DE3247860A1

DE3247860A1 - Aromatische aminoalkoxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren therapeutische verwendung

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Publication number: DE3247860A1
Application number: DE19823247860
Authority: DE
Inventors: Guy 92700 Colombes Bourgery; Alain 94210 La Varene Lacour; Bernard 92360 Meudon La Foret Pourrias; Raphael 75014 Paris Santamaria
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1981-12-24
Filing date: 1982-12-23
Publication date: 1983-07-28
Also published as: SE8505219L; US4831051A; IT8224964A0; LU84548A1; SE8207224D0; ES8308864A1; JPH04210944A; CH661509A5; GB2113680B; SE453916B; SE8505219D0; CH655313A5; DE3247860C2; IT1191152B; GB2154587A; GB8506732D0; GR78370B; CA1197243A; GB2154587B; US4732896A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf aromatische Derivate mit einer Aminoalkoxykette und deren Salze sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und Salze und deren therapeutische Anwendung.

Die erfindungsgemäßen Derivate weisen folgende allgemeine Formel auf:

worm

- R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-,

0 Hydroxyl- oder Alkoxylgruppe, die einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist, oder eine Benzyloxygruppe bedeutet;

- η 1 oder 2 ist, wenn R nicht H ist;

- m 2 oder 3 ist;

- A eine Kette darstellt, die eine der folgenden Strukturformeln besitzt:

12 5 12 3 1 - 2?^H3 3 , 2^3 3 12 3 CO-CH₂-C-I₂, CH-CH₅-CK₂, CH- C CH₃ , CO-C CH , CH₂-CH₃-CH₂

^0H OH CH₃ CH

wobei die aromatische Gruppe Ar mit der Position 1 dieser Kette verbunden ist,

- das Paar (R₁, R₃) die Bedeutung (IT, C₁-C₄-Alkyl) , (H, C^-Cg-Cycloalkyl) oder (H, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, abgesehen von dem Fall,

BAD ORIGINAL

- 13 -r

WO A = CH CH

CO - C ° - CH cderCH - C ⁵ - CH CH₃ OH CH

ist, oder die Bedeutung (C -C.-Alkyl, C-C.-

Alkyl) hat, wobei R^ und R„ auch zusammen mit einem Stickstoffatom, das sie verbindet, ein Radikal bilden können, das ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Ilexamethylin· imino- oder Morpholinoradikal ist; und 10

- Ar bedeutet:

entweder eine Benzolgruppe der Struktur:

⁽Vq

worin R₃ ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Methylgruppe ist, R₄ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlen-0 stoffatomen ist, ρ = 0,1 oder 2, q = 0,1,2,3 oder

und ρ + q -s^ 4 ist, mit der Einschränkung, daß, wenn Λ = CO-CtI₂-CH₂ oder CH-CH₂-CH₂

OH ist ρ und q nicht gleichtzeitig 0 sein können,

oder eine Naphthalin— bzw.. Benzodioxangruppe

folgender Strukturformel:

sowie deren durch Addition von Mineralsäuren und organischen Säuren gebildeten Salze.

BAD ORIGINAL

Die Salze der Derivate der Formel (I) bestehen ihrerseits aus Additionssalzen durch Additon einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie Oxalsäure, an die besagten Derivate der Formel (I). 5 Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und Salze. Genauer gesagt:

A/Die Derivate (I), in denen A eine Kette der Struktur CO-CH₂-CH₂ darstellt, werden erhalten:

- entweder durch Reduktion durch katalytische Hydrierung, insbesondere mit Raney-Nickel, vorzugsweise in einem hydroalkoholischen l'j Milieu von Verbindungen der Formel:

(II)

worin R, n, m, R., R₂ und Ar die gleiche Bedeutung wie in der

Formel (I) besitzen,

- oder falls R eine Hydroxylgruppe ist durch Reduktion und gleichzeitige Entbenzylierung, insbesondere mit Palladium auf Kohle, vorzugsweise in einem hydroalkoholischen Milieu und in Gegenwart von Chlorwasserstoff säure, der entsprechenden Verbindungen der Formel (TI), bei denen R eine Benzyloxygruppe

ist.

B/Die Derivate der Formel (I), in denen A eine Kette der

Struktur ψ'^^η ₂~^^η2 ist, werden erhalten: OH

a) durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der

Formel (II) , vorzugsweise durch einen Natriumborhydrid/Pyridin-Komplex, insbesondere in einem alkoholischen Milieu und in Gegenwart von vorzugsweise konzentrierter Natronlauge, wobei letztere in einer zumindest stöchiometrischen Menge vor-10 liegt, wenn R in der Formel (II) eine Hydroxylgruppe darstellt, und in wenigstens einer zweifachen stöchiometrischen Menge, wenn (R) zwei Hydroxylgruppen darstellt;

b) durch Reduktion vorzugsweise mit Natriumborhydrid allein, insbesondere in einem alkoholischen Milieu, der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der Struktur CO-CH₂-CH₂ darstellt und dessen Herstellung vorstehend unter A/beschrieben ist;

c) wenn in der Formel (I) R eine Hydroxylgruppe darstellt, durch Hydrogenolyse, insbesondere mit Palladium auf Kohle, vorzugsweise in einem hydroalkoholischen Milieu, gegebenenfalls in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, der ent-

OH sprechenden Derivate der Formel (I), in denen _A _ £h_ch -CH und R eine Benzyloxygruppe ist; oder

d) wenn in der Formel (I) R die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, ausgenommen die Bedeutung von OH, durch Reduktion mit einem Überschuß an Natriumborhydrid der Verbindungen der Formel (II) , mit Ausnahme derjenigen, in denen R = OH ist.

30 C/Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der Struktur CH₂-CH₂-CH„ darstellt, werden erhalten durch Reduktion, vorzugsweise mit mit Triethylsilan in Gegenwart von Trifluoressigsäure, der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen A = CO-CH₂-CH₂ ist und dessen Herstellung

vorstehend unter A/beschrieben ist.

D/Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der

247860

- 16 -

Struktur ^co ~ 9 "*^CH2 ist und R die gleiche Bedeutung hat CH₃

wie in der Formel (I), jedoch keine Hydroxylgruppe darstellt, werden erhalten durch Kondensation, vorzugsweise in Tetra-5 hydrofuran, in Gegenwart von Natriumhydrid der Verbindungen der Formel:

CO

\

0-(CH ) - M

<L m

worin Ar und m die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben und das Paar (R¹.., R¹-) = (C₁ -C.-Alkyl, Cj-C.-Alkyl) ist oder R'.. und R'₂ gemeinsam mit einem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimino- oder Morpholin-Ra&ikal bilden, mit Ver-

bindungen der Formel:

(IV) X - ^CH2 -^JJ

worin X eine leicht entfernbare Gruppe darstellt, wie ein Halogenatom oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxy-Gruppe und R¹ die gleiche Bedeutung hat wie R in der Formel (I), jedoch keine Hydroxylgruppe darstellt.

E/Die Verbindungen der Formel (I) in denen A eine Kette der Struktur _c0 ζ 3_ ch und R ein Hydroxy lradikal ist, werden

A ²

erhalten durch katalytische Debenzylierung (oder Hydrogenolyse), insbesondere in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem alkoholischen Milieu, gegebenenfalls in Gegenwart von Chlor-

BAD ORIGINAL

Wasserstoffsäure, der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen A = 9"3· und R eine Benzyloxyqruppe ist,

CO"~C ""■ ""Onλ

I ²

die entsprechend dem vorstehenden litD/hergestellt werden.

F/Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der Struktur OH CH ist, werden erhalten durch

CH - C CH₂

CH₃

Reduktion, insbesondere mit Natriumborhydrid, vorzugsweise in einem alkoholischen Milieu, der entsprechenden Verbindungen der Formel (I)., in denen A = GHg
15 CO-C CH^

ist, welche entsprechend den vorstehenden lit D/und E/ herge-2 0 stellt werden.

Die Verbindungen der Formel (II) werden durch Kondensation von Verbindungen der Formel:

^

'0-(CH₀) -N 2 m ■

R-

worin m, -NR L und Ar die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II) haben, mit aromatischen Aldehyden der Formel:

OCH "^- " ■ ^(VI)

- 18 -

worin R und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II) haben, erhalten.

Die Kondensation kann entweder in Äthanol in Gegenwart von Natriumethylat oder in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat oder in Alkohol in Gegenwart wäßriger Natronlauge durchgeführt werden, falls R in der Formel (VI) eine Hydroxylgruppe ist.

10 Die Verbindungen der Formel (II)/ in denen R eine Hydroxylgruppe ist, können gleichfalls durch saure Hydrolyse, vorzugsweise mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, der Verbindungen der Formel:

CO - CH = CH

Ar-" (Ha)

^R2

worin Ar, m, η und NR.R„ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II) haben, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (Ha) werden ihrerseits nach der 25 Vorschrift hergestellt, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) beschrieben ist_fausgehend von den Verbindungen der Formel (V), jedoch in dem letztere mit aromatischen Aldehyden der Formel

OCH -c ( YT - _(VIa)

worin η 1 oder 2 ist, kondensiert werden.

Die Verbindungen der Formel (III) und jene der Formel (V) werden ihrerseits erhalten:

entweder durch Kondensation der Derivate der Formel

(VII,

worin m und NR₁R₂ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben mit geeigneten Verbindungen der Formel

.COR

(VIII)

15 worin Ar die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat und R5 eine Methyl- oder Isopropylgruppe ist, wobei diese Kondensation vorzugsweise in einem aprotisehen organischen Lösungsmittel, wie in Aceton, Acetonitril, DMF, THF, in Gegenwart von Kaliumcarbonat erfolgt,

- oder durch Kondensation der Amine der Formel

mr ⁷ · . ■ (ix)

worin NR-R- die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, mit geeigneten Verbindungen der Formel

6 30

-(CH₂I_1nCl

worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII)

hat und m 2 oder 3 ist, wobei die Kondensation in einem aprotischen Lösungsmittel (Toluol, THF, CH-.CN) in Gegenwart

- 20 -

entweder eines Überschusses des Amins der Formel (IX) oder einer organischen Base, wie Triethylamin, oder einer mineralischen Base, wie Kaliumcarbonat, in Gegenwart von Natriumjodid erfolgt.

Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bereits bekannt oder werden durch katalytische Entbenzylierung der Verbindungen der Formel

_Ar/^C0-*⁵

worin Ar und R₅ ^ie gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII)

haben, in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem alko-.

holischen Milieu erhalten.

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Struktur

ν ^ (Villa)

worin R. die gleiche Bedeutung, wie in der Formel (I) und R₁-die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XI) hat und X' ein Chlor- oder Bromatom ist, können auch durch Einwirkung von in Tetrachlorkohlenstoff gelöstem N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Eisen und Azobisisobutyronitril (A.I.B.N.) auf Verbindungen der Formel

(VCIIb) r υπ

worin R^. und R₁- die gleiche Bedeutung wie in der Formel (Villa) haben, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Struktur: 5

CVIIIc) 10

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel (VIIIb) können erhalten werden durch Einwirkung von Salpetersäure auf Verbindungen der Formel (VIIIb) in Essigsäure.

Die Verbindungen der Formel (X) und jene der Formel (XI) sind bereits bekannt oder können, falls sie die speziellen Struk-0 turformeln

(ΧΪΙ) <^XIIa)

worin R₃ und R. die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel (I), R_c die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel (XI) und

■ ^b

ORg eine Benzyloxygruppe oder eine Kette -0-(CH₂) Cl ist in der m = 2 oder 3 ist, besitzen, erhalten werden durch eine, dreistufige Synthese, die besteht aus (a) einer Behandlung der Verbindungen der Formeln

worin R₃ und R,- die gleiche Bedeutung haben wie in den Formeln (XII) und (XIIa) in Acetonitril und gegebenenfalls Äthylacetat oder einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Kalzium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsulfat, und entweder Benzylalkohol (falls in den Formeln (XII) und (XIIa) OR. = OCH₀-0 ist) oder einem Alkohol der Formel:

H0-(CH₂)_mCl · · (_XIV)

worin m = 2 oder 3 (falls OR. = 0-(CH₀) -Cl in den Formeln

b λ m

(XII) und (XIIa) ist) ist mit Kupfer (I)- Chlorid in einer 0 Sauerstoffatmosphäre oder in einem Gemisch aus Sauerstoff und einem Inertgas (Stickstoff, Argon), gefolgt von (b) einer Behandlung der erhaltenen Rohprodukte mit Natriumhydrogensulfit (oder Dithionit) in Gegenwart von Natriumbicarbonat in einem wäßrigen Milieu,und schließlich (c) einer Behandlung der so erhaltenen Rohprodukte entweder mit einen Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat Γ der Formel R^Br, R₄Cl oder (R₄J₀SO₄, worin R₄ die gleiche Bedeutung wie in den Formeln (XII) und (XIIa) hat], in Lösung in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat. 30

Die Verbindungen der Formel (XIII) werden durch Fries'sehe Umlagerung der Verbindungen der Formel

OCOR₅ .

