zumindest stöchiometrischen Menge vorliegt.
Im Fall (c) des Anspruchs 2 erfolgt die Behandlung mit Natriumborhydrid vorzugsweise in einem alkoholischen Milieu.
Ausgangsverbindungen für den Fall (e) nach Anspruch 2, also Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der Struktur
ist und R die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel (I), jedoch keine Hydroxylgruppe darstellt, werden erhalten durch Kondensation, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Natriumhydrid der Verbindungen der Formel:
worin Ar und m die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben und das Paar (R′₁, R′₂)=(C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkyl) ist oder R′₁ und R′₂ gemeinsam mit einem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe bilden, mit Verbindungen der Formel:
worin X eine leicht entfernbare Gruppe darstellt, wie ein Halogenatom oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxy-Gruppe und R die gleiche Bedeutung hat wie R in der Formel (I), jedoch keine Hydroxylgruppe darstellt.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der Struktur
und R ein Hydroxylradikal ist (vgl. (e) im Anspruch 2), werden erhalten durch katalytische Debenzylierung (oder Hydrogenolyse), insbesondere in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem alkoholischen Milieu, gegebenenfalls in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen
und R eine Benzyloxygruppe ist, die wie vorstehend angegeben hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der Struktur
ist, werden erhalten durch Reduktion, insbesondere mit Natriumborhydrid, vorzugsweise in einem alkoholischen Milieu, der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen
ist, welche wie vorstehend angegeben hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) werden durch Kondensation von Verbindungen der Formel:
worin m, R₁ und R₂ und Ar die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, mit aromatischen Aldehyden der Formel:
worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, erhalten.
Die Kondensation kann entweder in Äthanol in Gegenwart von Natriumethylat oder in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat oder in Alkohol in Gegenwart wäßriger Natronlauge durchgeführt werden, falls R in der Formel (VI) eine Hydroxylgruppe ist.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen R eine Hydroxylgruppe ist, können gleichfalls durch saure Hydrolyse, vorzugsweise mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, der Verbindungen der Formel:
worin Ar, m, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (IIa) werden ihrerseits nach der Vorschrift hergestellt, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) beschrieben ist, ausgehend von den Verbindungen der Formel (V), jedoch in dem letztere mit aromatischen Aldehyden der Formel
kondensiert werden.
Die Verbindungen der Formel (III) und jene der Formel (V) werden ihrerseits erhalten:
  • - entweder durch Kondensation der Derivate der Formel worin m, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, mit geeigneten Verbindungen der Formel worin Ar die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat und R₅ eine Methyl- oder Isopropylgruppe ist, wobei diese Kondensation vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie in Aceton, Acetonitril, DMF, THF, in Gegenwart von Kaliumcarbonat erfolgt,
  • - oder durch Kondensation der Amine der Formel worin R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, mit geeigneten Verbindungen der Formel worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) hat und m 2 oder 3 ist, wobei die Kondensation in einem aprotischen Lösungsmittel (Toluol, THF, CH₃CN) in Gegenwart entweder eines Überschusses des Amins der Formel (IX) oder einer organischen Base, wie Triethylamin, oder einer mineralischen Base, wie Kaliumcarbonat, in Gegenwart von Natriumjodid erfolgt.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bereits bekannt oder werden durch katalytische Entbenzylierung der Verbindungen der Formel
worin Ar und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) haben, in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem alkoholischen Milieu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Struktur
worin R₄ eine Methoxygruppe ist und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XI) hat und X′ ein Chlor- oder Bromatom ist, können auch durch Einwirkung von in Tetrachlorkohlenstoff gelöstem N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Eisen und Azobisisobutyronitril (A. I. B. N.) auf Verbindungen der Formel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIa) haben, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Struktur:
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel (VIIIb), können erhalten werden durch Einwirkung von Salpetersäure auf Verbindungen der Formel (VIIIb) in Essigsäure.
Die Verbindungen der Formel (X) und jene der Formel (XI) sind bereits bekannt oder können, falls sie die speziellen Strukturformeln
worin R₃ die gleiche Bedeutung hat wie im Anspruch 1, R₄ eine Methoxygruppe ist, R₅ die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel (XI) und OR₆ eine Benzyloxygruppe oder eine Kette -O-(CH₂)mCl ist, in der m=2 oder 3 ist, besitzen, erhalten werden durch eine dreistufige Synthese, die besteht aus (a) einer Behandlung der Verbindungen der Formeln
worin R₃ und R₅ die gleiche Bedeutung haben wie in den Formeln (XII) und (XIIa), in Acetonitril und gegebenenfalls Äthylacetat oder einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Kalzium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsulfat, und entweder Benzylalkohol (falls in den Formeln (XII) und (XIIa) OR₆=OCH₂-Φ ist) oder einem Alkohol der Formel:
HO-(CH₂)mCl (XIV),
worin m=2 oder 3 (falls OR₆=O-(CH₂)m-Cl in den Formeln (XII) und (XIIa) ist) ist, mit Kupfer (I)-Chlorid in einer Sauerstoffatmosphäre oder in einem Gemisch aus Sauerstoff und einem Inertgas (Stickstoff, Argon), gefolgt von (b) einer Behandlung der erhaltenen Rohprodukte mit Natriumhydrogensulfit (oder Dithionit) in Gegenwart von Natriumbicarbonat in einem wäßrigen Milieu, und schließlich (c) einer Behandlung der so erhaltenen Rohprodukte entweder mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat [der Formel R₄Br, R₄Cl oder (R₄)₂SO₄, worin R₄ die gleiche Bedeutung wie in den Formeln (XII) und (XIIa) hat], in Lösung in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat.
