NL8204978A - Nieuwe aromatische aminoalkoxyverbindingen, werkwijze voor hun bereiding en hun toepassing in de geneeskunde. - Google Patents

Description

..........' I Τ 823230/vdV/kd

Korte aanduiding: Nieuwe aromatische aminoalkoxyverbin- dingen, werkwijze voor hun bereiding en hun toepassing in de geneeskunde.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe aromatische verbindingen die een aminoalkoxygroep bevatten en hun zouten alsmede op een werkwijze voor de bereiding van deze verbindingen en zouten en hun toepassing in de 5 geneeskunde.

Meer in het bijzonder beantwoorden de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding aan de algemene formule van het formuleblad waarin: - R een waterstofatoom of halogeenatoom, een methylgroep, 10 hydroxylgroep, alkoxygroep waarin de alkylrest 1 tot 4 koolstofatomen bevat, of benzyloxygroep voorstelt, - n de waarde 1 of 2 bezit wanneer R geen waterstof voor stelt; 15 - m de waarde 2 of 3 bezit; - A een keten voorstelt met één van de volgende strukturen: 1 2 3 1 2 3 1 2?H3 3 1 2^3 3 co-ch2-ch2, ch-ch2-ch2, CH- C-ch2, CO - C-ch2, OH OH CH, CH,

12 3 J

20 CH2-CH2-CH2, terwijl de aromatische groep gebonden is op plaats 1 van deze keten,; het samenstel {R^, R2) de betekenis bezit {H, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen), (H, cycloalkyl met 5 tot 25 6 koolstofatomen) of (H, cycloalkylalkyl met 4 tot 8 koolstof atomen) met uitzondering in geval CH, CH, A = CO - t — CH, of CH - Ó - CH, of- 6h3 óh £h3 30 ' Wel de betekenis (alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 koolstof atomen) bezitv waarbij R^ en R2 eveneens tezamen met het stikstofatoom waaraan zij ge bonden zijn een groep kunnen vormen bestaande uit pyrrolidino, piperidino, hexamethyleenimino, morfolino; en 35 - Ar : 8204978 » % - 2 - -ofwel een benzeengroep metde formule 19 voorstelt, waarin een halogeenatoom of een nitrogroep of methylgroep, R^/mè%n 13¾¾^¾^¾¾¾¾ stof atomen, p = 0,1 of 2, q = 0,1,2,3,4, p + q 4, met dien verstande dat 5 wanneer A = CO-Ci^Ci^, of de ' CH-C^-C^ groep is, p en q niet gelijktijdig 0 kunnen zijn -ofwel naftaleen·? respektievelijk benzodioxan-groep met de formule 20 of 21 waarin R4 dezelfde betekenis bezit als hierboven.

10 De zouten van de verbindingen met formule 1 bestaan uit de additiezouten met een mineraalzuu^ zoals zoutzuur of een organisch zuur zoals oxaalzuur, van de verbindingen met formule 1.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een 15 werkwijze voor de bereiding van deze verbindingen en hun zouten: A/ De verbindingen met formule 1 waarin A een keten met de struktuur CO-Ci^-CI^ voorstelt, worden verkregen door: 20 -ofwel reductie door katalytische hydrogenering in het bijzonder met Raney nikkel, bij voorkeur in een waterig alcoholisch medium, van de verbindingen met formule 2 waarin R, n, m, R^, R2 en Ar dezelfde betekenissen bezitten als in formule 1, 25 -ofwel, als R een hydroxylgroep voorstelt, door gelijktijdige reductie en debenzylering, in het bijzonder met palladium op kool, bij voorkeur in een waterig alcoholisch medium en in tegenwoordigheid van zoutzuur, van de overeenkomstige verbindingen met formule 2 en waarin 30 R een benzyloxygroep voorstelt; B/ De verbindingen met formule 1 waarin A een is keten met de struktuur CH-CH9~CH9,/worden verkregen door :

OH

a) reduktie van de overeenkomstige verbindingen met formule 2, bij voorkeur met een natriumpyridine^borium-35 hydridecomplex, in het bijzonder in alcoholisch milieu en in tegéfroordigheid van bij voorkeur geconcentreerde natronloog, waarbij deze laatstgenoemde gebruikt wordt 8204978 - 3 - 0 - — in tenminste stoechiometrische hoeveelheid, wanneer R in de formule 2 een hydroxylgroep voorstelt en in een tenminste tweemaal stoechiometrische hoeveelheid wanneer (R)n twee hydroxylgroepen voorstelt.

b) reductie bij voorkeur met alleen natrium-boriumhydride, in het bijzonder in alcoholisch milieu, van de overeenkomstige verbindingen met formule 1 waarin A een keten met de struktuur CO-C^-C^ voorstelt en waarvan de bereiding beschreven is onder bovengenoemd punt A )· c) als in de formule 1, R een hydroxylgroep voorstelt door hydrogenolyse in het bijzonder met palladium op kool, bij voorkeur in een waterig alcoholisch milieu, in eventuele aanwezigheid van zoutzuur, van de overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin A een CH-CH^-CH-, en R een benzyloxygroep voorstelt; of ÖH 1 1 d) als in formule 1, R dezelfde betekenis bezit als hierboven, met uitzondering van OH, door reductie met een overmaat natriuro"boriumhydride van de verbinding met formule 2 met uitzondering van die waarin R een hydroxylgroep voorstelt.

C/ De verbindingen met formule lvwaarin A een groep met de struktuur worden verkregen door reductie bij voorkeur met triethylsilaan in tegenwoordigheid van trifluorazijnzuur van overeenkomstige verbindingen met formule 1 waarin A een CO-C^-C^ voorstelt en waarvan de bereiding hierboven beschreven i^fonder punt A/.

D/ De verbindingen met formule 1 waarin A een CH^ groep met de struktuur CO - C J-CH2 voorstelt en R dezelfde CHq betekenissen bezit als in formule 1 zonder echter een hydroxylgroep voor te stellen, worden verkregendoor condensatie, bij voorkeur in tetrahydrofuraiv·medium, in tegenwoordigheid van natriumhydride, van de verbindingen met formule 3 waarin Ar en m dezelfde betekenissen bezitten als in formule 1 en het samenstel (R1^, R^) = (alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 koolstof- 8204978 b % - 4 - atomen) of R'^ en R'2 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een pyrrolidino-, piperidino-, hexamethyleenimino of morfolinogroep vormen, met de verbindingen met formule 4, waarin X een reaktieve groep 5 voorstelt zoals een halogeenatoom of een mesyloxy of tosyloxygroep en R' dezelfde betekenissen bezit als R in formule 1 zonder echter een hydroxylgroep voor te stellen.

E/ De verbindingen met formule 1 waarin A een — . Λ 10 groep met de struktuur CO-C 0 -CH- en R een hydroxylgroep CH 1

voorstelt, worden verkregen door katalytische debenzylering (of hydrogenolyse),in het bijzonder in tegenwoordigheid van palladium op kool en in alcoholisch milieu, in eventuele aanwezigheid van zoutzuur, van de overeenkomstige 15 verbindingen met formule 1 waarin A = CO-% 3-CH- en R

ch3 een benzyloxygroep voorstelt, bereid volgens hierboven genoemd punt D/.

F/ De verbindingen met formule 1 waarin' A een OH CH, keten met de struktuur CH - C J - CH- voorstelt, worden » Aé ch3 2o verkregen door reduktie, in het bijzonder met natrium-boriumhydride bij voorkeur in alcoholisch milieu, van de overeenkomstige verbindingen met formule 1 waarin A CO-C 3 -CH- is bereid volgens de voorgaande punten D/ ch3 2 en E/.