R,.—Pol

* ^{l J} (XV)

COR_ 5

BAD ORIGINAL

worin R₃ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XII) hat, erhalten.

Die Verbindungen der Formel (XIII) der sepeziellen Struktur

CVIIId)

worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) und R. die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, werden erhalten durch Fries'sehe Umlagerung der Verbindungen der Formel

(XVI)

worin R^ und Rr die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIId) haben.

Die Verbindungen der Formel (XVI) werden durch Oxidation _mj_t 36 %igem Wasserstoffperoxid der Verbindungen der Formel

^C0R5

worin R. und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVI) haben, in Gegenwart von Ameisensäure erhalten.

Die Verbindungen der Formel (VXII) werden durch eine fünfstufige Synthese ausgehend von den Verbindungen der Formel

(XVIII)
10

worin R^ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVII) hat, erhalten, die besteht aus (a) einer Behandlung der besagten Verbindungen der Formel (XVIII) mit 36 %igem Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure (sogenannte BAYERWILLI GER- Reaktion) , gefolgt von (b) einer Behandlung der erhaltenen Verbindungen mit Aluminiumchlorid in Gegenwart eines Säurechlorids der Formel R_nCOCl, worin R₁- die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVII) hat, in Lösung in Methylenchlorid (sogenannte Fries'sehe Reaktion), gefolgt von (c) einer Behandlung der erhaltenen Verbindungen mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat der Formel R.Br, R₄Cl oder (R.)„SO., worin R₄ die gleiche Bedeutung wie K in der Formel (XVII) hat, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Aceton), gefolgt von (d) einer Behandlung der erhaltenen Verbindungen mit Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Milieu (vorzugsweise Methanol), und schließlich (e) einer Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat der Formel R₄Br, R₄Cl oder (R₄J₃SO₄, worin R₄ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Aceton).

35 Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel

COR,

(VIIIe)

worin R₄ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) hat/ werden erhalten, durch Einwirkung von Chlor in Chloroform bei 2 0⁰C auf Verbindungen der Formel

(VIIIn).

worin R. und R,- die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, wobei die Verbindungen der Formel (VIIIn) durch katalytische Debenzylierunq (H~ , Pd/C, EtOH) der entsprechenden Verbindungen der Formel (XII) erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel

R,

:oR_r

ΊΓ"

(VIIIf)

worin R₄ und R₁- die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) haben, werden erhalten durch Einwirkung von Chlor in Chloroform bei 20⁰C auf Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel

<sC-

(VIIIg)

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel CVIIIf) aufweisen.

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturforme 1

worin R. und R^ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, werden erhalten durch Einwirkung von Chlor in 0 Tetrachlorkohlenstoff auf Verbindungen der Formel XVIIIg).

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel

OCH.

Cl

et

COCH.

worin R. die gleiche Wirkung wie in der Formel (I) hat, werden entsprechend der Arbeitsanleitung hergestellt, die im Chem. Abst. 83, 9792f beschrieben ist.

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel

worin R^ und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, werden erhalten durch Reaktion von Natriumnitrit 10 in verdünnter Schwefelsäure und anschließender Reaktion von Kupfer (I)-Chlorid sowie Chlorwasserstoffsäure mit Verbindungen der Formel

(VIIIm)

worin R. und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIl) aufweisen, wobei die Verbindungen der Formel (XIIIm) nach der Arbeitsanleitung erhalten werden, die in. J.C.S. 1963, 25 2374 beschrieben ist.

Die Verbindung der Formel (XIIIa), in der R₅ durch eine Isopropylgruppe wiedergegeben wird, wird wie die Verbindung der Formel (XIIIa), in der R₅ = CH₃ ist (siehe J.C.S. 1973, 240), erhalten, jedoch mit den entsprechenden Reaktionspartnern .

Die Verbindungen der Formel (XV) werden durch Behandlung der entsprechenden Hydrochinonderivate mit Säurechloriden oder Anhydriden der Formel R₅ COCl oder (R-CO)₂O, worin Rj. die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XV) hat, in Gegenwart einer Base (beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin) in Lösung in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise M3thyleachlorid) erhalten.

BAD ORIGINAL

Die Verbindungen der Formel (XVIII) werden schließlich durch Methylierung der entsprechenden hydroxilierten Verbindungen mit Methylsulfat in Gegenwart einer Base (NaOH oder K₃CO₃) erhalten. Die hydroxilierten Verbindungen werden 5 wie Acetyl-S-hydroxy-S-benzodioxan-1, i| (Fries'sehe Reaktion siehe Chem. Abst. 65, 2251 h) erhalten, jedoch aus den entsprechenden Reaktionspartnern.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) werden in her-10 kömmlicher Weise hergestellt, beispielsweise durch Reaktion einer mineralischen Säure oder einer organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit den besagten Derivaten der Formel (I), die ebenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst sind.
15

Die nachstehenden Herstellungsbeispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend zu verstehen.

Beispiel 1: para-Hydroxyphenyl-3j'chloro-4-(piperidino-2)

ethoxy-2 j-phenyl- 1-propanon-1 (I) Bezugsnummer: 87

Zu einer Lösung von 9,6 g Parahydroxyphenyl-3£chloro-4· (piperidino-2)-ethoxy-2 "ι-phenyl-1-propen-2-on -

Bezugsnummer 114, hergestellt nach der Arbeitsvorschrift des Beispiels 10jf in 100 ml Äthanol werden 2 g Raney-Nickel gegeben, worauf ein Wasserstoffstrom hindurchgeleitet.wird. Nach zwölfstündiger Hydrierung wird filtriert, der Niederschlag mit Aceton gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Kieselgelsäule (Flüssigkeitschromatographie mit mittlerem Druck; Elutionsmittel: Methylenchlorid 95 % - Methanol 5 %) chromatographiert und es werden so 6 g (Ausbeute 6 2 %) des gewünschten Produkts erhalten.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der.

BAE5 ORIGINAL

Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I¹ unter den Bezugsnummern 1, 2 und 61 wiedergegeben sind.

Beispiel 2: para-h'ydroxyphenyl-3 ßhloro-4- dimethoxy-3 ,6-⁵ (piperidino-2>ethoxy-2 j-phenyl-1-propanon-1 (I)

Bezugsnummer: 61

Eine Lösung von 9,5 g Parabenzyloxyphenyl-3 jchloro-4 methoxy-3 ,6 -(piperidino-2)-ethoxy-2l-phenyl-1-propen-2- on - 1 TlI) 1° Bezugsnummer 100Ί in 200 ml Alkohol und 18 ml chlorwasserstoff haltigem ca. 4 N Äthanol wird in Gegenwart von 1 g

Palladium (10 %) auf Kohle bei Umgebungstemperatur unter

2
einem Druck von 120 χ 10 Pa Wasserstoff zwei Stunden hydriert,

Danach wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rück-"15 stand in Chloroform aufgenommen, mit Ammoniak neutralisiert,

dekantiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittleren Druck; Elutionsmittel: Chloroform 95 % - Methanol 20 5 %) chromatographiert und man erhält so 4,5 g (Ausbeute 60 % des gewünschten Produkts.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I bzw. 1' unter den Bezugsnummern 2, 2 und 87 wiedergegeben sind.

Beispiel 3: para-H;yäroxyphenyl-3 Jdichloro-3 ,6 -(piperidino-2)

ethoxy-2 -phenyl-1-propanol-1 (I) Bezugsnummer: 75

Ein Gemisch aus 8,4 g Parahydroxyphenyl-3 [_dichloro-3,6 (piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propen-2-on -1 V(II)/ Bezugsnummer 113'⁷, 3,8 g Natriumborhydrid, 8 ml Pyridin und ³^ 2. g Natronlaugeplätzchen in 150 ml Äthanol wird eine Stunde

und dreißig Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird mit Eiswasser und Chlorwassserstoffsäure verdünnt, mit

BAD ORIGINAL

Ammoniak neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel reines Chloroform, dann ein Gemisch aus Chloroform 98 % - Methanol 2 %) chromatographiert und man erhält so 6,2 g (Ausbeute 74 % des gewünschten Produkts)·

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reaktionspartnern, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I bzw. I¹ mit den Bezugsnummern 3 bis 23, 62 bis 74, 76, 82 bis 86, 88, 89 und 92 wiedergegeben sind.

Beispiel 4: para-Hydroxyphenyl-3-dimethyl-2,2 fpiperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propanon-1-hydrochlorid (I) Bezugsnummer: 77

Ein Gemisch aus 11,8 g para-Hydroxyphenyl-3-dimethyl-2,2 £(piperidino-2)-ethoxy-2j-phenyl-1-propanon-1 f(I) , Bezugsnummer 811 und 1,7 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur zwölf Stunden stehengelassen. Danach werden

25 1,2g Natriumborhydrid und zwei Tropfen konzentrierte

Natronlauge hinzugegeben und dann das Gemisch fünf Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natrium-

30 sulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Nach der Rekristallisation aus Pentan werden 8 g der gewünschten Verbindung (in Form der Base) erhalten, die einen Schmelzpunkt von 80⁰C aufweist. Diese wird in Äther gelöst, es wird chlorwasserstoffhaltiges Äthanol zugegeben und das

erhaltene Prrzipitat das dem entsprechenden gewünschten Salz entspricht,abfjjtriert (Ausbeute 54 %) .

BAD ORIGINAL

3247!

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I¹ mit den Bezugsnummern 3 bis 23, 62 bis 76, 78, 82 bis 86, 88 bis und 92 wiedergegeben sind.

Beispiel 5: para-Hydroxyphenyl-3 (piperidino-2)-ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphthalenyl-2] -1-propanol-ihydrat (I)
Bezugsnummer: 68

Eine Suspension von 4,3 g para-Benzyloxyphenyl-3fpiperidino-2) ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphthalenyl-2)-1-propanol-i j~(I)/ Bezugsnummer 86^ und 0,45 g Palladium (10 %) auf Kohle in

500 ml Äthanol wird fünfzehn Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5x10 pa bei einer Temperatur von 5O⁰C hydriert. Danach wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Elutionsmittel Chloroform) chromatographiert. ^Das erhaltene Produkt wird 0 aus einem Gemisch aus Äther und Pentan rekristallisiert, wodurch 1,4 g (Ausbeute 40 %) des gewünschten Produkts erhalten werden.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I¹ mit den Bezugsnummern 8 bis 20, 23, 62 bis 67, 69 bis 77 und 88 bis 92 wiedergegeben sind.

30 Beispiel 6: para-Benzyloxyphenyl-3^hloro-4-dimethoxy-3,6(piperidino-2) -ethoxy-21-phenyl-1-propanol-i (I) Bezugsnummer: 82

Zu einer Lösung von 15,8 g para-Benzyloxyphenyl-3J_chlor-4-35 dimethoxy-3 , 6- (piperidino-2) -ethoxy-2jf -phenyl-1 -propen-2-on-1 j_(II), Bezugsnummer 100J in 150 ml Äthanol mit ein bis zwei

Tropfen konzentrierter Natronlauge, werden 5,6 g Natriumborhydrid gegeben, worauf das Gemisch dreißig Minuten unter Rückfluß erhitzt wird. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat ge-5 trocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 15,9 g (Ausbeute ca. 100 %) des gewünschten Produkts (Öl).

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden "Ό Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I und I¹ mit den Bezugsnummern 4 bis 7, 21, 22 und 83 bis 86 wiedergegeben sind.

Beispiel 7: para-Hydroxyphenyl-3jchloro-4-dimethoxy-3,6

(piperidino-2) -ethoxy-2"] -phenyl-1-propanoxalat (I)
Bezugsnummer: 79

Eine Lösung von 1,7 g para-Hydroxyphenyl-3£chloro-4-

dimethoxy-3 ,6- (piperidino-2) -ethoxy-2~j-phenyl-1 -propanon-1 I (I), Bezagsnummer 61] in 8 ml Trifluoressigsäure wird auf 5O⁰C erwärmt und nach der Zugabe von 3 ml Triethylsilan 42 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Eiswasser

²^ verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsitiittel: Gemisch aus Chloroform 99 % - Methanol 1 %) chromatographiert wird.. Man erhält so ein reines Produkt, das man in Aceton löst. Zu der acetonischen Lösung wird Oxalsäure gegeben und der erhaltene Niederschlag (0,5 g; Ausbeute 26 %) der dem gewünschten Salz entspricht, filtriert.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, wird die Verbindung der Formel

BAD ORIGINAL

32478

(I) erhalten, die in der Tabelle I¹ mit der Bezugsnummer 60 wiedergegeben ist.