Die Verbindungen der Formel (XIII) werden durch Fries'sche Umlagerung der Verbindungen der Formel
worin R₃ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XII) hat, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XIII) der speziellen Struktur
worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) und R₄ eine Methoxygruppe ist, werden erhalten durch Fries'sche Umlagerung der Verbindungen der Formel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIId) haben.
Die Verbindungen der Formel (XVI) werden durch Oxidation mit 36%igem Wasserstoffperoxid der Verbindungen der Formel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVI) haben, in Gegenwart von Ameisensäure erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XVII) werden durch eine fünfstufige Synthese ausgehend von den Verbindungen der Formel
worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVII) hat, erhalten, die besteht aus (a) einer Behandlung der besagten Verbindungen der Formel (XVIII) mit 36%igem Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure (sogenannte BAYER- WILLIGER-Reaktion), gefolgt von b) einer Behandlung der erhaltenen Verbindungen mit Aluminiumchlorid in Gegenwart eines Säurechlorids der Formel R₅COCl, worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVII) hat, in Lösung in Methylenchlorid (sogenannte Fries'sche Reaktion), gefolgt von (c) einer Behandlung der erhaltenen Verbindungen mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat der Formel R₄Br, R₄Cl oder (R₄)₂SO₄, worin R₄ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVII) hat, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Aceton), gefolgt von (d) einer Behandlung der erhaltenen Verbindungen mit Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Milieu (vorzugsweise Methanol), und schließlich (e) einer Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat der Formel R₄Br, R₄Cl oder (R₄)₂SO₄, worin R₄ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Aceton).
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ eine Methoxygruppe ist und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) hat, werden erhalten, durch Einwirkung von Chlor in Chloroform bei 20°C auf Verbindungen der Formel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, wobei die Verbindungen der Formel (VIIIn) durch katalytische Debenzylierung (H₂, Pd/C, EtOH) der entsprechenden Verbindungen der Formel (XII) erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) haben, werden erhalten durch Einwirkung von Chlor in Chloroform bei 20°C auf Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIf) aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, werden erhalten durch Einwirkung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff auf Verbindungen der Formel (VIIIg).
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ eine Methoxygruppe ist, werden entsprechend der Arbeitsanleitung hergestellt, die im Chem. Abst. 83, 9792f beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, werden erhalten durch Reaktion von Natriumnitrit in verdünnter Schwefelsäure und anschließender Reaktion von Kupfer-(I)-Chlorid sowie Chlorwasserstoffsäure mit Verbindungen der Formel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIl) aufweisen, wobei die Verbindungen der Formel (XIIIm) nach der Arbeitsanleitung erhalten werden, die in J. C. S. 1963, 2374 beschrieben ist.
Die Verbindung der Formel (XIIIa), in der R₅ durch eine Isopropylgruppe wiedergegeben wird, wird wie die Verbindung der Formel (XIIIa), in der R₅=CH₃ ist (siehe J. C. S. 1973, 240), erhalten, jedoch mit den entsprechenden Reaktionspartnern.
Die Verbindungen der Formel (XV) werden durch Behandlung der entsprechenden Hydrochinonderivate mit Säurechloriden oder Anhydriden der Formel R₅ COCl oder (R₅CO)₂O, worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XV) hat, in Gegenwart einer Base (beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin) in Lösung in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid) erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XVIII) werden schließlich durch Methylierung der entsprechenden hydroxylierten Verbindungen mit Methylsulfat in Gegenwart einer Base (NaOH oder K₂CO₃) erhalten. Die hydroxylierten Verbindungen werden wie Acetyl-5-hydroxy-8-benzodioxan-1,4 (Fries'sche Reaktion siehe Chem. Abst. 65, 2251 h) erhalten, jedoch aus den entsprechenden Reaktionspartnern.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) werden in herkömmlicher Weise hergestellt, beispielsweise durch Reaktion einer mineralischen Säure oder einer organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit den besagten Derivaten der Formel (I), die ebenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst sind.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Zwischenprodukten.
Beispiel 1 para-Hydroxyphenyl-3-[chloro-4-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-pro-panon-1 (I) Bezugsnummer: 87
Zu einer Lösung von 9,6 g Parahydroxyphenyl-3-[chloro-4-(piperidino- 2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propen-2-on-1 [(II, Bezugsnummer 114, hergestellt nach der Arbeitsvorschrift des Beispiels 10] in 100 ml Äthanol werden 2 g Raney-Nickel gegeben, worauf ein Wasserstoffstrom hindurchgeleitet wird. Nach zwölfstündiger Hydrierung wird filtriert, der Niederschlag mit Aceton gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückkstand wird mit einer Kieselgelsäure (Flüssigkeitschromatographie mit mittlerem Druck; Elutionsmittel: Methylenchlorid 95% - Methanol 5%) chromatographiert und es werden so 6 g (Ausbeute 62%) des gewünschten Produkts erhalten.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I′ unter den Bezugsnummern 1, 2 und 61 wiedergegeben sind.