25 De verbindingen met formule 2 worden verkregen door condensatie van verbindingen met formule 5, waarin m, -NR1R2 en Ar dezelfde betekenis bezitten als in formule 2, met de aromatische aldehyden met formule 6, waarin R en n dezelfde betekenissen bezitten als in formule 2.

30 De condensatie kan uitgevoerd worden in ethanol in tegenwoordigheid van natriumethylkaat ofwel in methanol in tegenwoordigheid van natriurifethylaat ofwelin alcohol in tegenwoordigheid van waterige natronloog als R in formule 6 een hydroxylgroep voorstelt.

8204978 Φ 1» - 5 -

De verbindingen met formule 2 waarin R een hydroxylgroep voorstelt, kunnen eveneens verkregen door zure hydrolyse, bij voorkeur met verdund zoutzuur van verbindingen met formule 2a, waarin Ar, m, n en NR^^ 5 dezelfde betekenissen bezitten als in formule 2.

De verbindingen met formule 2a worden op hun beurt bereid volgens de werkwijze beschreven voor de bedingen reiding van verbindingen met formule 2 uitgaande van verbin" met formule 5# doch onder condenseren van deze laatst-10 genoemdenmet aromatische aldehyden met formule 6a, waarin n de waarde 1 of 2 bezit.

De verbindingen met formule 3 en die met formule 5 worden op hun beurt verkregen door: - ofwel condensatie van verbindingen met formule 15 7 waarin m en dezelfde betekenissen bezitten als in formule 1, met geschikte verbindingen met formule 8 waarin Ar dezelfde betekenis bezit als in formule 1 en R5 een methyl of isopropylgroep voorstelt. Deze condensatie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch 20 aprotisch oplosmiddel zoals aceton, aceetonitril, dimethyl-formamide, tetrahydrofuran in tegenwoordigheid van kalium-carbonaat, - ofwel door condensatie van aminen met formule 9 waarin NR^Rj dezelfde betekenissen bezitten als in 25 formule 1 met de geschikte verbindingen met formule 10, waarin Re dezelfde betekenissen bezit 5 als in formule 8, en m de waarde 2 of 3 bezit. De condensatie wordt uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel (tolueen, tetrahydrofuran, methylcyanide) in tegenwoordig-30 heid van ofwel een overmaat amine met formule 9 ofwel een organisch base,zoals triethylamine bijvoorbeeld, ofwel een minerale base,zoals kaliumcarbonaat^in tegenwoordigheid van natriumjodide.

De verbindingen met formule 8 zijn reeds bekend 35 of kunnen verkregen worden door katalytische debenzylering van verbindingen met formule 11 waarin Ar en R^ dezelfde betekenissen bezitten als in formule 8, in tegenwoordigheid 8204978 - 6 - van palladium op kool in alcoholisch milieu.

De verbindingen met formule 8 met bijzondere struktuur, waarin R4 dezelfde betekenissen bezit als in formule 1, R_ dezelfde betekenissen bezit als in formule o 5 11 en X' een chloor- of broomatoom voorstelt, kunnen ook verkregen worden door inwerking van N-chloorsuccinimide of N-broomsuccinimide, in oplossing in tetrachloorkoolstof, in tegenwoordigheid van ijzer en azobisisobutyronitril (A.I.B.N.) op de verbindingen met formule 8b waarin R^ 10 en R|_ dezelfde betekenissen bezitten als in formule 8a.

De verbindingen met formule 8 met bijzondere struktuur, formule 8c^waarin R^ en R^ dezelfde betekenissen bezitten als in formule 8b, kunnen verkregen worden door inwerking van salpeterzuur in azijnzuurmilieu op 15 de verbindingen met formule 8b.

De verbindingen met formule 10 en die met formule 11 zijn reeds bekend of worden verkregen in het geval dat zij de bijzondere strukturen met formule 12 of 12a bezitten, waarin R^ of R^ dezelfde betekenissen bezitten 20 als in formule 1, Rc dezelfde betekenissen bezit als in formule 11 en ORg een benzyloxygroep of een -O-fCE^^Cl groep voorstelt waarin m = 2 of 3, door een synthese in drie trappen die bestaat uit (a) behandelen van verbindingen met formule 13 of 13a waarin R^ en R^ dezelfde betekenis-25 sen bezitten als in de formules 12 en 12a, in oplossing in aceetonitril en eventueel ethylacetaatjof een gechloreerd oplosmiddel.zoals methyleenchloride, in tegenwoordigheid van calciumsulfaat, natriumsulfaat, kaliumsulfaat of mag-nesiumsulfaat en ofwel benzylalcohol (in het geval dat 30 in de formules 12 en 12a, ORg=OCH20) voorstelt, ofwel een alcohol met formule 15, waarin m = 2 of 3, (in het geval dat in de formules 12 en 12a OR- = O-(CH-) -Cl), met cuprochloride onder zuurstofatmosfeer of een mengsel van zuurstof en een inert gas (stikstof, argon), vervolgens 35 (b) behandelen van de verkregen ruwe produkten met natrium- hydrosulfiet(dithioniet) in tegenwoordigheid van natrium bicarbonaat, in een waterig milieu, en tenslotte (c) behandelen van de aldus verkregen ruwe produkten ofwel met 8204978 - 7 - een halogenide of een alkylsulfaat met de formule R^Br, R.Cl of (R.)oS0. waarin R. dezelfde betekenis bezit als 4 4 2 4 4 in de formules 12 en 12a, opgelost in een aprotisch oplosmiddel, in tegenwoordigheid van natriumcarbonaat.

5 De verbindingen met formule 13 worden verkregen door een omleggingsreaktie volgens FRIES van verbindingen met formule 15 waarin R^ dezelfde betekenissen bezit als in formule 12.

De verbindingen met formule 8 met de bijzondere 10 struktuur met formule 8d waarin Rc dezelfde betekenissen bezit als in formule 8 enR. dezelfde betekenissen bezit 4 in formule 1, worden verkregen door een zogenaamde FRIES omlegging van de verbindingen met formule 16 waarin R^ en Rg dezelfde betekenissen bezitten als in formule 8d.

15 De verbindingen met formule 16 worden verkegen door oxydatie met 36%'s waterstof^peroxyde in tegenwoordigheid van mierezuur van de verbindingen met formule 17 waarin R. en R_ dezelfde betekenissen bezitten als in 4 5 formule 16.

20 De verbindingen met formule 17 worden bereid door een synthese in vijf trappen uitgaande van verbindingen met formule 18 waarin r5 dezelfde betekenis bezit als in formule 17 en die bestaat uit (a) behandelen van de verbindingen mét formule 18 met 36%'s waterstofperoxyde 25 in tegenwoordigheid van mierezuur (zogenaamde BAYER-WILLIGER reaktie), vervolgens (b) behandelen van de verkregen verbindingen met aluminiumchloride in tegenwoordigheid van een zuurchloride met formule RcCOCl waarin Rc dezelfde betekenissen bezit als in formule 17, in oplossing in 30 methyleenchloride (zogenaamde FRIES-reaktie), vervolgens (c) behandelen van de verkregen verbindingen met een alkyl-halogenide of een alkylsulfaat met formule R^Br, R^Cl of (R.)oS0. waarin R. dezelfde betekenis bezit als in formule 17, in tegenwoordigheid van kaliumcarbonaat in 35 een aprotisch oplosmiddel (zoals bijvoorbeeld aceton) vervolgens (d) behandelen van de verkregen verbindingen met kaliumcarbonaat in alcoholisch milieu (bij voorkeur 8204978 - 8 - methanol) en tenslotte (e) behandelen van de verkregen verbindingen met een alkylhalogenide of een alkylsulfaat met de formule R^Br, R^Cl of (R^^SO^ waarin R^ dezelfde betekenis bezit als hierboven, in tegenwoordigheid van 5 kaliumcarbonaat in een aprotisch oplosmiddel (zoals bijvoorbeeld aceton).