Beispiel 8: para-Benzyloxyphenyl-3-dimethyl-2 ,2 '(piperidino-2)' ethoxy-2]-phenyl-1-propanon-1 (I)

Bezugsnummer: 80

Zu einer Suspension von 1,5 g 80 %igem Natriumhydrid in

150 ml THP werden 12,9 g [["(Piperidino-2) -ethoxy-2~]-phenyl-1-

methyl-2-propanon-1 (III) gegeben. Bei 40⁰C wird dreißig Minuten ein Kontakt aufrechterhalten, worauf langsam 10,9 g para-Benzyloxybenzylchlorid (IV) zugegeben werden. Es wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das

Filtrat eingedampft wird. Man erhält so 15,7 g (Ausbeute 72 %) des gewünschten Produkts (Öl), das spontan kristallisiert.

Beispiel 9: para-Hydroxyphenyl-3!dimethoxy-3,6-nitro-5 (piperidino-2)-ethoxy-2l-phenyl-1-propen-2-on-1

(II)
Bezugsnummer: 111

Eine Lösung von 6 g para(Tetrahydropyranyl-2-oxy)-phenyl-3-dimethoxy-3 ,6-nitro-5- (piperidino-2) -ethoxy-2^-phenyl-1 -

propen-2-on-1 L(IIa), Bezugsnummer 1121 in verdünnter, etwa 2 N normaler Salzsäure wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird mit Ammoniak neutralisiert, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 5,2 g des gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle II' wiedergegeben sind.

BAD ORIGINAL

Beispiel 10: para-Hydroxyphenyl-3idichlor-3,6(piperidino-2) ethoxy- 2 7-^phenyl^ 1 -propen-* 2 -»on-1 (II) Bezugsnummer: 113

5 Ein Gemisch aus 9,6 g Dichloro-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2-acetophenonp(V), Bezugsnummer 142Ί, 3,7 g para-Hydroxybenzaldehyd und 12 ml konzentrierte Natronlauge in 100 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur 12 Stunden stehengelassen. Es wird dann mit Eiswasser und Salzsäure verdünnt, mit Chloroform

10 extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther gewaschen, die wäßrige Phase erneut mit konzentrierter Salzsäure angesäuert,

mit Ammoniak neutralisiert, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 8,4 g des gewünschten Produkts in kristallisierter Form, dessen Spektraleigenschaften in der

Tabelle II¹ wiedergegeben sind.
20

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (II) erhalten, die in der Tabelle II bez. II' mit den Bezugsnummern 2 4 bis 44, 100 bis 112 und 114 bis 118 wiedergegeben sind.

Beispiel 11: Methyl-2(piperidino-2)-ethoxy-2j-pheny1-1 propanon-1 (III)

Bezugsnummer: 14^-4
30

Ein Gemisch aus 3 g Hydroxy-2-phenyl-1-methyl-2-propanon-1 (VIII), 4 g N-chloro-2-äthyl-piperidin-chlorhydrat und 8,2 g-Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit 1 N normaler Salzsäure aufgenommen, mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge basisch gemacht, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über

BAD ORIGINAL

3247880

Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4,7 g (Ausbeute 85 %) des gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle '

III wiedergegeben sind.
5

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (V) bzw. (III) erhalten, die in der Tabelle III bzw. III¹ mit den Bezugsnummern 45 bis 54, 130 bis 143 und 145 bis 148 wiedergegeben sind.

Beispiel 12: JDimethoxy-1,4-(piperidino-^)-ethoxy-3-naphthalenyl-2] -1-äthanon (V)

Bezugsnummer: 136
15

Ein Gemisch aus 7 g ]Dimethoxy-1 ,4- (chloro-2) -ethoxy-3-naphthalenyl-2~7-1-äthanon (X), 4,5 ml Piperidin, 3,4 g Natriumjodid und 6,2 g Kaliumcarbonat in 70 ml Acetonitril werden fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird mit

^O Eiswasser verdünnt, mit Äther gewaschen .und die ausgeätherte Phase mit 2 N normaler Salzsäure extrahiert, worauf die wäßrigen Phasen vereinigt und mit konzentriertem Kaliumhydroxid alkalisch gemacht werden. Es wird mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und

25 das Filtrat eingedampft. Man erhält so 5,1 g (Ausbeute 65 %) des gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle III¹ wiedergegeben sind.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch'von den entsprechenden ^O Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der

Formel (III) bzw. (V) erhalten, die in der Tabelle III bzw. III¹ mit den Bezugsnummern 45 bis 54, 130 bis 135 und 137 bis 148 wiedergegeben sind.

Beispiel 13: Diethoxy-3,6^hydroxy-2-acetophenon (VIII)

BAD ORIGINAL

Eine Lösung aus 5 0 g Diethoxy-3,6-benzyloxy-2-acetophenon (XI) in 500 ml Äthanol wird in Gegenwart von 5 g Palladium (10 %) auf Kohle mit Wasserstoff unter einem Druck von 4 χ 10 pa bei 40⁰C einer Hydrogenolyse unterworfen- Danach wird filtriert, das Piltrat eingedampft und man erhält das gewünschte Produkt (kristallin).

- Schmelzpunkt 64⁰C

- Ausbeute 99 %

- NMR-Spektrum (CDCl₃) ei ppm = 13,7,s (OH);

6,2,d und 6.98,d (J = 9 Hz) : (2 benzolische H);

4,02, q (J = 7 Hz) : (2 OCH₂); 2,68,s (CO-CH₃);

1,4 und 1,44, 2t (J = 7 Hz) : (2 O^CH,)

- IR-Spektrum (KBr) : CO-Bande bei 1610 cm

'-¹ Beispiel 14: Chlor-5-dimethoxy-3 , 6-hydroxy-2-acetophenon

(Villa)

Eine Lösung aus 10 g Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIb), 7 g N-Chlorsuccinimid,. einer Spatelspitze Azobisisobutyronitril ^u (A.I.B.N.) und einer Spatelspitze Eisen in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird mit Celit filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Alkohol kristallisiert, wobei 7 g des gewünschten

Produkts erhalten werden.
25

- Schmelzpunkt 108⁰C

- Ausbeute 61 %

- NMR-Spektrum (CDCl₃) £ ppm : 13,3, s (OH); 7,s (1 benzolischer H); 3,85, s (2 OCH₃);

³⁰ 2,72, s (COCH₃)

Beispiel 15: Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-nitro-5-acetophenon (VIIIc)

Zu einer Lösung von 5 g Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIb) in 2 0 ml auf 10⁰C gekühlter Essigsäure wird langsam unter Aüfrechterhaltung einer Temperatur von 10⁰C eine Lösung von 1,9 ml Salpetersäure von 40° B (d = 1,38) in 2 ml Essig-

säure gegeben; es wird dreißig Minuten bei 1O°C stehengelassen; danach wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen und das erhaltene gelb-orangefarbene Präzipitat filtriert. Das Präzipitat wird mit Petroläthex gewaschen und es werden 3,1 g (Ausbeute 52 %) des gewünschten Produkts erhalten.

- Schmelzpunkt 120⁰C

- NMR-Spektrum (CDCl₃) £ ppm = 11,5, s (OH);

7,6, s (1 aromatischer H); 3,98, s (2 OCH₃);

und 2,78, s (COCH₃)

Beispiel 16: MChlor-2)-ethoxy-3-dimethoxy-i ,4-naphthalenyl-2]

-1-äthanon (XIIa)
15

Zu einer auf 50⁰C erwärmten Lösung aus 6,6 g I Dihydroxy-T,4-naphthalenyl-2 ] -1-äthanon (XIIIa) und 10 ml Chlor-2-äthanol in 100 ml Äthylacetat werden 10g Kupfer (I)-Chlorid, 50 g Kalziumsulfat und 100 ml Acetonitril gegeben, worauf

20 ein Sauerstoffstrom vier Stunden hindurchgeleitet wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in eine Lösung von 26 g Dithionit (Na-S-O,) und 10g Bicarbonat in 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat gegossen. Es wird das erhaltene braune Präzipitat mit Celit filtriert, dekantiert, die

organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 8,3 g des Produkts, das in Acetonitril (125 ml) gelöst wird, worauf 125 ml Methylsulfat zugegeben werden. Es wird auf 12⁰C abgekühlt, und bei einer Temperatur von 12⁰C werden langsam 93 g Kaliumcarbonat zugegeben. Es wird zwölf Stunden bei -30⁰C

stehengelassen, worauf mit Äther verdünnt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, Äther zugegeben, dekantiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel mit einem guten Vakuum abgezogen und der

35 Rückstand mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Gemischhexan 90 %-Äthylacetat 10 %) chromatographiert wird. Man erhält so 14 g

BAD ORIGINAL

(Ausbeute 35 %) des gewünschten Produkts (ölig).

- NMR-Spektrum (CDCl₃) (Tpprn = 8,0 und 7,5, in

(4 aromatische Protonen); 4,35, t (0-CH-); 3,88 und 3,92, s (2 OCH₃); 3,7, 5 (CH₂-Cl); ⁵ 2,6, s (-COCH₃)

- IR-Spektrum (Mikrozelle) C0-Bande bei 1702 cm

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden 10 Reaktionspartnern ausgehend, werden die übrigen Verbindungen der Formel (XIIa) sowie die Verbindungen der Formel (XII) erhalten, beispielsweise Benzyloxy-2-diethoxy-3,6-acetophenon:

- öl

¹⁵ - NMR-Spektrum (CDCl₃) : 7,25, m (5 aromati

sche Benzyl-Protonen); 6,42 und 6,8, d (J = 9 Hz) (2 aromatische Protonen); 5,02, s (CH₂-O); 3,85 und 3,98, q (J = 7 IJz) (2 OCH₂); 2,4, s (COCH₃); 1,25 und 1,37,

' t (J = 7 Hz) (2 0^CH₃)

- IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1703 cm"¹

■^, Beispiel 17: Dihydroxy-2,5-f luor-4-acetophenon (XIII) 25

Ein Gemisch aus 15 g Diacetoxy-1,4-fluor-2-benzol (XV) und 19g Aluminiumchlorid in 100 ml Nitrobenzol wird eine Stunde auf 140⁰C erwärmt. Danach wird das Gemisch in 6 N Salzsäure und Äthylacetat gegossen und dekantiert; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropyläther kristallisiert, und es werden 8 g (Ausbeute 6 6 %) des gewünschten Produkts erhalten.

- Schmelzpunkt 21O⁰C

- NMR-Spektrum (DMSO) ppm = 12,3, m

und 11,3 , m (2 OH); 7,45 und 6,8, d (J₁₁ „ = 10 Hz) (2 aromatische H);

rl—r

BAD ORIGINAL

324781

2,62, s (COCH,)

-1 - IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, wird Dihydroxy-2,5-chloro-4-phenyl-1-methyl-2-propanon-1 (Schmelzpunkt 90⁰C) erhalten.

Beispiel 18: Acetyl-6-dimethoxy-5,8-hydroxy-7-benzodioxan-1,4

(VIIId)
10

Zu 13,3 g auf 0⁰C gekühltem Aluminiumchlorid wird tropfenweise eine Lösung aus 23,8 g Acetyloxy-6-dimethoxy~5,8-benodioxan-1,4 (XVI) in 70 ml Dichlor-1,2-äthan gegeben. Anschließend wird das Gemisch auf 60⁰C eine Stunde erwärmt,

'-* worauf das Gemisch in verdünnte eiskalte Salzsäure gegossen wird. Es wird mit Methylenchlorid und anschließend mit 1 N wäßriger Natronlauge extrahiert, mit Methylenchlorid gewaschen, mit 2 N Salzsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat ge-

^^υ trocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck ; Elutionsmittel:. Gemischheptan 60 % Äthylacetat 40 %) chromatographiert. Man erhält so 7,5 g

(Ausbeute 30 %) des gewünschten Produkts. 25

- Schmelzpunkt 120⁰C

- NMR-Spektrum (CDCl₃) cfppm = 13,0, s (OH); 4,3, m (-0-CH₂-CH₂-O-); 3,9, s (2 OCH₃); 2,6, s (COCH₃)

- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1630.cm"¹

Beispiel 19: Acetyloxy-ö-dimethoxy-S,8-benzcdicxan-i,4 (XVI)

Zu 122 ml Ameisensäure werden tropfenweise 21,5 ml 36 %iges Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur gegeben; es wird eine Stunde gerührt und eine Lösung von 60 g Acetyl-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVII) in 388 ml Ameisensäure zugegeben,

BAD ORIGINAL

wobei eine Temperatur zwischen -5 und -3°C aufrechterhalten wird. Es wird bei 0⁰C 26 Stunden stehengelassen, in 1200 ml Eiswasser gegossen, das gebildete Präzipitat filtriert, dasselbe in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, 5 über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das FiItrat eingedampft. Man erhält so 38 g (Ausbeute 6 0 %) des gewünschten Produkts in kristallisierter Form , das mit Äther gewaschen wird.