Beispiel 2 para-Hydroxyphenyl-3[chloro-4-dimethoxy-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]--phenyl-1-propanon-1 (I) Bezugsnummer: 61
Eine Lösung von 9,5 g Parabenzyloxyphenyl-3[chloro-4-methoxy- 3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propen-2-on-1 [(II) Bezugsnummer 100] in 200 ml Alkohol und 18 ml chlorwasserstoffhaltigem ca. 4 N Äthanol wird in Gegenwart von 1 g Palladium (10%) auf Kohle bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von 120×10² Pa Wasserstoff zwei Stunden hydriert. Danach wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommem, mit Ammoniak neutralisiert, dekantiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Chloroform 95% - Methanol 5%) chromatographiert und man erhält so 4,5 g (Ausbeute 60% des gewünschten Produkts.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I bzw. I′ unter den Bezugsnummern 1, 2 und 87 wiedergegeben sind.
Beispiel 3 para-Hydroxyphenyl-3[dichloro-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1--propanol-1 (I) Bezugsnummer: 75
Ein Gemisch aus 8,4 g Parahydroxyphenyl-3[dichloro-3,6- (piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propen-2-on-1 [(II), Bezugsnummer 113], 3,8 g Natriumborhydrid, 8 ml Pyridin und 2 g Natronlaugeplätzchen in 150 ml Äthanol wird eine Stunde und dreißig Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird mit Eiswasser und Chlorwasserstoffsäure verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel reines Chloroform, dann ein Gemisch aus Chloroform 98% - Methanol 2%) chromatographiert und man erhält so 6,2 g (Ausbeute 74% des gewünschten Produkts).
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reaktionspartnern, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I bzw. I′ mit den Bezugsnummern 3 bis 20, 62, 64 bis 74, 88, 89 und 92 wiedergegeben sind.
Beispiel 4 para-Hydroxyphenyl-3-dimethyl-2,2[(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1--propanol-1-hydrochlorid (I) Bezugsnummer: 77
Ein Gemisch aus 11,8 g para-Hydroxyphenyl-3-dimethyl-2,2[(piperidino- 2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propanon-1 [(I), Bezugsnummer 81] und 1,7 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur zwölf Stunden stehengelassen. Danach werden 1,2 g Natriumborhydrid und zwei Tropfen konzentrierte Natronlauge hinzugegeben und dann das Gemisch fünf Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Nach der Rekristallisation aus Pentan werden 8 g der gewünschten Verbindung (in Form der Base) erhalten, die einen Schmelzpunkt von 80°C aufweist. Diese wird in Äther gelöst, es wird chlorwasserstoffhaltiges Äthanol zugegeben und das erhaltene Präzipitat das dem entsprechenden gewünschten Salz entspricht, abfiltriert (Ausbeute 54%).
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I′ mit den Bezugsnummern 3 bis 16, 18 bis 20, 62, 64 bis 75, 78, 88 bis 90 und 92 wiedergegeben sind.
Beispiel 5 para-Hydroxyphenyl-3[(piperidino-2)-ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphthale-nyl-2]-1-propanol-1-hydrat (I) Bezugsnummer: 68
Eine Suspension von 4,3 g para-Benzyloxyphenyl-3[(piperidino-2)- ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphthalenyl-2]-1-propanol-1 [(I), Bezugsnummer 86] und 0,45 g Palladium (10%) auf Kohle in 500 ml Äthanol wird fünfzehn Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5×10⁵ Pa bei einer Temperatur von 50°C hydriert. Danach wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Elutionsmittel Chloroform) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch aus Äther und Pentan rekristallisiert, wodurch 1,4 g (Ausbeute 40%) des gewünschten Produkts erhalten werden.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I′ mit den Bezugsnummern 8 bis 16, 18 bis 20, 62, 64 bis 67, 69 bis 75, 77, 88 bis 90 und 92 wiedergegeben sind.
Beispiel 7 para-Hydroxyphenyl-3[chloro-4-dimethoxy-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]--phenyl-1-propanoxalat (I) Bezugsnummer: 79
Eine Lösung von 1,7 g para-Hydroxyphenyl-3[chloro-4- dimethoxy-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propanon-1 [(I), Bezugsnummer 61] in 8 ml Trifluoressigsäure wird auf 50°C erwärmt und nach der Zugabe von 3 ml Triethylsilan 42 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Eiswasser verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert, mit Äthylacetat ertrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform 99% - Methanol 1%) chroamtographiert wird. Man erhält so ein reines Produkt, das man in Aceton löst. Zu der acetonischen Lösung wird Oxalsäure gegeben und der erhaltene Niederschlag (0,5 g; Ausbeute 26%) der dem gewünschten Salz entspricht, filtriert.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, wird die Verbindung der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I′ mit der Bezugsnummer 60 wiedergegeben ist.