De verbindingen met formule 8 met de bijzondere struktuur formule 8e waarin R4 dezelfde betekenissen bezit als in formule 1 en R^ dezelfde betekenissen bezit als 10 in formule 8 worden verkregen door inwerking van chloor in chloormierenzuurmilieu, bij 20°C op verbindingen met formule 8n waarin R4 en R^ dezelfde betekenissen bezitten als in formule 8e, waarbij de verbindingen met formule 8n verkregen worden door katalytische debenzylering (H2> 15 Pd/C, EtOH) van de overeenkomstige verbindingen met formule 12.

De verbindingen met formule 8 met de bijzondere struktuur>-formule 8f waarin R. en Re dezelfde betekenissen bezitten als in formule 8e^worden verkregen door inwerking 20 van chloor in chloormierenzuurmilieu bij 20°C op de verbindingen met formule 8 met de bijzonder struktuur met formule 8g waarin R4 en R,. dezelfde betekenissen bezitten als in formule 8f.

De verbindingen met formule 8 met de bijzondere 25 struktuur met formule 8h waarin R4 en R^ dezelfde betekenissen bezitten als in formule 8e worden verkregen door inwerking van chloor, bij -20°C, in een tetrachloorkoolstof-milieu op de verbindingen met formule 8g.

De verbindingen met formule 8 met de bijzondere 50 struktuur met de formules 8i en 8k,waarin R4 dezelfde betekenissen bezit als in formule 1, worden bereid volgens de werkwijze beschreven in Chem. Abst. 83^, 9792f.

De verbindingen met formule 8 met de bijzondere struktuur met formule 81,waarin R4 en R5 dezelfde betekenis-55 sen bezitten als in formule Setorden verkregen door inwerking van natriumnitriet in verdund zwavelzuurmilieu gevolgd door inwerking van cuprochloride en chloorwaterstofzuur 8204978 - 9 - op verbindingen met formule 8m waarin R4 en R5 dezelfde betekenissen bezitten als in formule 81, waarin de verbindingen met formule 8m verkregen worden volgens de werkwijze beschreven in J.C.S. 1963, 2374.

5 De verbinding met formule 13a waarin R,. een isopropylgroep voorstelt, wordt bereid op dezelfde wijze als de verbinding met formule 13a waarin R^ is CH3 (zie J.C.S. 1973, 240) doch uitgaande van de overeenkomstige reaktiemiddelen.

10 De verbindingen met formule 15 worden verkregen door behandeling met zuurchloriden of zuuranhydriden met de formule Rg COCL of (R^CO^O waarin R^ dezelfde betekenissen bezit als in formule 15, in tegenwoordigheid van een basische stof (bijvoorbeeld pyridine of triethylamine) 15 en in oplossing ine en aprotisch oplosmiddel (bijvoorbeeld methyleenchloride) van de overeenkomstige hydrochinonver-bindingen).

De verbindingen met formule 18 worden tenslotte verkregen door methylering met methylsulfaat in tegenwoor- 20 digheid van een base (NaOH of ^CO^), van de overeenkomstige hydroxylverbindingen. Deze laatstgenoemde worden verkregen, zoals 5-acetyl-8-hydroxy-l,4-benzodioxan ( FRIES reaktie, zie Chem. Abst. 65, 2251 h), doch uitgaande van de overeenkomstige reaktiemiddelen.

25 De zouten van de verbindingen met formule 1, worden op bekende wijze en bijvoorbeeld verkregen door inwerking van een mineraal of organisch zuur in oplossing een geschikt oplosmiddel op de verbindingen met formule 1 die zelf ook opgelost zijn in een geschikt oplosmiddel.

30 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe zonder haar echter te beperken.

VOORBEELD I : 3-parahydroxyfenyl-l [4-chloor 2-(2-piperidéno ethoxy] fenyl propanon-1 (formule 1) Codenummer : 87 35 AAn een oplossing van 9,6 g 3-parahydroxy 1-fenyl l-[4-chloor 2-(2-piperidino) ethoxy] 2-propeen-l-on [( formule 2, codenummer 114, bereid volgens de werkwijze 8204978 - 10 - beschreven in voorbeeld X], in 100 ml ethanol voegt men 2 g Raney nikkel toe en vervolgens leidt een waterstofstroom in. NA 12 uren inleiden van waterstof, filtreert men, wast het neerslag met aceton, en dampt de filtraten in.

5 Men chromatografeert het residu op een siliciumoxyde kolom (vloeistofchromatografie met gemiddelde druk; elutiemiddel; methyleenchloride 95% - methanol 5%) en verkrijgt men op deze wijze 6 g (rendement : 62%) van het gewenste produkt.

Met behulp van dezelfde werkwijze, doch uitgaande 10 van overeenkomstige reaktiemiddelen, verkrijgt men de verbindingen met formule 1 die samengevat zijn in de tabellen A en A' met de codenummersl, 2 en 61.

VOORBEELD II : 3-parahydroxylfenyl l-[4-chloor 3,6 dimetho- 2- xy-2(/piperidino) ethoxy] fenyl propanon-1 15 (formule 1)

Codenummer : 61

Men hydrogeneert bij kamertemperatuur, onder 2 een druk van 120.10 Pa waterstofdruk, gedurende 2 uren, een oplossing van 9,5 gram 3-parabenzyloxyfenyl l-[4- 2- 20 chloor-3,6-dimethoxy-2-(/piperidino) ethoxy] fenyl 2-propeen-on-1 [(formule 2), codenummer 100] in 200 ml alcohol en 18 ml 4N ethanolisch zoutzuur, in tegenwoordigheid van 1 g 10%’s palladium op kool. Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in, neemt het residu op in chloroform, 25 neutraliseert met ammoniak, decanteert, droogt de organische fase boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men chromatografeert het residu op een siliciumoxyde kolom (vloeistof chromatografie bij gemiddelde druk; elutiemiddel : een mengsel van chloroform 95% - methanol 5%) 30 en verkrijgt op deze wijze 4,5 g (rendement : 60%) van de gewenste verbinding.

Met behulp van dezelfde werkwijze, doch uitgaande van overeenkomstige reaktiemiddelen, verkrijgt men de verbindingen met formule 1 die voorkomen in de tabel A 35 of A'roet codenummers 1, 2 en 87.

VOORBEELD III : 3-parahydroxyfenyl l-[3,6-dichloor 2-(2- piperidino) ethoxy] fenyl propanol-1 (formu- 8204978 lel) - 11 -Codenummer : 75

Men kookt 1 uur en 30 minuten onder terugvloei-koeling een mengsel van 8,4 g/parahydroxyfenyl 1—[3,6— dichloor 2-(2-piperidino) ethoxyI fenyl 2-propenon-l 5 [(formule 2), codenummer 113], 3,8 g natriumboriumhydride, 8 ml pyridine en 2 g natriumhydroxyde in pastilles in 150 ml ethanol. Vervolgens verdunt men met ijswater en zoutzuur, neutraliseert met ammoniak, extraheert met ethyl-acetaat, wast de organische fase met water, droogt daarna 10 boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men chromatografeert het residu op een siliciumoxyde kolom (vloeistofchromatografie bij gemiddelde druk ; elutie-middelen: zuivere chloroform en vervolgens een mengsel van 98% chloroform - 2% methanol) en verkrijgt op deze 15 wijze 6,2 g (rendement j 74%) van de gewenste verbinding.