- Schmelzpunkt 102°C - NMR-Spektrum (CDCl₃) $ ppm = 6,2, s

(1 aromatischer H) = 4,3, s (0-CH₂-CH₂-O-) = 3,8, s (2 OCH₃)

= 2,3, s (OCOCH₃)

Beispiel 20: Acetyl-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVII)

1. Stufe: Acetyloxy-S-methoxy-e-benzodioxan-i,4: erhalten aus Acetyl-5-methoxy-8--benzodioxan-1 ,4 2 0 (XVIII) nach dem im Beispiel 19 beschriebenen

Verfahren

- Schmelzpunkt: 121⁰C

- Ausbeute: 74 %

- NMR-Spektrum (CDCl₃) <Tppm = 6/5, m (2 aromati-25 sehe Protonen);

- 4,2, s (-0-CH₂-CH₂-O-); 3,8, s ( OCH₃); 2,2, s

(-OCOCH )

-1 IR-Spektrum COO-Bande bei 1765 cm

30 2. Stufe: Acetyl-e-hydroxy-S-acetyloxy-S-benzo-

dioxan-1,4:Zu einer Suspension von 133,3 g Aluminiumchlorid in 150 ml Methylenchlorid, die auf 10⁰C gekühlt ist, wird eine Lösung aus 112,1 g Acetyloxy-5-methoxy-8-benzodioxan-T,4 in 350 ml Methylenchlorid gegeben, worauf unter Rückfluß

erhitzt wird, und tropfenweise 71,5 g Acetylchlorid unter Rückfluß zugegeben werden. Danach wird unter Rückfluß zwei Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird di^-e flüssige.

ßAD ORfGfNAL

Phase beseitigt und der feste Rückstand in einem Gemisch aus Eiswasser und Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Auflösen wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat kristallisiert, wodurch 87 g (Ausbeute 69 %)des gewünschten Produkts erhalten werden.

- Schmelzpunkt 138⁰C

-NMR-Spektrum (CDCl₃) £ppm =14,3, s (OH); ' 7,s (1 aromatisches Proton);

4.3, s (0-CH₂-CH₂-O-); 2,5, s (COCH₃);

2,2, s (OCOCH₇)

- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm

COO-Bande bei 1770 cm"¹ ■

3. Stufe: Acetyl-e-acetyloxy-e-methoxy-S-benzodioxan-1,4

Zuiieiner Suspension aus 257,4 g Acetyl-e-acetyloxy-e-hydroxy-S-benzodioxan-1,4, das bei der vorausgegangenen Stufe erhalten worden ist, und 552 g Kaliumcarbonat in 2500 ml Aceton werden langsam 189 ml Methylsulfat zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird filtriert, das Filtrat

eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen,

mit einer verdünnten Natronlauge lösung gewaschen., über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so 265 g (Ausbeute 98 %) des gewünschten Produkts (ölig).

- NMR-Spektrum (CDCK) £ ppm = 7,1, s

(1 aromatischer H);

4.4, s (0-CH₂-CH₂-O-); 3,9 _r s (OCH₃); 2,6, s (

2,2, s (OCOCH₃)

- IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1675

-1
cm

COO-Bande bei 1770 cm

BAD ORIGINAL

4, Stufe: Acetyl-ö-hydroxy-S-methoxy-S-benzodioxan-1,4

Eine Suspension aus 2,6 g Acetyl-6-acetyloxy-8-methoxy~5-benzodioxan-1,4 und 4 g Kaliumcarbonat in 20 ml Methanol werden unter Stickstoff eine Stunde stehengelassen. Danach wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der erhaltene gelbe Rückstand in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, das erhaltene Präzipitat filtriert und dasselbe mit Wasser auf einem Filter gewaschen. Man erhält w- 1,4 g (Ausbeute 63 %) des gewünschten Produkts.

- Schmelzpunkt: 86⁰C

- NMR-Spektrura (CDCl₃) $ ppm 6,9, s (1 aromatischer H);

5,7 s (OH); 4,3, s (0-CH₂-CH₂-O-); 3,8,s (OCH₃); 2,5,s (COCH₃)

- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 -cm"¹

20 5. stufe: Acetyl-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-

1,4 (XVII)

Es wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren der dritten Stufe erhalten, jedoch ausgehend von Acetyl-6-hydroxy-25 S-methoxy-5-benzodioxan-i,4

- Schmelzpunkt: 123⁰C

- Ausbeute: 73 %

- NMR-Spektrum (CDCl₃)(PpPm = 6,9, s (1 aromatischer H);

4,3, s (0-CH₂-CH₂-O-); 3,9,S (2 OCH₃);

2,5, s (COCH,);

- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1650 cm

Beispiel 21: Dichlor-3,5-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon

(VIIIf)

BAD OPfGINAL

324?:

Durch eine Suspension von 1,7 g Hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIg)· in 10 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur ein Chlorgasstrom geleitet. Nach dreißig Minuten wird mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropylather kristallisiert. Man erhält so 1 g (Ausbeute 50 %) des gewünschten Produkts (Schmelzpunkt 99°C).

Beispiel 22: Chlor-S-hydroxy^-niethoxy-e-acetophenon (VIIIh)

Durch eine Suspension von 16,6 g Hydro:?y-2-methoxy-6~acetophenon (VIIIg) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff, die auf -20°C gekühlt ist, wird ein Chlorgasstrom geleitet. Nach einer

¹⁵ Stunde wird mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 12,4 g (Ausbeute 62 %) des gewünschten Produkts (Siedepunkt - _H = 120⁰C). Das Produkt

kristallisiert beim Stehenlassen (Schmelzpunkt 30 bis 35°C).

Beispiel 23: Dichloro-4,5-dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIe)

Es wird entsprechend der im Beispiel 21 angegebenen Vorschrift hergestellt, jedoch ausgehend von Chlor-4-dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIn), wobei das gewünschte Produkt (Schmelzpunkt 96⁰C) mit einer Ausbeute von 57 %

erhalten wird.
30

Beispiel 24: Chlor-3-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIl)

Zu einer Lösung von 12 g Amino-3-dihydroxy-2~inethoxy-6-acetophenon (VIIIm) in 150 ml 20 %iger Schwefelsäure wird eine ³^ Lösung von 15g Natriumnitrit in 120 ml Wasser unter Kühlen auf 0⁰C gegeben. Es wird dreißig Minuten bei O⁰C stehengelassen, worauf das Reaktionsgemisch zu einer Suspension von

BAD ORlGSNAL

12 g Kupfer (I) -*Chlorid in 24 ml 2 N normaler Chlorwasserstoff säure, die auf 100⁰C erwärmt ist, gegeben wird. Man läßt eine Stunde bei 100⁰C stehen, schüttet dann das Gemisch in Eiswasser und extrahiert mit Äther. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das FiItrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Methylenchlorid) chromatographiert. Man erhält so 6,8 g (Ausbeute 3 7 %) des gewünschten Produkts, das bei 82⁰C schmilzt.

2 * Tabelle I

(R)

Ar"

-R, (I)

Bez.
Nr.

-A-

U

in.
* ·

-ο

Ar-^

Surrmenformel .

C_2nH₃₂F^

Mole
kular
gewicht

Schmelz
punkt
(⁰C)

Form

Elementaranalyse
bzw. NMR-Spektrum
•

64,06

7,17

3,11

1

■α3-οί_?-&ί₂-

H .'·

2

* Il

CH₃O

C₂₁₁H₃₁^₅

.413,19

88 .

Base

NMR(CDCl₃)Jppm=6,82m u.6,10,s
(6K aromatisch); 4,1,t (OCiL₃) 3,72
u. 3,8,s (2CH₃O) ;2,4-3,m ΓΊ0Η:
COCHCH₂ U. CH₂<£?2);1,5,m
(CH₂CH₂CH₂) ^Ch2

63,98

7,09

3,08

2

-CD-Qf₂-Oi₂-

ir

Il

OCH3
fof. .

C₂₁₁H₃₂C^₅ ■

^9,96

181

BZl

ber.

72,15

8,33

3,51

3
Ii

-CH-CH₂-CH₂
CH

κ

Il

•

399,51

79

&ase

gef.

72,04

.8,51

3,45

H

Il

417,50

öl

Il

ber.

69,04

7,73

3,36

gef.

68,49

7,56

3,15

bar.

gef.

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Bez.
Nr.

-A-

""„

m

-O

OTf₃
OQi

Summenformel

4ole-
kular-
gewicht

Schmelz
punkt
(⁰C)

Form

Elementaranalyse bzv,
NMR-Spektrum

C

H

1.

N

5'

-CK-QI₂-Q₁-
CXi

H-Cl

2

I
Il

11

C₂₁₁H₃₂CIHO_n

.433,96

öl

Base

66,112

7,43

3,23

6

Il

»WH,

• Il

Il

ti

113,5»»

Il

η

ber.

65,80

7,95

3,34

7

ti

4-OLO

Il

I
^29,54

It

ti

gef.

72,61

8,53

3,39

8

if

2-CH

Il

«
C₂₁₁H₃₄ClNO₅
+ M- % H_?0

470,01

88

HCl +
'& H₂O

ber.

72,31

8,58

3,27

BAD

gef.

69,90

8,21

3,26

ORIGINAL

ber.

69,25

8,33

3,14

gef.

61,22

7,73

2,98

ber.

61,50

7,93

2,97

gef.

S P ro ft

Fn ro

co

σ»

co

■fn

so

er»

VO

JL

cn

«Η

.8.

«Γ

ο σ»

in σ»

VO

Φ ω

ιη

⁸I

ιη

tn

Y/

cn

•τ* -τ·

BAD ORIGINAL

Tabelle I (Forts.)

-A-

(R)

Ar

Suinrnenforrael

toleulargewicht

Schmelz punkt

(⁰C)

Form

Elementaranalyse bzw. NMR-Spektrum

-CH-CH₂-CH₂-OH ■

ll-OH

-α

159

Base

her.

68,80

7,78

gef.

68,11

7.8Ü·

3,52

-O

513,05

3/4
Oxalat

ber.

62,03

7,17

+ 3/i|' HCOC-COCH

gef.

61,89

7,32

ber.

67,39

7,92

Base

gef.

67,16

8,03

+ 1,2% H₂O

^35,56

0,5

Oka] at
+1,2%
H₂O

ber_

66,17

8,00

gef.

66,32

7,62

rH

Eh

IAD ORIGINAL

- 49 -

CO Pj —

cx>

τ~ CU

οο

NO VO

cn

CU

cn

rn

ig"

CO

m tvj

\o" να

ft

■Q)

'fr

°CM

in a:

co

cn •ar

OO

oo"

vO VO

UV

CV?

CU VO

^3

ta

CM

CU

VO

in

S¹

•sr

oo cn

3»

cn n^

3» 7"

Tabelle I (For+.ς

21

CH

22 23

3,'Mi

,'MiOH

OCH

OQt

611,75

,57

SlMR (CDCl₃)^PPm=O,8-7,5m (9H aromatiscn) ; 6 ,25 ,s (2H aromabisch in 3 u. 5);5,05,s(GCH k ι ~"-i-o);4,1,m(QH U. C 3g^O);2-2_f8_/m(10H: u. CH₂-K⁰^J; 1,4-1,8;

benzylisnc);6,6-6,9,m (5Haromatisch);5,1,s(2OCH20); 5-5,3,Hi(CH-CH-O) ;4,4-3,4,m

cn ο

na u.
u. (

ber.

gef.