Beispiel 9 para-Hydroxyphenyl-3[dimethoxy-3,6-nitro-5-(piperidino-2)-ethoxy-2]--phenyl-1-propen-2-on-1 (II) Bezugsnummer: 111
Eine Lösung von 6 g para(Tetrahydropyranyl-2-oxy)-phenyl-3- dimethoxy-3,6-nitro-5-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1- propen-2-on-1 [(IIa), Bezugsnummer 112] in verdünnter, etwa 2N normaler Salzsäure wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird mit Ammoniak neutralisiert, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 5,2 g des gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle II′ wiedergegeben sind.
Beispiel 10 para-Hydroxyphenyl-3[dichlor-3,6(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-i-pr-open-2-on-1 (II) Bezugsnummer: 113
Ein Gemisch aus 9,6 g Dichloro-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2- acetophenon [(V), Bezugsnummer 142], 3,7 g para-Hydroxybenzaldehyd und 12 ml konzentrierte Natronlauge in 100 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur 12 Stunden stehengelassen. Es wird dann mit Eiswasser und Salzsäure verdünnt, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther gewaschen, die wäßrige Phase erneut mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ammoniak neutralisiert, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 8,4 g des gewünschten Produkts in kristallisierter Form, dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle II′ wiedergegeben sind.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (II) erhalten, die in der Tabelle II bez. II′ mit den Bezugsnummern 24 bis 34 und 36 bis 43, 100 bis 103 und 105 bis 111 und 114 bis 116 und 118 wiedergegeben sind.
Beispiel 11 Methyl-2[piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propanon-1 (III) Bezugsnummer: 144
Ein Gemisch aus 3 g Hydroxy-2-phenyl-1-methyl-2-propanon-1 (VIII), 4 g N-chloro-2-äthyl-piperidin-chlorhydrat und 8,2 g Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Herstellung der Verbindung VIII ist in J. Org. Chem. 37, S. 2957 (1972) beschrieben. Dann wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit 1 N normaler Salzsäure aufgenommen, mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge basisch gemacht, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4,7 g (Ausbeute 85%) des gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle III wiedergegeben sind.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (V) bzw. (III) erhalten, die in der Tabelle III bzw. III′ mit den Bezugsnummern 45 bis 48 und 50 bis 54, 130, 131, 133 und 135 bis 143 und 145 bis 148 wiedergegeben sind.
Beispiel 12 Dimethoxy-1,4-(piperidino-2)-ethoxy-3-naphthalenyl-2]-1-äthanon (V) Bezugsnummer: 136
Ein Gemisch aus 7 g [Dimethoxy-1,4-(chloro-2)-ethoxy-3- naphthalenyl-2]-1-äthanon (X), 4,5 ml Piperidin, 3,4 g Natriumjodid und 6,2 g Kaliumcarbonat in 70 ml Acetonitril werden fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Verbindung X entspricht der Verbindung XIIa in Beispiel 16. Danach wird mit Eiswasser verdünnt, mit Äther gewaschen und die ausgeätherte Phase mit 2 N normaler Salzsäure extrahiert, worauf die wäßrigen Phasen vereinigt und mit konzentriertem Kaliumhydroxid alkalisch gemacht werden. Es wird mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so 5,1 g (Ausbeute 65%) des gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle III′ wiedergegeben sind.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (III) bzw. (V) erhalten, die in der Tabelle III bzw. III′ mit den Bezugsnummern 45 bis 48 und 50 bis 54, 130, 131, 133, 135 und 137 bis 148 wiedergegeben sind.
Beispiel 13 Diethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIII)
Eine Lösung aus 50 g Diethoxy-3,6-benzyloxy-2-acetophenon (XI) in 500 ml Äthanol wird in Gegenwart von 5 g Palladium (10%) auf Kohle mit Wasserstoff unter einem Druck von 4×10⁵ Pa bei 40°C einer Hydrogenolyse unterworfen. Die Verbindung XI wurde nach C. A. 47, 6445i hergestellt. Danach wird filtriert, das Filtrat eingedampft und man erhält das gewünschte Produkt (kristallin).
  • - Schmelzpunkt 64°C
  • - Ausbeute 99%
  • - IR-Spektrum (KBr): CO-Bande bei 1610 cm-1
Beispiel 14 Chlor-5-dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIa)
Eine Lösung aus 10 g Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIb), 7 g N-Chlorsuccinimid, einer Spatelspitze Azobisisobutyronitril (A. I. B. N.) und einer Spatelspitze Eisen in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Verbindung VIIIb wurde nach C. A. 47, 6445i hergestellt. Danach wird mit Celit filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Alkohol kristallisiert, wobei 7 g des gewünschten Produkts erhalten werden.