Met behulp van dezelfde werkwijze, doch uitgaande van de overeenkomstige reaktiemiddelen, verkrijgt men de verbindingen met formule 1 die voorkomen in tabel A of A' met de codenummers 3 tot 23, 62 tot 74, 76, 82 tot 20 86, 88, 89 en 92.

VOORBEELD IV : 3-parahydroxyfenyl 2,2-dimethyl 1—[2—(2— piperidino) ethoxy] fenyl propanon-1 chloorhydraat {formule 1)

Codenummer : 77 25 Men laat een mengsel van 11,8 g 3-parahydroxy- fenyl 2,2-dimethyl l-[2-(2-piperidino) ethoxy ] fenyl propanon-1 [(formule 1), codenummer 81] en 1,7 g natriumboriumhydride in 200 ml 12 uren bij kamertemperatuur waarna men 1,2 g natrium boriumhydride en 2 druppels geconcentreer-30 de natronloog toevoegt en houdt het mengsel 5 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens dampt men het oplosmiddel af, neemt het residu op in verdund zoutzuur, extraheert met ether, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Na herkristalliseren 35 in pentaan verkrijgt men 8 g van de gewenste verbinding (in de vorm van een base), met een smeltpunt van 80°C.

8204978 - 12 -

Men lost het op in ether, voegt ethanolisch zoutzuur toe en filtreert het verkregen neerslag (rendement : 54%) af dat overeenkomt met het gewenste zout.

Met behulp van dezelfde werkwijze doch uitgaande 5 van overeenkomstige reaktiemiddelen verkrijgt men de verbindingen met formule 1 die aangegeven zijn in tabel A of A' met de codenummers: 3 tot 23, 62 tot 76, 78, 82 tot 86, 88 tot 90 en 92.

VOORBEELD V : 3-parahydroxyfenyl l-[3-(2-piperidino) ethoxy 10 1,4 dimethoxy 2-naftalenyl] propanol-1, hydraat (formule 1)

Codenummer : 68

Men hydrogeneert 15 uren onder een druk van 5.1O5 Pa waterstof en bij een temperatuur van 50°C een 15 suspensie van 4,3 g 3-parabenzyloxyfenyl l-[3-(2-piperidino) ethoxy 1,4-dimethoxy 2-naftalenyl Jpropanol-1 [(formule 1), codenummer 86] en 0,45 g 10%'s palladium op kool in 500 ml ethanol. Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in en chromatografeert het residu op een siliciumoxyde 20 kolom (elutiemiddel: chloroform). De verkregen verbinding wordt herkristalliseerd in een mengsel van ether en pentaan wat leidt tot 1,4 g (rendement: 40%) van de gewenste verbinding.

Met behulp van dezelfde werkwijze, doch uitgaande 25 van de overeenkomstige reaktiemiddelen, verkrijgt men de verbindingen met formule 1, die voorkomen in de tabellen A of A' en met de codenummers 8 tot 20, 23, 62 tot 67, 69 tot 77 en 88 tot 92.

VOORBEELD VI : 3-parabenzyloxyfenyl l[4-chloor 3,6-dimethoxy 30 2-(2-piperidino) ethoxy] fenyl propanol-1 (formule 1)

Codenummer : 82

Aan een oplossing van 15,8 g 3-parabenzyloxyfenyl l-[4-chloor 3,6-dimethoxy 2-(2-piperidino) ethoxy] fenyl 35 2-propenon-l [(formule 2) codenummer 100] in 150 ml ethanol en 1 of 2 druppels geconcentreerde natronloog, voegt 5,6 g natriumboriumhydride toe en kookt het mengsel vervolgens 8204978 - 13 - 30 minuten onder terugvloeikoeling. Vervolgens verdunt men met water, extraheert met chloroform, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men verkrijgt 15,9 g (rendement ongeveer 100%) van de gewenste 5 verbinding in de vorm van een (olie).

Men behulp van dezelfde werkwijze doch uitgaande van overeenkomstige reaktiemiddelen, verkrijgt men de verbindingen met formule 1 die voorkomen in de tabel A of A' met de codenummers 4 tot 7, 21, 22 en 83 tot 86.

10 VOORBEELD VII : 3-parahydroxyfenyl l-[4-chloor 3,6-dimethoxy 2-(2-piperidino) ethoxy] fenyl^propaan, oxalaat, (formule 1)

Codenummer : 79

Men brengt een oplossing van 1,7 g 3-parahydroxy-15 fenyl l-[4~chloor 3-dimethoxy 2-(2-piperidino)ethoxy] fenyl propanon-1 [(formule 1), codenummer 61] in 8 ml trifluorazijnzuur op 50°CJvoegt vervolgens 3 ml triethyl-silaan toe en kookt 42 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens verdunt men met ijswater, neutraliseert met ammoniak 20 extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in en chromatografeert het residu op een siliciumoxydekolom (vloeistofchromatografie bij gemiddelde druk: elutiemiddel: een mengsel van 99% chloroform - 1% methanol). Men verkrijgt 25 op deze wijze een zuiver produkt dat men oplost in aceton.

Men voegt een acetonoplossing toe van oxaalzuur en filtreert het verkregen neerslag, (0,5 g - rendement : 26%) dat overeenkomt met het gewenste zout.

Volgens dezelfde werkwijze, doch uitgaande van 30 overeenkomstige reaktiemiddelen, verkrijgt men de verbinding met formule 1 die voorkomt in tabel A' met codenummers 60).

VOORBEELD VIII : 3-parabenzyloxyfenyl 2,2-dimethyl l-[ 2-(2-piperidino) ethoxy] fenyl propanol-1 35 (formule 1).

Codenummer : 80

Aan een oplossing van 1,5 g 80%'s natriumhydride in 150 ml tetrahydrofuran voegt men 12,9 1-[2-(2-piperidino) 8204978 - 14 - fenyl 2-methyl propanon-1 (formule 3) toe. Men laat 30 minuten staan bij 40°C waarna men langzaam 10 g parabenzyl-oxybenzylchloride (formule 4) toevoegt. Men kookt 24 uren onder terugvloeikoeling waarna men het mengsel uitgiet 5 in ijswater, en extraheert met ether, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men verkrijgt op deze wijze 15,7 g (rendement 72% van de gewenste verbinding in de vorm van een olie (die spontaan kristalliseert).

10 VOORBEELD IX : 3-parahydroxyfenyl l-[3,6-dimethoxy 5-nitro 2-(2-piperidino) ethoxy] fenyl 2-propenon-l (formule 2).

Codenummer : 111

Een oplossing van 6 g 3-para(2-tetrahydropyrany1 15 oxy) fenyl l-[3,6-dimethoxy) 5-nitro 2(2-piperidino) ethoxy] fenyl 2-propenon-l [(formule 2a), codenummer 112] in verdund zoutzuur van ongeveer 2N wordt 24 uren bij kamertemperatuur weggezet, waarnamen neutraliseert met ammoniak, extraheert met chloroform, wast met water, droogt boven 20 natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in.

Men verkrijgt 5,2 g van de gewenste (olieachtige) verbinding waarvan de spectrale gegevens weergegeven zijn in tabel B'.

VOORBEELD X : 3-parahydroxyfenyl l-[3,6-dichloor 2—(2— 25 piperidino)ethoxy] 2-propenon-l (formule 2).