58,63

58,66

7,51

7,42

2,85

2,67

Ar¹

(I)

Tabelle I

^SO-(CH

2. Dl

iBez.-

Nr.

60

61

62

Ar

PCH:

0-

OCH₃ O

0-

OCH.

OCH-

OCH

-CO-CH₂-CH

-CH-GL-(Hv I CH

CH

-O

'»a

Form

Base

Uxalat

Summenfonnel

C₂₅H₃₇NO₅

^C26^H35^N°9

Molekular gewicht

399,51

431,55

505,55

»chmelz-

Elementaranalyse bzw. NMP-Spektrum

ber.

gef.

72,15

71,94

ber. ; 64,35

gef. j

ber.

gef.

ber.

gef.

69,57

69,19

61,77

61,52

8,33

8,44

6,75

6,96

8,64

8,82

6,98

7,36

3,51

3,38

.3,13

2,94

3,25

3,51

2,77

2,88

cn

CO

O OO

σ»

νο

Q)

VO

co

CO

ο σ

οο

.ο

OO

SS

Q)

OO

K?

ro

νθ

οο

C-

in

co

cen"

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νθ

Q)

αο

vo

cvT

in

vo

CV

co

CVJ

σ» cn

νθ

in*

VO

CO

in

c—

CV?

oo eo

Q)

CVJ

CT>

in

vO

O vo

Ή Q) uv

in ο

rH r-l

tr. in

in in

cn O

CVJ

in

in O

co
co

CVi

in σ ζ

in cn

vo

CVl

OO cr\

VO

CM· O

CO 03

O]

cd

CQ

'Ό I -H

M Q Ό ι—(

sz

CVJ

CVl

CS

CVl CVI

S-S

5—δ-

N · 0) 5-1

νΟ

vO VO

νΟ

•y

σ» cm"

vo

in

CM

OO

P-

ft

in

OJ

in

" m

4-> CO «β

rl C-

flj in

CO CO

OJ

P-VO

OJ

Ρίο

P-O

cn vo

CVJ

cn

vO

o co

CM VO

ω οι

ο cn

cn

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co

VO

t-t

CJ ο

OO

VO

CM

rn

VO

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CU

CTi

cn

in

in ο

cn

CO JM

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ro

•=r

CM Ü

ir» O

CM

cn

PO O

-in

O)

Ol

ca

CQ

ti &

δ5"

oo vO

cn

BAD

Tabelle I' (Forts.)

Bez.
Nr.

Λγ S
\-

-A-

(R)_n

ηι

2

\

Form

Summenformel

MoIe-
kular-
gewicht

chmalz-
3unkt
(⁰C)

Elementaranalyse bzw.
NMP-Spektrum

C

H

N

IP.

OCH
(®Γ
F-V^O-
OQ-I₃

-CH-CH,

CH

2

-O

Ease

C₂₄H₃₂FNO₅

433,50

122

%

66,49

7,44

3,23

73

π Ρ*3
To)
CKH₃

It

Il

ti

C₂₁₁H₃₂ClNO₅

Il 119,96

132

her.

66,43

7,53

3,01 ·

71 '

•OCHo
L⁰J
τ^^ /ν
OCH
3

Il

η

Ii

Il

It

^C2ii^H32^N2°7 .·

.160,51

162

gef.

64,06

7,17

3,11

.75

J⁰¹
Cl

CH
-(¹H-CH₂
CH₂-

HO'

-O

Base

C₂₂H₂₇Cl₂NO₃

^2^,36

147

ber.

63,95

6,89

2,83

gef.

62,59

7,00

6,08

ber.

62,84

7,40

5,99

gef.

62,26

6,41

3,30

bar.

62,41

6-,6O

3,25

gef.

S
ä

ti it

•ti «ι

in oö"

CM

c—

VO

OO

vo

OO

OO VO

oo

VO

CM

oo

σ oo

CM ΓΟΟ VO

co

CM

ro

CvI

VO vO

er»

CM

co

in

ο in

NO

vO

CM

in

crv in

in

vo

cm"

OO

.=r

vO

OO

in

OO

in

CM

oo

VO

Cn

co no

03

cn

cr>

vO

er»

ro co

CA

co

CM

in

oo O

IZ

O OO CM

SZ CvI CM

CJ

OO O

cn

■sr

CM O

CM

oo

T CM

eo O

r-( CJ

ST OO

vO CM CJ

CU

CO CQ

CM

&Ί5

"CM.

δ.

"CM Ό

δ—S

OO CvI

5 T

ro

νθ CO

CTv

BAD ORIGINAL

Tabelle I¹ (Fortsetzung)

Ar

-A-

00

-O

Sunraenformel

Molekular gewicht

471,61

Schmelzpunkt
(⁰C)

Elementaranalyse bzw. NMP-Spektrum

NMR : (CDCl-.)<fppn=6,6-7,4,m(13H aromatisch) ; 5,0, s(CH -0);4,Ot u. 2,6t (0-CH₂-CH₂) ,-2,85,S(CHp) ;2,4m(4H piperidin! sch; 1, 4m (6Eoiperidinisch); 1,15,s(2CH₃)

CH

381.U9

Huile

Mm(CDCl₃)^PPIn=?,4,m(CH) ;6,6-7,2, m(8H aromatisch);4,05 u. 2^6,t (OCH-CH₂) ;2,8 ,s (CH ) ; 1 ,15 ,s (2CH T;2,5 ü. 1,55 ,mT10H piperidinisch).

'·

CXH₁

CH -CH-CH,

GCH.

ben-

5^1,08

zylisch) ,-6,5-7,2^(5H aromatisch) ;5,s (CCH₉); 5,05,m(OH);

rie ) ;³/^{65 u}- 3,75,s (CH₃O),-3?? u. 2,7,m OCH₀-CHj; 2,4^Ju. 1 , 5 ,m (10 E pirertainisch)

523,62

gHjUPDCl Uppm=?, 4, s (SHbenzylisch) ^^'^..;7,10,d(4H aroTiatisah) _;6, ^d(J) (

.;,(H aroTiatis -F) (1H aromatisch) ;5, *05Wn(CBH)) ;4,5,4,0 u. 2,8

piperidinischf

Tabelle I' (Forts.)

Bez Mr.

85

86

87

)Efc s O

OEt

οαΐ,

ο-■3

' F

C-

OCH.

-Λ -

CH •CH-CH,

-CD-CH₂

«Γ

(Π)

CH

- N

\ Form

-NL

--α

-ο

Base

Surausnformel

^QNO.

MoIe-

lular-

gewicht

521,67

505,63

555,69

387,89

Schmelzpunkt

(⁰C)

öl

Öl

148

Elementatanalyse bzw. NMR-Spektrum

.NMR(CDCl₃)/(ρρΐη-7,35,S(SH benzylisch); 6,4-7,4 ,m (6H aromatisch) 5,35,m(CH) ,-5,S(CH₉);4,45,IrCH-O) ;

(CH--CH₇ ü. N(c£)3;10Protonen); 09-14m(12H:4CH)

,)<Jppm=7,35,s(5H benzy-

lisch); 5,5-7,4,m (6H aromatisch); 5,S(CH₉) u. 5/>5,m(CH-O) ;3,65u.3,75 s(0CILT;4,10,mu. 1,4-3,4,m(18 Protonen)

MMR(CDCl₃)/pFin=8,s u. 6,7-7,4(13H aromatisch) ;5,s(CE,) ; 3,85,s(2OCH).;4,5mu. 1 (19 ProtonenT

) Jppm=9,3,m(CH) ;6,6-tih)42 2

₃ Jpp,,(CH) ;6,6 7,6,m(7H aromatisch);4,2 u. 2,6, ^0CH₂-CH -);3,25 u. 2,7,t(CO-CH₂ChJ) ;2,4 u. 1,5,m(10H piperiainischj.

XJ) CD

Tabelle I¹ (Forts.)

--r
Bez.
Nr.

Ar /

ΙΎΤ1

-A-

CH

ti

m

\

Base

SunKienformel

MoIe-
cular-
gewicht

chmelz-
unkt
(⁰C)

Elementaranalyse bzw.
NMJfc-Spektrum

C

H

N

C

H

C ^Ί

H

N

\~

CH₃°"

CH
-CH-CH₂

OH

2

-O

146

59,50

6,45

2,89

56,32

7,59

56,60
65,08

7,20
7,24

2,93

88

OCH₃

CH₂-

CH

2

Il

399,51

Elementaranalyse

58,80

6,56

2,59

64,77

5,62

2,68

89

⁰¹ OQU

CH

Il

C₂₆H₃₆ClHO₅

%

M^XCl-) ppm=6,4-7,2,m (6H

Elementaranalyse

N

j

OCH₃

\&

Il

-O

ber.

aromatisch);5,7,s(CH u. CH
phepholisch);5,1,t(Hin von CE)
3,98^(-OCH₂) ;3,75,s (OCH,) ;2,2,
S(CH₃)InC^VOn N) ;1,5,m(6H pipe-
ridinisch

%

2,94
2,67

Il

478,01

162

qef.

Elementaranalyse

ber.
gef.

90

OCH₃

Il

140

%

BAD OF

9V -

ζοΥ

• ber.

Q

475,99

gef.

?

Ul OO I

Tabelle I' (Forts'.)

1 8

Ar S
\>-

- A -

•

m

-N Λ
S

l'bniv

Sunroenfontiel

tole-
kular-
gewicht

Schrrelz
punkt
(^fiC)

Elementaranalyse bzw.
NMR-Spektrum

C

H

N

9?

OCH₃
(oT
S-^o-

-CH-CH₂
CH₂-

OH

CVJ

-O

Base

C₂₃H₃₀ClNO₁₄

419,93

126

65,78

7,20

3,34

Elementaranalyse

65,77

7,33

3,33

%

■ .

ber.

gef.

CO ro

co co CD

CO-CH=CH-

Tabelle II

-0-(CH₂).,

(Ila)

-O

'I-F

• 0-

Sunmenformel

Mole- Bchmelzkularpunkt

gewicht

'»29,93

Elementaranalyse

NMR-Spektrum

IR-Spektrum

NMR(CDCl,Uppm=6,5-7_/6 (7H aromatisch u yCH=CH); 4,05,t (=CHL) 3,7 u. 3,85,s (2CH^O) ;2,6,t CH^ -N);2,4u. 1,5,m

ΙΦ®(σχ:ΐ₃)Ιρρΐη=7,45,3 (4 aromatische Protonen: „ „

^{H W} Cl) 6,60

H H

-7,60,m(4 Protonen:2 aromatischen u. -CH=CH-);4,33,t(0-CH ₉);3,78,s u. 3,90,s(2=CH₃); 2,90,m

(CHN^^> ); 1,70 ,m

¥ 5«S^CM^^CH"^{Banden tei} 1650

mR_ (CDCl_?)Appm-6,5-7,5,m(6H aromatisch uT CH=CH); 4.05t( 3.65 u. 3,78,3(2CE^O); (CH-N); 235

u. 3,78,3(2CE^O) (CH₂-N); 2,35 u. 1,4,

CTi O I

Tabelle II

Bez.
Nr.

ι

<

^(I»n

ra

2

kV

CCH -
och

uirmenfonnel

Molekular
gewicht

Schmalz
punkt
(⁰C)

Elereentaranalyse
* NMR-Spektrum
IR-Spektrum

C

H

N

i
28

-O .

-3

CM

Il

W

110,51

Öl

NMR (CDCl-. )ippm=6,5-7,5 ,m(6H aromatisch
a. CH=CHT; 4,1,t (OCH₉); 3,7 u. 3,82,s
(2CH₃O); 2,6,t (CH₃-Nf; 2,38 u. 1,5,m

61,22

7,73

2,98

29

Il

2

425,51

. ti

NMR(CDCl₃) ^ppm=6,5-7,6,m (6H aroma
tisch u. CH=CH); 4,1, t (OCH„); 3,7.
3,78 u. 3,82,s (3 CH₃O); 2,6,t
(CH₂-N); 2,4 u. 1,4,m (^T))

61,50-

7,93

2,97

30

a-cH

.11

^C2H^H34^CXNO5

•

%

)yfppm=7,45,s(OH); 6,5-7,4,m
tisch u. CH=CH); 4,1,t(CCH₂)
J,8,s (2CH₃O) j^2,7,t ;
5 u. 1,5,m (1^/)

,,„_,.

E^drochlori

3-0
I-ί «I ■ «II ■■'

Il

1170,81

08

ber.

* 11 %H₂0

Il

gef.

-O

1111,118

' öl

NMR(CDCl..