  • - Schmelzpunkt 108°C
  • - Ausbeute 61%
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm: 13,3, s (OH); 7, s (1 benzolischer H); 3,85, s (2 OCH₃); 2,72, s (COCH₃)
Beispiel 15 Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-nitro-5-acetophenon (VIIIc)
Zu einer Lösung von 5 g Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIb) in 20 ml auf 10°C gekühlter Essigsäure wird langsam unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 10°C eine Lösung von 1,9 ml Salpetersäure von 40° B (d=1,38) in 2 ml Essigsäure gegeben; es wird dreißig Minuten bei 10°C stehengelassen; danach wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen und das erhaltene gelb-orangefarbene Präzipitat filtriert. Das Präzipitat wird mit Petroläther gewaschen und es werden 3,1 g (Ausbeute 52%) des gewünschten Produkts erhalten.
  • - Schmelzpunkt 120°C
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=11,5, s (OH); 7,6, s (1 aromatischer H); 3,98, s (2 OCH₃); und 2,78, s (COCH₃)
Beispiel 16 [(Chlor-2)-ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphthalenyl-2]-1-äthanon (XIIa)
Zu einer auf 50°C erwärmten Lösung aus 6,6 g [Dihydroxy-1,4- naphthalenyl-2]-1-äthanon (XIIIa) und 10 ml Chlor-2-äthanol in 100 ml Äthylacetat werden 10 g Kupfer(I)-Chlorid, 50 g Kalziumsulfat und 100 ml Acetonitril gegeben, worauf ein Sauerstoffstrom vier Stunden hindurchgeleitet wird. Die Verbindung XIIIa wurde nach J. C. S., 1973, S. 240 hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in eine Lösung von 26 g Dithionit (Na₂S₂O₄) und 10 g Bicarbonat in 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat gegossen. Es wird das erhaltene braune Präzipitat mit Celit filtriert, dekantiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 8,3 g des Produkts, das in Acetonitril (125 ml) gelöst wird, worauf 125 ml Methylsulfat zugegeben werden. Es wird auf 12°C abgekühlt, und bei einer Temperatur von 12°C werden langsam 93 g Kaliumcarbonat zugegeben. Es wird zwölf Stunden bei -30°C stehengelassen, worauf mit Äther verdünnt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, Äther zugegeben, dekantiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel mit einem guten Vakuum abgezogen und der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Gemischhexan 90%, Äthylacetat 10%) chromatographiert wird. Man erhält so 14 g (Ausbeute 35%) des gewünschten Produkts (ölig).
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=8,0 und 7,5, m (4 aromatische Protonen); 4,35, t (O-CH₂); 3,88 und 3,92, s (2 OCH₃); 3,7, 5 (CH₂-Cl); 2,6, s (-COCH₃)
  • - IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1702 cm-1
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die übrigen Verbindungen der Formel (XIIa) sowie die Verbindungen der Formel (XII) erhalten, beispielsweise Benzyloxy-2-diethoxy-3,6-acetophenon:
  • - Öl
  • - IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1703 cm-1
Beispiel 17 Dihydroxy-2,5-fluor-4-acetophenon (XIII)
Ein Gemisch aus 15 g Diacetoxy-1,4-fluor-2-benzol (XV) und 19 g Aluminiumchlorid in 100 ml Nitrobenzol wird eine Stunde auf 140°C erwärmt. Die Verbindung XV wurde nach dem vorstehend genannten Verfahren hergestellt, wobei das Hydrochinon-Derivat 2-Fluor-hydrochinon ist, dessen Herstellung in J. Org. Chem. 40, S. 2543-2544 (1975) beschrieben wird. Danach wird das Gemisch in 6 N Salzsäure und Äthylacetat gegossen und dekantiert; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropyläther kristallisiert, und es werden 8 g (Ausbeute 66%) des gewünschten Produkts erhalten.
  • - Schmelzpunkt 210°C
  • - NMR-Spektrum (DMSO) ppm=12,3, m und 11,3, m (2 OH); 7,45 und 6,8, d (JH-F=10 Hz) (2 aromatische H);
    2,62, s (COCH₃)
  • - IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, wird Dihydroxy-2,5-chloro-4- phenyl-1-methyl-2-propanon-1 (Schmelzpunkt 90°C) erhalten.
Beispiel 18 Acetyl-6-dimethoxy-5,8-hydroxy-7-benzodioxan-1,4 (VIIId)
Zu 13,3 g auf 0°C gekühltem Aluminiumchlorid wird tropfenweise eine Lösung aus 23,8 g Acetyloxy-6-dimethoxy-5,8-benodioxan-1,4 (XVI) in 70 ml Dichlor-1,2-äthan gegeben. Die Verbindung XVI wird anch dem Beispiel 19 hergestellt. Anschließend wird das Gemisch auf 60°C eine Stunde erwärmt, worauf das Gemisch in verdünnte eiskalte Salzsäure gegossen wird. Es wird mit Methylenchlorid und anschließend mit 1 N wäßriger Natronlauge extrahiert, mit Methylenchlorid gewaschen, mit 2 N Salzsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Gemischheptan 60% - Äthylacetat 40%) chromatographiert. Man erhält so 7,5 g (Ausbeute 30%) des gewünschten Produkts.