Codenummer : 113

Men laat bij kamertemperatuur een mengsel van 9,6 gram 3,6 dichloor 2-(2-piperidino) ethoxy acetofenon [(formule 5), codenummer 142], 3,7 g parahydroxybenzaldehyde 30 en 12 ml geconcentreerde natronloog in 100 ml ethanol, 15 uren staan bij kamertemperatuur. Vervolgens verdunt men met ijswater en zoutzuur, extraheert met chloroform droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in, neemt het residu op in verdund zoutzuur, wast met 35 ether, maakt basisch met geconcentreerde natronloog, wast met ether, zuurt de waterige fase opnieuw aan met geconcentreerd zoutzuur, neutraliseert met ammoniak, extra- 8204978 t t - 15 - heert met chloroform, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men verkrijgt 8,4 g van het gewenste gekristalliseerde produkt waarvan de spectrale eigenschappen weergegeven zijn in tabel B'.

5 Op dezelfde wijze, doch uitgaande van overeenkom stige reaktiemiddelen verkrijgt men de verbindingen met formule 2 die voorkomen in tabel B of B' met de codenummers: 24 tot 44, 100 tot 112 en 114 tot 118.

VOORBEELD XI : 2-methyl l-[2-(2-piperidino) ethoxy] fenyl 10 propanon-1 (formule 3)

Codenummer : 144

Men kookt een mengsel van 3 g l-(2-hydroxy) fenyl 2- methylpropanon-l (formule 8) 4 g N-(2-chloor)ethyl piperidino chloorhydraat en 8,2 g kaliumcarbonaat in 50 15 ml acetonitiril 3 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in, neemt het residu op in 1 N zoutzuur, wast met ether, maakt basisch met geconcentreerde natronloog, extraheert met ether, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt 20 het filtraat in. Men verkrijgt 4,7 g (rendement : 85%) van de gewenste (olieachtige) verbinding waarvan de spectrale eigenschappen weergegeven zijn in tabel C.

Volgens dezelfde werkwijze doch uitgaande van overeenkomstige reaktiemiddelen, verkrijgtmen de verbindingen 25 met formule 5 of formule 3 die voorkomen in tabel C of C' met de codenummers: 45 tot 54, 130 tot 143 en 145 tot 148. VOORBEELD XII : 1-[1,4-dimethoxy 3-(2-piperidino)ethoxy 2-naftalenyl] ethanon (formule 5).

Codenummer : 136 30 Men kookt een mengsel van 7 gram 1[1,4-dimethoxy 3- (2-chloor) ethoxy 2-naftalenyl] ethanon (formule 10) 4,5 ml piperidine, 3,4 g natriumjodide en 6,2 kaliumcarbonaat in 70 ml acetonitril, 5 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens verdunt men met ijswater, wast met ether, 35 extraheert de etherfase met 2 N zoutzuur, verzamelt de waterige fasen en maakt ze basisch met geconcentreerde kaliloog. Men extraheert met chloroform, droogt boven 8204978 - 16 - natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men verkrijgt op deze wijze 5/1 g (rendement : 65%) van de gewenste (olieachtige) verbinding waarvan de spectrale eigenschappen weergegeven zijn in tabel C'.

5 Volgens dezelfde werkwijze doch uitgaande van overeenkomstige reaktiemiddelen verkrijgt men de verbindingen met formule 3 of 5 die voorkomen in tabel C of C' met de codenummers:45 tot 54/ 130 tot 135 en 137 tot 148. VOORBEELD XIII : 3,6-diethoxy 2-hydroxy acetofenon (formule 10 8)

Men hydrogenolyseert bij 40°C onder een druk 5 van 4.10 Pa waterstofdruk een oplossing van 50 g 3,6-diethoxy 2-benzyloxy acetofenon (formule 11) in 500 ml ethanol, in tegenwoordigheid van 5 g 10%'s palladium op 15 kool. Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in en verkrijgt de gewenste (kristallijne) verbinding.

. Smeltpunt 64°C i Rendement : 99% . NMR spectrum (CDCl-j) ppm = 13,7,s (OH); 20 6,2,d en 6,98, d (J = 9 Hz) : (2H benzeen) ; 4,02, q (J = 7 Hz) : (20CH2) ; 2,68, s (CO-CH-j); 1,4 en 1,44, 2t (J = 7 Hz) : (2 0 CH-.) 6 -1 . IR spectrum (KBr) : CO band bij 1610 cm VOORBEELD XIV : 5-chloor 3,6-dimethoxy 2-hydroxyacetofenon 25 (formule 8a)

Men kookt een oplossing van 10 g 3,6-dimethoxy 3-hydroxy acetofenon (formule 8b), 7 g N-chloorsuccinimide, een spatelpuntje azobisisobutyronitril (A.I.B.N.) en een spatelpuntje ijzer in 100 ml tetrachloorkoolstof 6 uren 30 onder terugvloeikoeling. Vervolgens filtreert men over celiet, dampt het filtraat in en kristalliseert het residu in alcohol waarbij men 7 g van de gewenste verbinding verkrijgt.

. Smeltpunt : 108°C 35 . Rendement : 61% . NMR spectrum (CDCl^) ppm : 13,3, s (OH); 7,s (1 H benzeen) ; 3,85, s (2 OCH^) ; 2,72, Λ Λ . s (COCH,) 8204978 17 - VOORBEELD XV : 3,6-dimethoxy 2-hydroxy-5 nitroacetofenon {formule 8c)

Aan een oplossing van 5 g 3,6-dimethoxy 2-hydroxy acetofenon (formule 8b) in 20 ml azijnzuur, afgekoeld 5 tot 10°C, voegt men langzaam, waarbij men de temperatuur op 10°C houdt een oplossing toe van 1,9 ml salpeterzuur van 40° B (d = 1,38) in 2 ml azijnzuur, laat 30 minuten staan bij 10°C en giet vervolgens het reaktiemengsel uit in 100 ml ijswater, en filtreert het verkregen orange-gele 10 neerslag af. Men wast het neerslag met petroleumether en verkrijgt 3,1 g (rendement : 52%) van de gewenste verbinding.

. Smeltpunt 120°C

. NMR spectrum (CDCl^) ppm = 11/5, s (OH); 15 7,6, s (1 H aromatisch); 3,98, s (2 OCH^); en 2,78, s (COCH-j) VOORBEELD XVI : l-[3-(2-chloorJethoxy 1,4-dimethoxy 2- naftalenyl] ethanon (formule 12a)

Aan een op 50°C gebrachte oplossing van 6,6 20 g l-(l,4-dihydroxy 2-naftalenyl) ethanon (formule 13a) in 10 ml 2-chloorethanol in 100 ml ethylacetaat voegt men 10 g cuprochloride, 50 g calciumsulfaat en 100 ml acetonitril toe waarna men 4 uren een zuurstofstroom doorleidt. Men giet vervolgens het reaktiemedium uit in een 25 oplossing van 26 g dithioniet (Na2S20^) en 10 g natriumbicarbonaat in 500 ml water en 500 ml ethylacetaat. Men filtreert het verkregen kastanjekleurig neerslag over celiet, decanteert, droogt de organische fase boven natrium-sulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men verkrijgt 30 8,3 g verbinding die men oplost in 125 ml acetonitril en voegt 125 ml methylsulfaat toe. Men koelt tot 12°C en voegt langzaam waarbij men de temperatuur op 12°C, 93 g kaliumcarbonaat toe. Men laat 12 uren staan bij -30°C waarna men met ether verdunt, aanzuurt met geconcentreerd 35 zoutzuur, voegt ether toe, decanteert, droogt de organische fase boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het oplosmiddel af onder goed vacuum en chromatografeert het residu op 8204978 - 18 - een siliciumoxydekolom (vloeistofchromatografie bij gemiddelde druk: elutiemiddel: een mengsel van 90% hexaan -10% ethylacetaat). Men verkrijgt 14 g (rendement : 35%) van de gewenste (olieachtige) verbinding.