(&H aroma
3,56 u. :
(CH₂-N) 2,

Tabelle II

■XL· 1 1 i i j-	tez. tr.	<	^B>r	m	OQl₃ . [fo- - OCH₃	Suranenformel	MoIe- kular- gewicht	Schmelz- xmkt ⁰C)	Elementaranalyse NMR-Spektrum IR-Spektrum
j ! ! j i 1	31	-O	-OH	2	Il	^C24^f:29^NO5 ■	411,48	93	NMU(CDCl,) vTpDra=6.5 _ 7,4, ra (6aromati sehe Protonen u. -CH=CH-) ; H₁PQ _t t i-^0Cä₂) i 3,72 u.3,82, s (2-0CH_-) ; 2,6 u. _{1\|55i n} (-CH._?-^>
	32	ti	Il	3	Il	C₂₅H₃₁NO₅	425,51	Öl	NMR (CDCl-) /ppm=6,6 - 7,6, m (ΟΗ,δ Η aromatisch u. CH_-=CH) ; 4,1 ,t (OCH ) ; 3,7u. 3,9, s (2CJi₃O);3,m(0H₂-N^\|)·); 2,m (CH₂₁₁. N(^CH₂)
	33 34	-Q	Il	I CM	ti	^C23^H27^NO5	397,¹IS * ·	Il	^MR (CDCl ) fppms6,4- 7,2, ra (OH, 6 H aromatischΛι. CH=CH);4,05, t (OCH ) ; 3,6 u. 3,8, a (2CjU)) ; 2,9, t (CO₂-N); 2,6 u. _{1j7\| m} (i0)
^r5 α	.•Et ■;--^NC_Et	Il	Il		C₂₃H₂₉NO₅	399,47	Il '	SMR (CDCl ) <fppm=9,3,3 (OH) ;6,5 - 7,4,rr (6 H aromatisch u. CH = CH) ;4,1,t (OCH₉), 3,7 u. 3,82, s (2CH₃O) ; 2,95, t ""* (CH₂-N) j 2,65,q u. 1,0,t (idlj^)
O

Tabelle II (garbs.)

Bez. Nr.

35

37

38'

Hydrochloric

-OH

oai.

OCH-

CHjyv^o ^ffl3

Suriiuenformel

^C23^H27^NO6

gewicht

Ü77.97

477,97

"I

381,145

Schnei ζ punkt

(⁰C)

Öl

214

235

Elementaranalyse NMR-Spektrum IR-Spektrum

^ (CDCl )Sppm= 6,6 _ 7,¹J, m (OH₁ 6H aromatisch;u. CH=CH);4,1,t (OCH T ; 3,7u. 3,05, a (2CH₃O) ; 3,75,m u. ^2,6,m

her,
gef.

6i2,82_ 62,92

62,82

60,45

.LlL

6.9Ί

6,75

6.66

2,92

2,93

2,97

NMR (CDCl₃\<rDpm=6,l{- -7,4,m (OH, 7 M aromatiRch u.. CH = CH) jH , 1 ,t (OCH ) ; 3,78,a (CH₃O) j 2,88, t (CH₂-N) f 2,5

u.1,4, m (-1^])

U)

Tabelle II (Forts.)

JEez. Nr.

39

-o·

JJ-OH

Ar-

OCH-

Sunrnenforniel

Molekular gewicht

Schmelz xinkt ⁰C)

Elementaranalyse

NMR-Spektrum

IR-Spektrum

Öl

NMR (CDCl₁) ppras6,il - 7,4 ,m (H H aromatisch u. CH=CH) .; 6,2,s (0H};6,12, s (2 H aromatisch in 3 u. 5) ; 4,1,t (OCH₂) ; 3,7 u. 3,8, s (2CH₃O);2,7,t

(CH₂-N)' ; 2,5,m u. ι ,4_fm (-Q

I HQ

^ßH3

yn ti

CH₃

QQi

^C21^H25^N05

371,42

163

)£ppm=6,5 ä 7,6, m (OH, 6 H aromatisch u. CHsCH) ; 4,O8,t (OCH ); 3,65 u. 3,8,3 (2OCH₃) ; 2,7,t ²

(CH₂X J i 2.30,3 (-NCCH3)

-N.

/Et

11 '

429,50

NMR (CDClj) i*ppms6,6 a 7,4,m (OHI, 4 H aromati sch u. CH=CH);6,3,a (H aromati sch in 5>;4,1,t (OCH ):3,7,"3,8u., 3,9 s'(3CH-O)J 2.9,t (CH₂-N( ) ,· 2,62,q_u

1.0. t IMdSr) .

(CDCl-) .j"ppraa6,7·- 7,5,

öl

365,^5

l-) .Äppraa6,7·- 7,5,m (OH _u 7H cTi u. CH=CH) { it,2, t (OCH ■) ; (OCH) 29 t (CHM) ^

aromati s
3,82, 3.(OCH₃) ; 2,9, t (CH₂-M) ; q (*Cqj2) ; 1,1, t (2C₁H₃)

•Tabelle Ii

(Fortsetzung)

(R)

-O

OÜI-

Sunmenformel

^C31^H35^NO5

^|C38^H1,₂ ^NO6

Mole kular gewicht	Schmelz xmkt rc)	j. Elementaranalyse NMR-Spektrum IR-Spektrum	C 74,22
501,60	130	• · % ber.	73,7²I
		gef.

607,72

Öl

7,03 2,₇9

7.14

=6

Tabelle

Ar

CO-CH =

Bez. Nr.

Ar'

Form

Summenforirel

loleailar-

gewicht

Schmelz
punkt

Elementaranalyse '
bzw. NMR-Spektrum

100 Cl

OCH

^s0-

-O NMR(CDCl H£pm=7,3,s (5H benzy-Üsch);6,ö-7_#5.in(5E aromatisch

536,05

^,,,( aromatisch U. CH=CH) ;5,s (CH₉) ;4,15 u. 2,8,UCCH₂-CF -)f3,6 u. 3,85,s (CCH₃);!,β u/2,4,m(10H piperidinisch).

101

T OCH₃

O-

CH

C₂₅H₃₃NO₅

427,52

NMR (CDCl,) ipm=6,4-7,4 ,xn (GH aromatisclVu CH=CH); 395u

aromatisclVu. -CH=CH-); 3,95u. t (CCH₉QL,);3,65u. 3,8,s (OCH-J ; 2,6,mi2HT; 0,85 u. 1,s (4CH^)

102

501,60

^ )</ppm-7,35,s (5E benzylisch); 6,6-7,5,m (6H aromatisch u.CH=CH) ,-5,05,S(CH₉) ;4,2u. 2,8,t

(OCH₉CH₉);3,65 u. 3,82,s(=CH.); 3,5,m (NH); 1-2,m(9H). ^Λ

103

OEt

-N

C₃₂H₃₉NO₅

517,6U

Öl

NMR (CDCl₃)Jppm-7,35, s (5H benzy-] isch); 6, 4^ -7,4 ,m (6H aromatisch U-CH=CH-);5,s(OCK₉);3,6-4,2,m (3OCH₉);2,3-2,9,mtsCH,);0,8-15InHCH)

Tabelle II' (Forts.)

Ar

CH

-O

Form

Ease

Sumrrenformel

^C26^H31^NO7

Molekulargewicht

469,52

Schmelz punkt

° C)

öl

m(4H aromatisch u. CH=CE-);4,38, s (-OCH₂CH₂O-);4,20 u. 2,8, t (OCE,-C^);3,75 u. 3,85,S(OCH₃) ;1,6 uT 2, ί ,m (10H piperidinischf.

Elemeritaranalyse bzw. NI4R-Spektrum

OCH,

^71,53

9,s (CH) ;6,4-7,2, m(4H aromatisch u. -CH=CPJ-) ;4,10 u. 2,65,t(OCHpCH_);3,9,3,82u. 3,70,s(4CCK₃);1,5 u. 2,4,in(10E piperidinisch).

OOL0

-O

551,65

Öl

NMR (CDCl₃ )£ppm=7,3, s (5H benzolisch 8_f1,m u. 6^7-7,6,111(6H aromatisch U. CH=CH-); 5,S(OCE₉);4,22 u. 2,65,t(OCH₂CEp),-3,85 u. 3,98,s (OCH₃); 1,5u/2,4,m (1OH piparidinia )

.Efc ·

CH

C₂₃H₂₈ClNO₅

133,92

NMR (CDCl₃ )5FPm=6,4-7 ,m (5F aro-

maticchuf CH=CH.); 4,2 u. 2,8,t (OCH₂CE₂); 3,65 u. 3,8,s (CCH₃);

2,5,t (N^^CH2 ); 0,98,t (2CE₃). CH₂ ^J

Tabelle II¹ (Forts.)

Bez. r.

108

<^M

OH

Form

Base
HCl

uirmenformel

■ ^C25^H32^C1NO5

tolekularevicht

^61,97

chmelz
punkt

Elementaranalyse bzw. NI-lR-Spektrum

¹NMR(BaSe) (CDCl,)ippm=6_f28^ sTÖH);6,6-7,4,mC5H aromatischu. -CH=CH-) ,-4,0 u. 2,95,t(OCH₂CH₉);3,7 u. 3,8 S(OCH.) ;2,7,mi"H) ;0,8 u. 0,98,1 (4CH^)

109

OCH

-O

Base

519,59

NMR(CDCl₃)Jppm=7,4,s (5K benzylisch);6,5,d(H aromatisch in^zu Fluor) ;6 ,6-7,5 m(4H aromatisch u. CH=CH); 5,1 ,s (OCH₇) ; 4,15 u. 2,6,t (OCHp-CH^f;3,65 u. 3,85,s (=CH3);1>5 u. 2,4,m (1OH piperidinisch).

110

OH

^5,93

⁵⁰

NMR(CDCI^U ppm=b,b-7,4,m (5H aromatisch u. CH=CH); 4,4,S(CH) ;4,15 u. 2,6,t (OCH₀-CH₉) ;3,7 u. 3,8,s (OCH3) ;1 ,5 u, 2,5,Hi(IOH

piperidinisch)

11 T

NMR (CDCl -) /ppm=6,5-7,6, m ,j', (5H aromatisch u. CH=CE); ' " 5,9,s (CH) ;4,2 u. 2,65,t '. (OCK₉CK₉);3,78 u. 3,9,s (OCH3) ;1,5 u. 2,5,m(10H

piperidinisch

Tabelle II' (Forts.)

Bez.

Nr.

Ar

113

nr

OCH

Cl

^B)

OH

-N

\_ I Form ^Π2

-O

Suirtnenforrael

Molekular
gewicht

chnelzpunkt (⁰C)

^C29^H36^N2°8

C₂₂₁H₂₈CiNO₁₁

540,59

420,33

385,88

129,93

Elementaranalyse bzw.
NI^R-Spektrum

IKlXJl₀ )J ppm=6,5-7,4 ,m
(6H aromatisch, -CH=CH-.0H);4,2u.2,75,t(OCH₉-H₂);!,5 u. 2,5,m(10lT
Piperidinisch)

MR (CDCl₃ ^ ppm=6,7-7,7 ,m (7H aromatisch u. -CH=CE-)4,2 u. 2,7,t (CCH-CE₉); 1,4 u. 2,4,m

(1OH piperidinisch)

NMR(CDCl₃)JpPIn= 6,8 u. 7,35,d (CH=CH); 7,4 ,m (6H aromatisch 4,15 u. 2,6,t(CCH₉CH₉); 3,7 u. 3,85,S(OCE) ; 1,4 u. 274,m(10H piperidinisch

OO CT) CD

Tabelle II¹ (Fortsetzung)

Bez.-Nr.

116

117

118

OCH-

CH

- N Λ

Form

Base

Summenformel

Molekular gewicht

480,38

415,90

Schmelzpunkt

Erei

95

Elementaranalyse bzw. NMR-Spektrum Ct ppm)

NMR) CDCl^)(JpPm=G ,4-7,2 ,m (4H aromatisch u. CH=CH) ; 4,2,7 u. 2,7,t(OCHo-CH₂) j 3,7 u. 3,9,s(2OCH₃T;2,5 u.

1 ,5,m(10H piperidinisch)

NMR (CDCl-) ζ[ppm=6,4-7,2 ,m (6H aromatisch u. CH-CH) ; 4,tu. 2,7,t(O-CKL-CKL); 3,7,S(CCHo) ;2,25,s(CHT) ; 2,5u. 1,57m (10H piperx-.dinisnh

NMR(CDCl₃) :8,1 ,s(CH) ;6,5-7,4,m(6Haromatisch u. CH=' CK);-A₁2 u. 2,8,MOCEj-CILJ; 3,7,S(OCH₃),«1,5 u. 2,5,m^ (1OH piperidinisch)

Tabelle III

.bez.