  • - Schmelzpunkt 120°C
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=13,0, s (OH); 4,3, m (-O-CH₂-CH₂-O-); 3,9, s (2 OCH₃); 2,6, s (COCH₃)
  • - IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1630 cm-1
Beispiel 19 Acetyloxy-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVI)
Zu 122 ml Ameisensäure werden tropfenweise 21,5 ml 36%iges Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur gegeben; es wird eine Stunde gerührt und eine Lösung von 60 g Acetyl-6-dimethoxy- 5,8-benzodioxan-1,4 (XVII) in 388 ml Ameisensäure zugegeben, wobei eine Temperatur zwischen -5 und -3°C aufrechterhalten wird. Die Verbindung XVII wird nach dem Beispiel 20 hergestellt. Es wird bei 0°C 26 Stunden stehengelassen, in 1200 ml Eiswasser gegossen, das gebildete Präzipitat filtriert, dasselbe in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so 38 g (Ausbeute 60%) des gewünschten Produkts in kristallisierter Form, das mit Äther gewaschen wird.
  • - Schmelzpunkt 102°C
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=6,2, s (1 aromatischer H)
    = 4,3, s (O-CH ¥äCH₂-O-)
    = 3,8, s (2 OCH₃)
    = 2,3, s (OCOCH₃)
Beispiel 20 Acetyl-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVII) 1. Stufe Acetyloxy-5-methoxy-8-benzodioxan-1,4: erhalten aus Acetyl-5-methoxy-8-benzodioxan-1,4 (XVIII) nach dem im Beispiel 19 beschriebenen Verfahren
Die Verbindung XVIII wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren aus 5-Acetyl-8-hydroxy-1,4-dibenzodioxan hergestellt, das nach C. A. 65, 2251h erhalten wird.
  • - Schmelzpunkt: 121°C
  • - Ausbeute: 74%
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=6,5, m (2 aromatische Protonen);
  • - 4,2, s (-O-CH₂-CH₂-O-); 3,8, s (OCH₃); 2,2, s (-OCOCH₃)
  • - IR-Spektrum COO-Bande bei 1765 cm-1
2. Stufe Acetyl-6-hydroxy-5-acetyloxy-8-benzodioxan-1,4
Zu einer Suspension von 133,3 g Aluminiumchlorid in 150 ml Methylenchlorid, die auf 10°C gekühlt ist, wird eine Lösung aus 112,1 g Acetyloxy-5-methoxy-8-benzodioxan-1,4 in 350 ml Methylenchlorid gegeben, worauf unter Rückfluß erhitzt wird, und tropfenweise 71,5 g Acetylchlorid unter Rückfluß zugegeben werden. Danach wird unter Rückfluß zwei Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die flüssige Phase beseitigt und der feste Rückstand in einem Gemisch aus Eiswasser und Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Auflösen wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat kristallisiert, wodurch 87 g (Ausbeute 69%) des gewünschten Produkts erhalten werden.
  • - Schmelzpunkt 138°C
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=14,3 s (OH); 7, s (1 aromatisches Proton); 4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-); 2,5, ss (COCH₃); 2,2, s (OCOCH₃)
  • - IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1; COO-Bande bei 1770 cm-1
3. Stufe Acetyl-6-acetyloxy-8-methoxy-5-benzodioxan-1,4
Zu einer Suspension aus 257,4 g Acetyl-6-acetyloxy-8-hydroxy-5- benzodioxan-1,4, das bei der vorausgegangenen Stufe erhalten worden ist, und 552 g Kaliumcarbonat in 2500 ml Aceton werden langsam 189 ml Methylsulfat zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen, mit einer verdünnten Natronlaugenlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so 265 g (Ausbeute 98%) des gewünschten Produkts (ölig).
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=7,1, s (1 aromatischer H); 4,4, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3,9, s (OCH₃); 2,6, s (COCH₃); 2,2, s (OCOCH₃)
  • - IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1675 cm-1;
    COO-Bande bei 1770 cm-1
4. Stufe Acetyl-6-hydroxy-8-methoxy-5-benzodioxan-1,4
Eine Suspension aus 2,6 g Acetyl-6-acetyloxy-8-methoxy-5- benzodioxan-1,4 und 4 g Kaliumcarbonat in 20 ml Methanol werden unter Stickstoff eine Stunde stehengelassen. Danach wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der erhaltene gelbe Rückstand in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, das erhaltene Präzipitat filtriert und dasselbe mit Wasser auf einem Filter gewaschen. Man erhält 1,4 g (Ausbeute 63%) des gewünschten Produkts.
  • - Schmelzpunkt: 86°C
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm 6,9, s (1 aromatischer H); 5,7 s (OH); 4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3,8, s (OCH₃); 2,5, s (COCH₃)
  • - IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1
5. Stufe Acetyl-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVII)
Es wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren der dritten Stufe erhalten, jedoch ausgehend von Acetyl-6-hydroxy- 8-methoxy-5-benzodioxan-1,4
  • - Schmelzpunkt: 123°C
  • - Ausbeute: 73%
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=6,9, s (1 aromatischer H); 4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3,9, s (2 OCH₃); 2,5, s (COCH₃);
  • - IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1650 cm-1
Beispiel 21 Dichlor-3,5-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIf)
Durch eine Suspension von 1,7 g Hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIg) in 10 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur ein Chlorgasstrom geleitet. Die Verbindung VIIIg wird nach C. A. 33, 6844² hergestellt. Nach dreißig Minuten wird mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropyläther kristallisiert. Man erhält so 1 g (Ausbeute 50%) des gewünschten Produkts (Schmelzpunkt 99°C).