5 . NMR spectrum (CDCL-,) ppm = 8,0 en 7,5 m (4 ó ) . aromatische protonen); 4,35, t (O-CH—2 ' 3,88 en 3,92, s (2 OCH-j) ; 3,7, t (CH2-C1) 2,6, s (-COCH,) J . -1 . IR spectrum (microcel): CO band bij 1702 cm

Volgens dezelfde werkwijze doch uitgaande van overeenkomstige reaktiemiddelen, verkrijgt men de andere verbindingen met formule 12a alsmede de verbindingen met formule 12 bijvoorbeeld 2-benzyloxy 3,6-diethoxy acetofenon: . Olie . NMR spectrum (CDCl^) : 7,25, m (5 aromtische benzylprotonen); 6,42 en 6,8, d (J = 9 Hz) (2 aromatische protonen) ; 5,02, s (CH2“0) ; 3,85 en 3,98, q (J = 7 Hz) (2 00¾) ; 2,4, s (C0CH3); 1,25 en 1,37, t (J = 7 Hz) (2 20 0 CÜ3> , • IR spectrum (microcel) : CO band bij 1703 cm VOORBEELD XVII : 2,5-dihydroxy 4-fluoracetofenon (formule 13)

Men houdt een mengsel van 15 g 1,4-diacetoxy 25 2-fluorbenzeen (formule 15) en 19 g aluminiumchloride inlOO ml nitrobenzeen 1 uur op 140°C. Vervolgens giet men het mengsel uit in 6 N zoutzuur en ethylacetaat, decanteert, droogt de organische fase boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men kristalliseert 3q het residu in isopropylether en verkrijgt 8 g (rendement : 66%) van de gewenste verbinding.

. Smeltpunt : 210°C

. NMR spectrum (DMSO) ppm = 12,3 m en 11,3, m (2 OH); 7,45 en 6,8, d (JH_F = 10 Hz) (2H 35 aromatisch(; 2,62, s (COC§3) . IR spectrum (KBr) : CO band bij 1640 cm *

Volgens dezelfde werkwijze, doch uitgaande van overeenkomstige reaktiemiddelen, verkrijgt men het 8204978 - 19 - 1-(2,5-dihydroxy 4-chloorfenyl) 2-methylpropanon-l (smeltpunt : 90°C).

VOORBEELD XVIII : 6-acetyl 5,8-dimethoxy 7-hydroxybenzodioxan -1,4 (formule 8d) 5 Aan 13,3 g tot 0°C afgekoeld aluminiumchloride, voegt men druppelsgewijs een oplossing toe van 23,8 g 6-acetyloxy 5,8-dimethoxy 1,4-benzodioxan (formule 16) in 70 ml 1,2-dichloorethaan. Vervolgers houdt men het mengsel 1 uur op 60°C en giet het mengsel uit in ijskoude 10 verdunde zoutzuur. Men extraheert met methyleenchloride, extraheert vervolgens met waterige 1 N natronloog, wast met methyleenchloride, zuurt aan met 2 N zoutzuur, extraheert met methyleenchloride, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en chromatografeert het 15 residu op een siliciumoxydekolom 6 (vloeistofchromatografie bij gemiddelde druk; elutiemiddel : mengsel van 60% heptaan - 40% ethylacetaat). Men verkrijgt op deze wijze 7,5 g (rendement : 30 %) van de gewenste verbinding.

. Smeltpunt : 112°C

20 , NMR spectrum (CDC13) ppm = 13,0, s (OH); 4,3, m (-0-CH2- CH2-0-) ; 3,9,s (2 0CH3); • IR spectrum(KBr) : CO band bij 1630 cm * VOORBEELD XIX ; 6-acetyloxy 5,8-dimethoxybenzodioxan-l,4 (formule 16).

25 Aan 122 ml mierenzuur voegt men 27,5 ml 36%'s waterstofperoxyde druppelsgewijze bij kamertemperatuur toe, roert 1 uur en voegt een oplossing toe van 60 g 6-acetyl 5,8-dimethoxybenzodioxan-l,4 (formule 17) in 388 ml mierenzuur waarbij men de temperatuur houdt tussen 30 -5°C en -3°CJfen laat 26 uren bij 0°C, giet uit in 1200staan ml ijswater, filtreert het gevormde neerslag af, neemt het op in methyleenchloride, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men verkrijgt op deze wijze 38 g (rendement : 60%) van de 35 gewenste gekristalliseerde verbinding die men wast met ether.

. Smeltpunt : 102°C

8204978 - 20 -

. NMR spectrum (CDCl^) ppm = 6,2, s (1 H

aromatisch) = 4,3 s (O-CH2-CH2-0-) = 3,8 s (2 0CH3) 5 = 2,3 s (OCOCH3) VOORBEELD XX : 6-ace'tyl 5,8-dimethoxybenzodioxan-l,4 (formule 17) le trap : 5-acetyloxy 8-methoxybenzodioxan-l,4: verkregen uitgaande van 5-acetyl 8-10 methoxybenzodioxan-1,4 (formule 18) volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XIX.

. Smeltpunt : 122°C . Rendement : 74% 15 . NMR spectrum (CDC13) ppm = 6,5, m (2 aromati sche protonen) ; 4,2, s (-O-CH2-CH2-0-); 3,8, s ( OCH3) ; 2,2, s (-OCOCH-j) . IR spectrum : COO band bij 1765 cm ^ 2e trap : 6-acetyl 5-hydroxy 8-acetyloxybenzo-20 dioxan-1,4.

Aan een suspensie van 133,3 g aluminiumchloride in 150 ml methyleenchloride, gekoeld tot 10°C, voegt men een oplossing toe van 112,1 g 5-acetyloxy 8-methoxybenzodioxan-l, 4 in 350 ml methyleenchloride, waarna men kookt 25 onder terugvloeikoeling en druppelsgewijs 71,5 g acetyl-chloride toevoegt, waarbij men de terugvloeikoeling handhaaft. Vervolgens kookt men nog 2 uren onder terugvloeikoeling. Na afkoeling, verwijdert men de vloeibare fase en neemt het vaste residu op in een mengsel van ijswater 30 en methyleenchloride; na oplossen, decanteert men, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en kristalliseert het residu in ethylace-taat waarbij men 87 g (rendement : 69%) van de gewenste verbinding verkrijgt.

35 . Smeltpunt : 138°C

. NMR spectrum (CDC13) ppm = 14,3,s (OH) ; 7,s (1aromatisch proton) ; 4,3,s (0-CH2-CH2-0-) 8204978 - 21 - 2,5,s (COCH3) ; 2,2,s (OCOCH3) • IR spectrum (KBr) CO band bij 1640 COO band bij 1770 3e trap : 6-acetyl 6-acetyloxy 5-methoxy 5 benzodioxan-1,4.

Aan een suspensie van 257,4 g 6-acetyl 8-acetyl-oxy 5-hydroxy benzodioxan-1,4 als verkregen in de voorgaande trap en 552 g kaliumcarbonaat in 2500 ml aceton, voegt men langzaam 189 ml methylsulfaat toe. Vervolgens kookt 10 men het mengsel 2 uren onder terugvloeikoeling. Men filtreert, dampt het filtraat in, neemt het residu op in methyleenchloride, wast met een verdunde natronloog>-oplos-sing, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men verkrijgt op deze wijze 265 g (rende-15 ment : 98%) van de gewenste (olieachtige) verbinding.

• NMR spectrum (CDCl3) ppm = 7,l,s (1 H aromatisch); 4,4, s (0-CH2-CH2-0-) ; 3,9, s (OCH-j) ; 2,6,s <COCH3) ; 2,2, s (OCOCH3) • IR spectrum (microcel) CO band bij 1675 cm*'1 20 COO band bij 1770 cm 1 3e trap : 6-acetyl 8-acetyloxy 5-methoxy benzodioxan-1,4.