Nr.

■O

--N

.Et -Et

Ar

1
^R2

(III) et (V)

OCHo

φ:!

OCLL·

Summenformel

itole-

kular-

gewicht

397,

321 ,

293,35

295,37

Schmels punkt (^eC)

155

öl

Elementaranalyse NI-iR-Spe]it.ruin

CaI.
Tr.

57,42

56^45

6,05

6,32

3,52

3,53

NMR (CDClJ ippm=6,5,d u. 6,9,d (J=9Hz) (2H^Jaromatisch in 4 u.

4,05^(-OKZE,) ;3,75 u. 3,85,s (2CH₃O);2,5,s(CH₃CO);2,4,m

5);

Ip ); 1,6 ,m (4CIL).

NM*(CDCl₃)ippin=6,55,du. 6,9,d(J=9Hz) (2H aromatÄch in 4 u. 5) ,-4,08^(OCH₅) 3,78 u. 3,85,s(2CH₃O);2,9,t(CH₂-^r^);

/-CH,

^₃JpPn=G,6 u. 6,9,d (J=9Hz) (2H aromatisch in 4 u. 5); 4,10,t ( u. 3,82,s(2CH,0);2,9,t

ς^2 ); 2,5,S(CH₃CO) ,-

Tabelle III" (Darts.)

Bez. Nr.

-W

Ar·

OCH-

CH.

Suramenformal

Molekulargewicht

309.21

307,38

Schmelz punkt

Öl

3,78 u. 3,8, s (2CH O) ; 3,7, m

Elementaranalyse bzw.
NMR-Spektrum

NMR.(CDC1 ) '£ρρπι=6.,55 u. 6,9,d (J=9Hz) (2 H aromatisch in i\ u. 5) J¹».,JO-_rt (OCH₀);

I₁S

NMR(CDCl )ippm=6,10,n (2 H aromatisch) ; ljfi.t (-OCH ) ; 3,76 ot 3,80, (2OCH₃) ; Z₁ 45,a (-COCH₃) ; 2,7, t

-N) '} 2,11 u. 1,5, μ (

51

Et Et

NMR(COCl )<Tppm_S6,9 a 7,2,ra (3 H aromatisch"³,· H 12, t (OCH-) ; 3,85, a

^C1ß^H23^H°3

277,35

(OCH₃) ; 2,8, t (CH₂-N^)' ; 2,6, q (iÄf2",63.,S (CH-CO); 1,0,t(2CH.)

277,35

N_MR(CDCl ) i»ppm=.7,28, t (H aromatisch

4) ; 6^6, d (2 H aromatisch -in 3 u. 5) ; ή, 12, t (CH₂O).; .3,82,

:s (CH₃O); 2,72, t (-CH₂-If^). 2,5, β (CH-CO).

CO

■ in

CS

«- CVI

e: ce

^^ CJ OJ

•ο ^ ⁴Im -■urn -

-cm -

VO τ- CM · —

οο ιη ο cn in «rc'

Il

CL

ή -

ί CM* -CO CM

ο K

CJ +» ' 2U

S tn ο C-:

:θ

cn

VO CV

ST O

CM

cn

CJ

ro'

CVl

m ro

J-I

ro

ITl

O - σ* co ro

'rl **

4-> · VO

(C 3 -

ε cm ο ο

£. CO ·-

ca -

te co m

^ - ν / s χ

co »* cj cj

c t- a - - j

^{00 0}^ T-V ·- ·

ε I ~ α. ο σ> in

do » ο

CBO CJ-O ^^

oa· co CVi cv·

cn tn

in

cvt m

in ο

C— CVJ K

\7

in

BAD ORIGINAL Tabelle III¹

Ar

(III) u. (V)

Bez.

Nr.

130

OCHi

131 132

er

133

OCH

-IU

CH.

r"·

Form

-O

.a

Summenformel

Molekular gewicht

311,83

323,42

307,38

323,^2

Schmelzpunkt
(⁰C)

Elementaranalyse bzw. NMR-Spektrum

NMR (CDCl₃ ) J ppm= 6 ,65 , s (1E aromatisch)4,2 u. 2,65,t ) ;3,78u. 3,9,S(OCHo) ;

' ;1,5 u. 2,4,m (1OH piperxdinisch) .

NMR(CDCIo)fppm=6,45 u. 6₇75,d (2H aromatisch); 3,85 u. 2,7,t (CCE₂ CE₂) ;3,7 u. 3,78,S(OCHo) 2,8,m (2 H inc* von N) ; 0,9 uT 1,0,s (4CE^) ;2,4,s (COCH₃).

NMR(CDCl₃)<[ρρΐη=7,4,s (NH) ;6,5 u. 6,85,d (2H aromatisch);4,15 u. 2,85,t(CCH₉CH₀-); 2,45,s (COCH₃) ;3,1 _fm u/i ,4-2,1 ,m (9H pyrrolidinisch)

NMR(CDCl.)/ppm=6,5u. 6,8,d T2H aromatisch); 3,8-4,2,m (3OCH₉);2,5,S(CCCH₃);2,4-2,954(3CH₂ ineCvanN);0,9 -1,6,m (4CR₅).

' Tabelle III¹ (Forts.)

I
Bez.
Nr.

OGI^
C)CH₃

-"■5

Il

tn

- Il A
\

>■

Form

Il

Summenformel

Mole
kular
gewicht

Bchmelz-
CÜEkt
'(⁰C)

t
. Elementaranalyse
bzw. NMR-Spektrum

131

οαίο
0 If
L(TY^O-
³ COl₃

⁰S

K

O

Eb
<

Base

Il

^C19^H27^N06

365,41

Öl

α
135
C

OCH^
©SMO
OCH»

Il

^C19^H29^NO6

367,43

Il

NMR (CDCl₃)^ppm=4,25 ,s (0-CH₂CH₂
)):4.05 i- 2,7.t(P-CHLCHL-N);
3,75 u. 3,82,s(=CH₃),-2,45,s; (CO
3fc)1,5u.2,4,m (lOHpiperidinisch). ·

. 136

OQ-I₃

Il

C₂₁H₂₅NO_{11 ;}.

355,42

It .

NMR(CDCl₃)Jppm-4,1 u. 2,65,t
(OCH₂CH₉T;3,82,3,9 u. 3,95,s
(4OCH₃);2,55,s(COCH₃); 1,5 u.
2,5,mi 1OH piperidinisch^

•137

Il

C₁₆H₂₁₁ClNO₁,

325,82

Il

^^MR(dXZl-)Jppm=!,4 u. 8,0,m
(4H aromatisch)4,s u. 2,7,t
«IHXH^) ;3,9 U. 4,0.S(OCEL);
2,6,3 (COCH₃);1,6 u. 2,5,m
(10 H piperidinisch).

L^MR(CEX:l₃)(|ppm=6,6,s(1H aro
matisch) ;4,1 u. 2,7 ,t (CCH₉CH,) ;
3,75 u. 3,82,s(=CHo);2,45,s
(COCH.); 2,5 u. 1 ,€ (N(Et _}i
Et

CXD CD CD

(U

ro ■P

ο a,

OJ

co

O)

S ,

M υ

KS ·Η Q)

in ro

ro in co

co

CO

cvT

U O IH C QJ

CO OJ

a: co

Cc CVJ

CM

VO O CM

ir CM

CJ

(U OT

ca

-o

cn

rc u

„ ο co

COv - ^Π

ς /—( ^ο

ro_N ö ro

o;

O ro

oo ro O ·

BAD ORIGINAL

Tabelle III¹ (Forts.)

Molekulargewicht

Elementaranalyse bzw. NMR-Spektrum

l )'ppm=7,05 u. 7,3,d

J_Ji.J T_ \ A Λ __ *-» f Γ

(12H aromatisch); 4,1 u. 2,65,t (OCH₉CH₅);2,55,s (COCH-O1,5 u. 2,4 ,m (1 σ Η piperidinisch).

NMR (CDCIo )/fppm=7,6 ,d u. 6,9 ,m (3H aromatisch); 4,1 u. 2,7,t (OCH₉CH₉) ; 2,6,s (COCHo),' 1 Λ

u. 274 ,m (1OH piperidinisch)

NIiR(CDCl₃)ζ{ρρΏ= 6,9 u. 7,4,m (4H aromatisch); 4,2 u. 2,7,t (OCH₂CH₂); 3,55,mu. 1,05 u.

¹'²'^S (CH ^

1,5 U. 2.4,:m(?nH

Cl₃

₃^= 4,2 u. 2,6,t (OCH₉CH-J; 3,78 ü. 3,9,s (OCH-CH₉); 3,78 u. 3,9,s(2OCH,); 2,5,S₁(COCH₃); 1,4 u. 2,4,m(10H piperidinsich)

Tabelle III¹ (Forts.)

Bez. Nr.	\	-<	m	- H -»1 \	•	Form	Sornrenfonnel	folekular- ewic^t	chirelz punkt (⁰C)	Elementaranalyse bzwr NMR-ßpektrum
146	OCH3 0CH3		2	-O	Base	C₁₉H₂₈Q^	369,88	Ül
147	OCHo CH3	-CH₃	2	-O-	11	C₁₇H₂₅NO₃	291,38	Il	NMR(CDCl-.)_<\|ppm=6,65_/s(1H aro matisch)^^ u. 2,6,t (OCH₂CH₂) 3,m,1,05 u. 1,2,s CH-, (CH CH^ ) ; 1,6 u. 2,5 ,m (1OH piperidinisch
	cp₃ ■ I C¹ Ί		Il	If	Il	C₁₆H₂₂ClNO₃..	311,80	Il	NMR (CDCIo )<fppm=6,55 U. 7,1 ,d ("H aromatisch); 3,9 u. 2,65,t I=CE₀CR₇); 3,78,Si=CH,); 2,5,s (COCH,); 2,2,s (CHo); 1,5 U. 2,4 ,m (10H piperidinisch
	-.	L_					NMR(CDCl₃)JpPm=O,6 u. 7,3,d (2H aromatisch); 4,1 u.2,65. t (OCHpOU ; 3,75,s (OCHo) ', 2,5,S(COCH₃); 1,5 u. 2,5?m (1o H piperidinisch)

	DLp- Mäuse	Dosis an Versuchsderivati die eine	distales Teil	I	—
Bez.		Verringerung von 50 ο der Kontraktion durch	1,3.1ο-⁶	I	"—
	(mg/kg/i.v.)	das pottascheenthaltende Medium bewirkt	5,4<10"⁷		—
Nr.		/iC 50 (Mol) 7' ^---	l,9J0"⁷	-
	14	proximales Teil"	1 JO"⁷	--
2	33	6Λ1Ο-⁶	2.4JO"⁷	-
5	20	■ 1.6.1Ο-⁶	1,1.10"⁶	—
10	23	2_f1.l0"⁷·	1.6.1Ο"⁶	—
12	33	. ■ 9.1O-⁸	4,4.10~⁷	_
14	16	. ·· 2,9.1ο"⁷ .	2,1.10"⁶	—
3	31	5,5.10-7	7,3.10"⁷	-
H	31	2,7.10"⁷	6,4.10"⁷	BAD ORIGINAL
6	27	8,9.10"⁷	1.7. Kf⁶
7	12	2,9.10'⁶	4,8.10"⁷
8	11	9,1.1O"⁷	!.ΙΟ"⁶
9	22	4,1.1O"⁷
11	27	3,3.10"⁶
13	8,9	4,2.10"⁷
60		1.to-⁶
61	13	2,4.10"⁶
62	15,7	4 3.1O"⁷
66	"32,5	1.10-⁶ ·
67	12,3	4,5-10-⁶
68	8,6	2,9.10~⁷
69	14	1,3.1O"⁸ ■
70	11,5	3,2.ΙΟ"⁸
71	3,4	8,3.10"⁸
72	11,7	1,4.1O~⁸
73	18,6	5.1.1Ο"⁸
74	—	.4,1. KT⁸
75	-	9,9.10"⁷
ί 76	43	1,5.10"⁵
77		1,8-1O~⁶

Die Derivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze wurden mit Labortieren untersucht und zeigten pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Aktivität als Kalzium-Antagonist.
5

Diese Aktivitäten wurden insbesondere durch den Depolarisationstest mit isoliertem Hundekoronararterien nachgewiesen, der nachfolgender Vorschrift durchgeführt wurde.