Beispiel 22 Chlor-5-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIh)
Durch eine Suspension von 16,6 g Hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIg) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff, die auf -20°C gekühlt ist, wird ein Chlorgasstrom geleitet. Nach einer Stunde wird mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 12,4 g (Ausbeute 62%) des gewünschten Produkts (Siedepunkt 2 mmHg=120°C). Das Produkt kristallisiert beim Stehenlassen (Schmelzpunkt 30 bis 35°C).
Beispiel 23 Dichloro-4,5-dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIe)
Es wird entsprechend der im Beispiel 21 angegebenen Vorschrift hergestellt, jedoch ausgehend von Chlor-4-dimethoxy- 3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIn), wobei das gewünschte Produkt (Schmelzpunkt 96°C) mit einer Ausbeute von 57% erhalten wird. Die Verbindung VIIIn wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren aus 4-Chlor-2,5-dihydroxylacetophenon hergestellt, das nach C. A. 61, 13227d erhalten wird.
Beispiel 24 Chlor-3-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIl)
Zu einer Lösung von 12 g Amino-3-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIm) in 150 ml 20%iger Schwefelsäure wird eine Lösung von 15 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser unter Kühlen auf 0°C gegeben. Die Verbindung VIIIm wird nach J. C. S. 1963, S. 2374-2381 hergestellt. Es wird dreißig Minuten bei 0°C stehengelassen, worauf das Reaktionsgemisch zu einer Suspension von 12 g Kupfer(I)-Chlorid in 24 ml 2 N normaler Chlorwasserstoffsäure, die auf 100=C erwärmt ist, gegeben wird. Man läßt eine Stunde bei 100°C stehen, schüttet dann das Gemisch in Eiswasser und extrahiert mit Äther. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Methylenchlorid) chromatographiert. Man erhält so 6,8 g (Ausbeute 37%) des gewünschten Produkts, das bei 82°C schmilzt.
Die Derivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch ver­ träglichen Salze wurden an Labortieren untersucht und zeigten pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Aktivität als Kalzium-Antagonist.
Diese Aktivitäten wurden insbesondere durch den Depolarisations­ test mit isoliertem Hundekoronararterien nachgewiesen, der nach folgender Vorschrift durchgeführt wurde.
Hunde beiderlei Geschlechts mit 12 bis 25 kg wurden mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg/i. v.) anästhisiert, und der interventale Zweig der linken Koronararterie wird entnommen. Die Teile werden in einen proximalen Abschnitt (Länge 1,5 cm und Durchmesser 2 mm) und einen distalen Abschnitt (Länge 0,5 bis 1 cm und Durchmesser 0,5 mm) zerschnitten und in einem Tyrode-Bad bei 37°C aufbewahrt, das sich im Gleichgewicht mit einem konstanten Strom eines Gemischs aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxidgas befindet. Sie werden mit einem isotonischen Myographen verbunden, und zwar mit einer Spannung von 1,5 g für den Teil, der vom proximalen Abschnitt (proximaler Teil) stammt und mit 0,2 g für den Teil, der vom distalen Abschnitt (distaler Teil) stammt. Eine Stunde nach Einstellung des Gleichgewichts wird das überlebende Milieu durch ein hyperkalihaltiges Milieu (35 m M/l) ersetzt, wobei sich die geglätteten Muskeln zusammenziehen. Die Zugabe der Derivate der Formel (I) und deren Salze ruft dann eine Relaxation dieser Muskeln hervor.
Einige Ergebnisse, die mit den Derivaten der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bei den vorstehend genanntem Test erhalten worden sind, sind als Beispiele in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefaßt, in der außerdem die starke Toxizität der untersuchten Verbindungen aufgelistet ist, die mit Mäusen nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt wurde (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1944), 57, 261).
Tabelle IV
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Etafenon verglichen worden. Etafenon wurde bei Labortieren entsprechend dem vorstehenden Versuch eingesetzt. Die Dosis an Etafenon, die eine 50%ige Herabsetzung der Koronararterienkontraktion hervorruft, die in einem hyperkalihaltigen Milieu auftritt [CI₅₀ (mol)], beträgt:
Proximales Teil
Distales Teil
1,55 · 10-5|1,44 · 10-5
Wie der Tabelle IV zu entnehmen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen (mit Ausnahme der Verbindung Nr. 76) in einer nicht vorhersehbaren Weise eine Aktivität als Kalziumantagonist, die 10 bis 100mal größer ist als die von Etafenon.