Men laat een suspensie van 2,6 g 6-acetyl 8-acetyloxy 5-methoxy benzodioxan-1,4 en 4 g kaliumcarbonaat 25 in 20 ml methanol 1 uur staan onder stikstof. Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in, neemt het verkregen gele neerslag op in geconcentreerd zoutzuur, filtreert het verkregen af en wast met water op het filter. Men verkrijgt 1,4 g (rendement : 63%) van de gewenste verbin-30 ding.

. Smeltpunt : 86°C

• NMR spectrum (CDCl3) ppm = 6,9,s (1 H aromatisch); 5,7, s (OH); 4,3,s (O-CH2-CH2-0-) ; 3,8,s (OCH3); 2,5,s (CGCH3).

35 . IR spectrum (KBr) : CO band bij 1640 cm 1 5e trap : 6-acetyl 5,8-dimethoxy benzodioxan-1,4 (formule 17): 8204978 - 22 -

verkregen volgens de werkwijze beschreven in de voorgaande 3e trap doch uitgaande van 6-acetyl 8-hydroxy 5-methoxy benzodioxan-1,4 5 . Smeltpunt : 123°C

. Rendement : 73% . NMR spectrum (CDCl^) ppm = 6,9, s (1 H aromatisch); 4,3,s (0-CH2-CH2-0-; 3,9,s (2 OCH3); 2,5,s (COCHt); 10 . IR spectrum (KBr) : CO band bij 1650 cm VOORBEELD XXI : 3,5-dichloor 2-hydroxy 6-methoxy acetofenon (formule 8f)

In een suspensie van 1,7 g 2-hydroxy 6-ethoxy acetofenon (formule 8g) in 10 ml chloroform leidt men 15 een chloorgasstroom bij kamertemperatuur. Vervolgens wast men na 30 minuten met een waterige natriumthiosulfaat oplossing, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men kristalliseert het residu in isopropyl-ether. Men verkrijgt op deze wijze 1 g (rendement : 50%) 20 van de gewenste verbinding (smeltpunt : 99°C).

VOORBEELD XXII : 5-chloor 2-hydroxy 6-methoxy acetofenon (formule 8h)

In een suspensie van 16,6 g 2-hydroxy 6-methoxy acetofenon (formule 8g) in 100 ml tetrachloor^-koolstof, 25 gekoeld tot -20°^leidt men een chloorgasstroom. Vervolgens wast men na 1 uur met een waterige natriumthösulfaatoplos-sing, extraheert met ether, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en destilleert het residu. Men verkrijgt 12,4 g (rendement : 62%) van de gewenste 30 verbinding (kookpunt 2 mm Hg is 120°C). De verbinding kristalliseert bij staan (smeltpunt : 30 tot 35°C).

VOORBEELD XXIII : 5-dichloor 3,6-dimethoxy 2-hydroxy acetofenon (formule 8e)

Onder toepassing van de werkwijze als beschreven 35 in voorbeeld XXI, doch uitgaande van 4-chloor 3,6-dimethoxy 2-hydroxyacetofenon (formule 8n) verkrijgt men de gewenste verbinding (smeltpunt : 96°C) met een rendement van 57%.

8204978 - 23 - VOORBEELD XXIV : 3-chloor 2-hydroxy 6-methoxyacetofenon (formule 81).

Aan een oplossing van 12 g 3-amino 2-dihydroxy 6-methoxyacetofenon (formule 8m) in 150 ml 20%'s zwavelzuur voegt men een oplossing toe van 15 g natriumnitriet in 120 ml water onder afkoelen tot 0°C. Men laat 30 minuten staan bij 0°C waarna men het reaktiemedium toevoegt aan een suspensie van 24 g cuprochloride in 420 ml 2 N zoutzuur van 100°C en laat 1 uur staan bij 100°^ het mengsel uitgiet in ijswater extraheert met ether en droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men chromatografeert het residu op een siliciumoxyde kolom (vloeistofchromatografie bij gemiddelde druk; elutiemiddel : methyleenchloride).

Men verkrijgt op deze wijze 6,8 g (rendement : 37%) van de gewenst verbinding die bij 82 C.

8204978 - 24 - ,ι,,

CM

Γ" ... ι-I 00 —I ιΛ VO ιΓι C0 ΙΑ X ι—t Ο A <ί ΙΑ ι-Ι ^ Λ ^ ^ ^ Λ α *ΛΗ γλγλ κνγλγλγλ

ρ-Ι ^ ιΛ «CM

- ό χ| ε --------- CJ .

CJ j= C Ο ΙΑ ·.

CO ^ Q) ^—ν Pm ΟΝ ΙΑ ι—I ΙΑ νΟ ί4 — IXCMCM r-l Ο ΙΑ ιΛ Γ" ιΛ 35 4J -1- Μ 4J Ό X I ·» » .. . .

§ (J CO^CJCJ r-· r·- co.cor^ Γ" 5 <u «Ή <Τ \ / < α. μ: . . ν C0 - II -CT CM Ζ------- S ε 1 5 · α ··> ·. cm < 2 Q_^^-s χ νο CO ι/N <t Ό On !~ . χ α ο οον γηοο<τ

Zr . , VjÖ ο ΙΑ .. ....

y . ο COXlC <f ΙΑ CM CM On CD

5- Q3 .h (J (U so vO I— Γ" so SO

CJ IAU CM CM

H <*- —ι co s—^ x LJ q - CJ E CO ACJ-------

. Q O « X CM

^ CJ U 00 CJ X

w CO . NJ

® I IA X CM · · 3 va Ζ X CJ X U > 1 =' XsOCOCJ 0) d) CD CD <D m = o:|w ojcj^ mco cdcocq <^j 0

Cl- ______________ _____ 01 c = ω as

•h ε Μ —I CD

x £ CO CJ CO -

c ° CD X CD

•H -3 X -,----- £ ïtu 00 3 & » , I a— m ^ 3 1 cn______E__ 1-1 , , OS so ^ ΙΛ w 3 X <r Os cA „ α ο a crC aC £

® ’3 rH <t ON

3 1 * ^ ^ X cn_____

ON

O <f ιλ z <t a O 1—1 0 z _ _5 z cj z u.

MCM0^ Ά CM ΓΛ CM

OC CC "E 2 A A _A _A

. ^ 3E 3- -X X

<- \ / t* f* <r <r <f <r

^ \/ 03 O CM CM CM CM

x 2 ^__U__CJ__CJ__CJ__ JL ° a <r

®xN V§> N

v5 oM · a I s—' \ ' CLIAÖE · <D fA Ο ΓΑ E = = '1 \ P CU X A Ch OX \ j X u \ f V 2 “ S £ s. £ \ / j CT__JX____

U CM

< CM

“f ω É = = =

V 2 S

^ cn C- _I_____:__

CM

ε_____ ---- c ° = x - 5 ^

CM CM

CM XX

X CJ CJ

cj ι ι

I CM CM

, CM XX

' X CJ CJ =

< CJ I IX

ι ι a x^v~o a cj u a 1 1 _ <

—I Ο CM

CU Ό Ci A <f

CD Ο Z

<C CJ

8204978 - 25 - ζ pa -a- α\ r*· ,η αρ £ CM ΓΛ ΓΛ CM ril ^ ΟΝ ΟΝ « Α Λ Λ ^ **

(Λ (Λ PA PA ^ PA CM CM

UJ e LO 3 >- ^

Jm I rA iA PA 00 ^ ^ £

<Cq <ƒ ON lA LA PA A- ON

<a rC < αΓ co ® « I·" f"* ac 05__________ ►H .