Hunde beiderlei Geschlechts mit 12 bis 25 kg wurden mit

Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg/i.v.) anästhisisrt, und der interventrale Zweig der linken Koronararterie wird entnommen. Die Teile werden in einen proximalen Abschnitt (Länge 1,5 cm und Durchmesser -£■ 2 mm) und einen distalen Abschnitt

15 (Länge 0,5 bis 1 cm und Durchmesser J^. 0,5 mm) zerschnitten und in einem Tyrode-Bad bei 37⁰C aufbewahrt, das sich im Gleichgewicht mit einem konstanten Strom eines Gemischs aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxidgas befindet. Sie werden mit einem isotonischen Myographen verbunden, und zwar mit

einer Spannung von 1,5 g für den Teil, der vom proximalen Abschnitt (proximaler Teil) stammt und mit 0,2 g für den Teil, der vom distalen Abschnitt (distaler Teil) stammt. Eine Stunde nach Einstellung des Gleichgewichts wird das überlebende Milieu durch ein hyperkalihaltiges Milieu (35 _m m/1) ersetzt, wobei sich die geglätteten Muskeln zusammenziehen. Die Zugabe der Derivate der Formel (I) und deren Salze ruft dann eine Relaxation dieser. Muskeln hervor.

Einige Ergebnisse, die mit den Derivaten der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bei den vorstehend genanntem Test erhalten worden sind, sind als Beispiele in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefaßt, in der außerdem die starke Toxizität der untersuchten Verbindungen aufgelistet ist, die mit Mäusen nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt wurde (Proc Soc. Exp. Biol. Med. (1944), 57, 261).

BAD ORIGINAL

Claims

Haft · Berngruber · Czybulka

DELALANDE S.A.

32., rue Henri Regnault

F-92400 Courbevoie

10907

Aromatische Aminoalkoxyderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren therapeutische Verwendung

Patentansprüche

Aminoalkoxyaromatische Derivate der folgenden allgemeinen Formel

Ar^-

(R)

0-(CH₀) -Ν'

2 m _χ^

(X)

worm:

- R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Hydroxyl- oder Alkoxylgruppe, die einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist, oder eine Benzyloxygruppe bedeutet;

- η 1 oder 2 ist, wenn R nicht H ist;

• m 2 oder 3 ist;

• A eine Kette darstellt, die eine der folgenden Strukturformeln besitzt:

12 3 12 3 1 2?^H3 3 τ ₂?^H ₃ 3 12

CO-CH-S-, CH-CH-CH₀, CH- C— CH₀ ,CO-C ■ CH₀, CH-CH-CH

c. d. \ ά c \ \ ά j c. e. c. c.

OH OH CH₃ CH₃

wobei die aromatische Gruppe Ar mit der Position 1 dieser Kette verbunden ist,

das Paar (R.., R₃) die Bedeutung (K, C₁ -C₄-Alkyl) , (H, Cg-Cg-Cycloalkyl) oder (H, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, abgesehen von dem Fall,

wo A = CH CH

CO - C ^J - CH cderCH - C ³ - CH₀ CH₃ ^Z OH CH₃ ²

ist, oder die Bedeutung (C₁-C₄-AIlCyI, C₁-C₄-Alkyl) hat, wobei R₁ und R₃ auch zusammen mit einem Stickstoffatom, das sie verbindet, ein Radikal bilden können, das ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylinimino- oder Morpholinoradikal ist; und

Ar bedeutet:

•entweder eine Benzolgruppe der Strukturformel:

worin R., ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Methylgruppe ist, R₄ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, ρ = 0,1 oder 2, q = 0,1,2,3 oder 4 und ρ + g <ς; 4 ist, mit der Einschränkung, daß, wenn Λ = CO-Gi₂-CH₀ oder CH-CH₂-CH₂

OH
ist ρ und q nicht gleichtzeitig 0 sein können,

BAD ORIGINAL

oder eine Naphthalin— bzw. Benzodioxangruppe folgender Strukturformel:

sowie deren durch Addition von Mineralsäuren und organischen Säuren gebildeten Salze.
2. Derivat oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß A eine Kette der Strukturformel 1 2 3 ist.

CO-CH-CH₂.
3. Derviat oder Salz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung [Ar-T*, (R) , m NR₁R₃] folgende Bedeutung hat: ß₍ Q

, 4-OH, 2, N } jfoT ^{4Η 2}
4. Derivat oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A durch eine Kette folgender Struktur gebildet wird:

CH_

t 2* 3 3
CO - C CH₂

CH₃
5- Derivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die

Gruppierung,^-^ ^ _(R) ^ NR₁R₂) _eine der folgenden ^¹*-. Q ' η' '■ "

Bedeutungen hat:

BAD ORIGINAL

' ²' O^);cder

, 2. ΐΓΛ ).

O=H₃
6. Derivat oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A durch ei:
gebildet wird.

daß A durch eine Kette der Struktur CH-CH-CH
7. Derivat oder Salz nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung (Ar^ (R) _m NR₁R-) eine der folgenden Bedeutungen hat:⁰

H-
8. Derivat oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß A durch die Kette $jj ₍,_([ __c..₍ gebildet wird.
9. Derivat oder Salz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

daß die Gruppierung (Ar""" _> (R) _{t m>} NR..R₃) eine der folgenden Bedeutungen hat:

BAD ORIGINAL

OCH.

⁰^jOUH₃

OLO

CH

_ο, i,__Ft ρ, Q

XH₃

Χ' ""⁰V ²O

0IjXH₃

CHJD OCH.

CHJD 3 __ 3 ι. 3 ^^^

( (θΤ . 4-OCH₃, 2, Nj ) ; ( (qJ^, 2-ΟΗ, 2, {_} ) ;

CH O

OCH_

o· ³"°^Η· ²'

₀ H-OH₁ 2,

CXH. SC₀- *-°^H> οα-u

ICH

"Et

H-OH, 2,

CH₃O

,0CH₃

Μ». 2, ,Γ) 3 . OCH

CH

OCH,

OCH^

"-^0Η· 2,

4.-0Η, 2,

4-ΟΗ ? N >

, 4-OH, 2,

OCH-

-CH 0 OCH,

,Et

•Et Et

) Ι ( ΙΟΙ , 4-ΟΗ, 2, N^ )

OCH.

*0

"3

CH

Ci .0

CH

iOH, 2,

Et

, 3,4-diOCH^, 2,

OCH

OCH-

CH-O

, 4-ΟΗ, 2,

₁ 2,

.Et

, 4-ΟΗ, 2,

OEt

CEt BAD ORIGINAL

, 4-ΟΗ, 2, Νη/Π ),· ( Γ TOT '^¹' ²· ^M^~) >{ ³⁽ "ΓΟΤ · ⁴"^0Η» ²' Ο^}ί

VJ ^οΛ^Λ_Λ _oaL v_y αΐ₃ο

, 4-ΟΗ, 2, N >- );

, ²J-OK, 2, N ) )3· (

^3 JL

O, 2, NH-{J) ;
10. Derivat oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A durch eine Kette der Struktur OH CH

gebildet wird.

CH - C-I CH
11. Derivat oder Salz nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung Ur^, (R) „i_f NR₁R₀) die Bedeutung

CE_O

/' oder ( (r^f iu.OH.2. N > ) C/

CE₀Q

hat.

BAD ORIGINAL
12, Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I)

und deren Salze nach Anspruch 1, wobei A durch eine Kette der Struktur CO-CH₂-CH₂ gebildet ist, dadurch gekennzeichnet, daß (a) Verbindungen der folgenden Formel katalytisch hydriert werden:

CO - CH = CH

^V~^{y (ir)}

Ar _R

2 m \

worin Ar₇ (^R)_n> m, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, worauf gegebenenfalls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen durch Zugabe von Mineralsäure oder organischer Säure erfolgt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Raney-Nickel in einem hydroalkoholischen Milieu durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R eine Hydroxylgruppe ist, die Reduktion in einem hydroalkoholischen Milieu und in Gegenwart von Palladium auf Kohle bzw. Chlorwasserstoffsäure mit den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), in denen R eine Benzyloxygruppe ist, durchgeführt wird.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze nach Anspruch 1, wobei A durch eine Kette der Struktur CH-CH -CH gebildet wird, dadurch

OH

gekennzeichnet, daß (a) die entsprechenden Verbindungen der Formel (II), definiert nach Anspruch 12, durch einen Natriumborhydrid -Pyridin-Komplex in Gegenwart konzentrierter Natronlauge hydriert werden, wobei

BAD ORIGINAL

letztere mindestens in stöchiometrischer Menge vorliegt, wenn R in der Formel (II) eine Hydroxylgruppe ist und in wenigstens zweifacher stöchiometrischer Menge, wenn in der Formel (II) (R) 2 OH bedeutet, worauf gegebenenfalls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen durch Addition einer Mineralsäure oder einer organischen Säure erfolgt.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze nach Anspruch 1, wobei A eine Kette der

Struktur -τ_· _ru _rH oder 9^? ist, dadurch

I ² CH- C CEl

OH ! I 2

OH CH

gekennzeichnet, daß (a) die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), bei denen A durch eine Kette der Struktur CO-CH₀-CH₀ oder __n ' £^H3 _nu gebildet ist, reduziert

&3 ²

werden, worauf gegebenenfalls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen durch Addition einer Mineralsäure oder einer organischen Säure erfolgt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Natriumborhydrid in einem alkoholischen Milieu erfolgt.·
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze nach Anspruch 1, wobei A durch eine Kette der Struktur

oder O CtL 2 OK |! i 3 I C - C CH-CiI₂-CH₂ ■ CH

gebildet und R eine

Hydroxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß (a) in Gegenwart von Palladium auf Kohle eine Hydrogenolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) in einem alkoholischen Milieu erfolgt, wobei A durch eine Kette der Struktur OH . oder P ^CH3-

CfI-CH -CH C-C CH₂

CH₃

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gebildet ist und R eine Benzyloxygruppe bedeutet, worauf gegebenenfalls (b) die so erhaltenen Verbindungen durch Addition einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in Salze übergeführt werden.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze nach Anspruch 1, wobei A durch eine Kette der Struktur QH gebildet·und R ein anderer Rest

CH-CH₂-CH₂

als OH ist, dadurch gekennzeichnet, daß (a) die entsprechenden Verbindungen der Formel (II) mit einem Überschuß an Natrxumborhydrid behandelt werden, worauf gegebenenfalls (b) die so erhaltenen Verbindungen durch Addition einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in Salze übergeführt werden.
20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze nach Anspruch 1, wobei A durch eine Kette der Struktur CH₂-CH₂-CH₂ gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, daß (a) die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), bei denen A durch eine Kette der Struktur CO-CH₂-CH₂ wiedergegeben wird, mit einer Lösung von Triethylsilan in Trifluoressxgsaure reduziert werden, worauf gegebenenfalls (b) die so erhaltenen Verbindungen durch Addition einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in Salze übergeführt werden.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze nach Anspruch 1, wobei A durch eine Kette der Struktur CK und R durch einen anderen Rest

^J — Ks ——— UtI.

I 2

CH„

als eine Hydroxylgruppe gebildet ist, dadurch gekennzeichnet, daß (a) Verbindungen der Formel:

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co-<

"0-(CH ) - N
ά nt

(HD

worin Ar und m die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und das Paar (R' ,-R'₂) = (C₁-C .-Alkyl, C. -C.-Alkyl) oder R' und R'₂ gemeinsam mit einem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimine-oder Morpholino-Radikal bilden, in Gegenwart von Natriumhydrid kondensiert werden mit Verbindungen der Formel:

worin X ein Halogenatom oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe ist und R¹ die gleiche Bedeutung hat wie R im Anspruch 1, jedoch keine Hydroxylgruppe darstellt, worauf gegebenenfalls (b) die so erhaltenen Verbindungen durch Addition einer organischen Säure oder einer Mineralsäure in Salze übergeführt werden.
22. Verwendung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis und deren pharmazeutisch verträgliche Salze als Arzneimittel.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine Verbindung enthält, die aus den Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen ausgewählt ist,in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
24. Verwendung der Verbindungen der Formel (II) , definiert nach Anspruch 12, und Verbindungen der Formel:

.COCH

•0-(CH₂)_m-N

(V)

worin Ar, m,R.. und R- die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen, als Zwischenprodukte.
25. Verbindungen der Formel (III), definiert nach Anspruch 21, als Zwischenprodukte.