Was die Toxizität betrifft, ist festzustellen, daß die letale Dosis 50 (DL₅₀) von Etafenon bei intravenöser Verabreichung an Mäusen und Ratten etwa 20 bis 30 mg/kg beträgt. Wie der Tabelle IV zu entnehmen, liegt die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen in der gleichen Größenordnung, abgesehen von der Verbindung Nr. 72, deren Toxizität deutlich über der von Etafenon liegt. Dennoch beträgt auch für die Verbindung Nr. 72 der CI₅₀/DL₅₀-Wert 1,4 · 10-83,4=0,4 · 10-8.
Demgegenüber beträgt der CI₅₀/DL₅₀-Wert für Etafenon 1,44 · 10-5/20=70 · 10-8 bis 1,44 · 10-5/30=50 · 10-8.
D. h., dieser Wert ist für die Verbindungg Nr. 72 viel günstiger als für Etafenon.
Etafenon ist ein anerkannt gutes Arzneimittel dieser Wirkungsrichtung auf dem Markt. Der Unterschied zwischen der toxischen Dosis und der wirksamen Dosis wird aus pharmakologischer Sicht in der Human- und Tiertherapie mit Etafenon als ausreichend angesehen.
Demgegenüber weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleicher Toxizität eine pharmakologische Wirksamkeit auf, die der von Etafenon deutlich überlegen ist.
Darüberhinaus haben in vivo-Untersuchungen mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben, und zwar mit den Verbindungen Nr. 10, 68 und 69, daß sie sich von Etafenon auch darin unterscheiden, daß sie eine besonders interessante antiischämische kardiale Wirksamkeit und eine antihyperten- sive Wirksamkeit besitzen.
a) Antiischämische Wirksamkeit
Sie wurde an anästhesierten Hunden nach temporärer Ligatur der Koronararterie untersucht. Die getesteten Substanzen wurden intravenös verarbreicht und die prozentuale Herabsetzung der Ischämie im Wirksamkeitsmaximum gemessen.
Die Ergebnisse zeigen, daß Etafenon 10mal weniger wirksam gegen Ischämie ist als die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 10, und dies bei kürzerer Wirksamkeitsdauer.
b) Antihypertensive Wirksamkeit
Sie wurde mit einer Haus-Ratte auf intravenösem Weg untersucht.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 10, 68 und 69 eine antihypertensive Wirksamkeit besitzen, während Etafenon keine derartige Wirksamkeit aufweist.

Claims (3)

1. Aminoalkoxyaromatische Derivate der allgemeinen Formel worin
R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl-, Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeutet;
m 2 oder 3 ist;
A eine Kette darstellt, die eine der folgenden Strukturformeln besitzt: wobei, wenn A ist,
die aromatische Gruppe Ar mit der Position 1 dieser Kette verbunden ist, und R₁ und R₂ die Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe oder auch zusammen mit einem Stickstoffatom, das sie verbindet, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe ist und bedeutet:
entweder eine Phenylgruppe der allgemeinen Restformel worin R₃ ein Fluor- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe ist, R₄ eine Methoxygruppe ist, p=0,1 oder 2, q=1, 2, 3 oder 4 und p+q4 ist,
oder eine Naphthalin- bzw. Benzodioxangruppe folgender Restformel oder bedeutet, wenn A ist,
die aromatische Gruppe Ar mit der Position 1 dieser Kette verbunden ist und R, m und NR₁R₂ die Bedeutungen haben, und
wenn A CH₂-CH₂-CH₂ ist, R, m und NR₁R₂ die Bedeutungen haben, und wenn A ist, die aromatische Gruppe Ar mit der Position (1) dieser Kette verbunden ist und R, m und NR₁R₂
die Bedeutungen haben, sowie deren durch Addition mit Mineralsäuren und organischen Säuren gebildeten Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (a) falls A durch eine Kette der Struktur CO-CH₂-CH₂ gebildet wird, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin Ar, R, m, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, katalytisch hydriert oder
  • (b) falls A durch eine Kette der Struktur und R durch eine OH-Gruppe gebildet wird, entweder
    • (i) die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch einen Natriumborhydrid-Pyridin-Komplex in Gegenwart konzentrierter Natronlauge hydriert, oder
    • (ii) die entsprechende Verbindung der Formel (I), in der und R eine
      Benzyloxygruppe ist, in Gegenwart von Palladium auf Kohle durch Hydrogenolyse in alkoholischem Milieu debenzyliert, oder
    • (iii) die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A=CO-CH₂-CH₂ ist, reduziert, oder
  • (c) falls A durch die Kette der Struktur und R durch eine andere als durch eine OH-Gruppe gebildet wird, die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Überschuß von Natriumborhydrid behandelt, oder
  • (d) falls A durch eine Kette der Struktur CH₂-CH₂-CH₂ gebildet wird, die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der A durch eine Kette der Struktur CO-CH₂-CH₂ wiedergegeben wird, mit einer Lösung von Triethylsilan in Trifluoressigsäure reduziert, oder
  • (e) falls A durch eine Kette der Struktur gebildet wird, die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der A durch eine Kette der Struktur gebildet wird, reduziert, worauf gegebenenfalls die Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen durch Addition einer Mineralsäure oder einer organischen Säure erfolgt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
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