< 2

Z «- CMO i—4 t—( — LA CM O

uj . u <r co

SrV* * *·. λ λ Λ »> Λ **

Ui NO LA CM CM CP; -H ^

_I C*_ NO NO r- in no NO NO

UJ o____________ ,* > u > t* ^ j*J J» “a mu m ^ m I u S m ~ - rj 0 ra y s "**> ri J· Ox _____-------<r *Ü 4J 0 _ rn rH c a -π = = 2 ¢30 H 00 ε cw o LO...........................—» l—· NO <t ^ m 3 4J On kA ^ 3 JC λ ·* —. f-x u ο ΓΛ pa σν a 0 -Η PA r-i ^ 5 <P <r ^ a 0 -.

X O'____ 0 Z o Ο) I—I <p iA Z _ o cj o g r! °.

4J 3 CM Z Z U CM

3£ PA ιΛ ιΑ -si I

f* n x pa JT' -A v0 mo <r x ΧΛ x_v (*_ cm la ia <r -sr U cT UN uN + a ^ o a

\ 7 ιΐΓ n E : Z

\ / X U - j? u(o>-u 0 < o'*-' a u.___

CM

Ή CM CM

CE CC _

W O B

z > ' o 1 __?_____ E__<N__f__= =__ o

C Ή PA X

r-T o x a

cc I U) I

ü <f I CM

Λ <ί O' ---- o S*

2 V

§ *. > ~ ^ 5 = = =

Ê5-S

<______—--- -J 0 Lü T3 t·* . n rn CQ 0 2 vO r- co

<c U__£----L

~ 8204978 , Γ 26Γ , I I 1 ' r- os r^-Hvoor^so pa i-H pa cm cm pa Ό <r Z »l #·. »> Λ »> Λ Λ Λ

PA PA PA PA PA PA PA PA

Lü g

CO -ι ι—I CM I—I Ο i“1 US <t OS

>- u __ a a a<—ι cm pa cm pa I , t X ·* r* r\ ** *\ w\ r\ *\

< n 00 CD OOCOCDCDCDCO

Z 0) ^ a ______ -E-*------- l-H .

<C -J- ITS I—I OS O US SO 00

1-. PA CM PA CM OS OS <f CM

«ς™ a r\ ^ ^ is n

' XI . CJ os os OSOSOSOSCDCO

SIry- SO-SO SO CM SQ SQ SO SO

U “

—i X

UJ Q------ • · · I · C-4 0» P-1 ^ P-1 ^ « a ® ® φ ® ® £

CQ CO CO CO CQ

ε cd f-< « = = :

O CD

=> CQ

-!----- P V'-'

i-l C CJ CO CM CO

II) 30 CM -cr —1 o E Q.''—' 1—I Ή —I Os CO_______.

<—i

3 X

3 X CM CM -sf O

U U ITS LA LfS US

„ Q) *H * ~ ~ w' <—i 3 as us Os pa o <u —ι ι—ι cm a ε cn <r <t <t saai us us us us Ο ι—i o o o o

x 3 Z z Z Z

3 £ PA PA us PA

U iM PA PA ΓΑ PA

cq a x x x x

X -Ο Ό US PA

CM CM CM CM

CJ CJ CJ CJ

I CM

\ a ( \/ pas a fA Ê = = =

u X >C X H

< ëQë £_____

>—t CM CM

CC X >*v CM XX

v , f\ U X

\/ Ο έ -- -- γ

2 Z P Z

ι I O I

__ _X______

g CM : P'S CM

c X x a a = = cr ι 1

C- PA <J

' _

CP I

—I CM

O X

2> U

U I

Φ ι CM

5> < X =: =

w < CJ

X X

cj —a ι ------

X ID

g 8½ c,_S_2_~ 8204978 r* ............................

- 27 - o\cs, ρλ pa £| £ <3· ΙΛ f'· Γ» r-tOO CSi^

^ ^ Λ fs MA

r*^ γλ cs cs pa es pa pa in ^ oo<r p~ cs cs 5 ges, >-? r»ao r-t pa σ\θ oo < -£ X rsT r-“ rC rC r>T ao ao r- 5 u ___ « 01 < z o <r SS !£!5 I !λ Η— , (ΌΉ O CD ΙΛ H r ^ ' 2 CJ CO 00 04 rH Γ-* Γ- ^ ^

Σ ~ S3 S3 M3 M3 VOSD SOVO

ui -J <*- ___________ UI o « s N i h ili lli +* 2, co co a x è? r-J 03 O 4J cs g « \ x ra I , 1____f__°Ζ_±ξ^_ 4J -U /^· -3 30^ Cn Ά ^2 E Q> ιΛ rx d 2 in <—I__·Η__^__2!__

§r os vo t S

Ü u <r O ‘Λ ^

J$ s ^ « s R

oio -π ·$ 3 Σ CJi -et Ά ^ ^ X ° m ιΛ vo O VO -Τ'* o® O O g 9 i x 3 i ^ ^ s r «

2 g PA PA ^ O _Τ* _P

f7 Γζ T ze \ o ze -t ·· 00 £ ΡΛ lA PA O ΙΛ ^ K M X CS N .

_o__CJ +_ O__U) +_ <f CJ PA I ^ I I x>-/ x . .

\ 0 PA ° PA é 0x2^“ O g CJ *\©^ g ,ί\ ° g / «2 °PA U X^X^° £ _rj_ r 1 f Ί __ --^-- <H <N £j K K ___ A " \ / O s Q 1 7 z o Xz* o I I (4_ I (4- e__n__=__i__!_ c X .

as s x i v_/ <r /> a -----—- Ή

O I

3 CS

U X

0 o > I - =

^ <j* X

, O

Χ«ηρ»

CmJ cd <t _________ -J <ü U Ό ,λ -*. if\ s0

CÜ 02 . 5 2 Ij jD

< CJ ^ ^ 0 O Λ/ 0 7 0 _- 28 - __ so a- os sa ca ia o o- CA <f SO CO CM OS Os Ο Ζ Κ » Λ Λ Λ Λ Λ Λ

CA ΓΑ PA CA CA CM CM CA

LJ £ cn -4 co α pa αο <r co r^<r >· .3· A- aO Cs 1-1 -3- ΟΉ —J _^j -4— r\ m — — — — ** t* <Cq r-- a- a- a« co co a~ a» 5 <u < a--------- ac m I—I .

<C 2- CO PA PA O' O Α· Οι— . i—ICO <J· O -d- <f O CM

X *i A Λ Λ ί* Λ ·> Λ

"Ld . CJ vo ιΛ SO SO S0 Ό CM CvJ

£ η- Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό

Ld -J 1_---------

LJ Q

C* 35 U 33 U > 3 03 03030303 0303 è' m α cc co ω co ω α -j + CD o? co r-' ε 03 C3 □? 03 --Η ·> f4 03 03 —ΙΟ 03 CO C3

O CO CO ·> CM CO XCM

s» ca OHi co o + x -1----— +UJ^

^ C CJ

03 30 Is»· lA CM CA

ε αν o o >—i a C/3 r—I i—I r~I r—|

r-H

3 4J

3 JZ OS O CA LA

O ü vf A- LA A· . 03 ·Η * ·> ·> »

* —l 3 A- Os CA CA

Q 03 i—I A» CA 00 s: cn <r ca <r <r a

— O CM

03 sa LA CSJ sa CO X

o i—i o a x o o

4-)3 X X Z

3 £ i—i Os o? lA CA o° CA CM i—I CA CA A* CQ o X X »· X X *

L_ PA i—I i—i <) lA i—I

CM CM CM CM

CJ O + CJ CJ + o <r / coa —

CM \ / X CM I uO

- i a /~\_o a cm \ O IA IA · 0-^¾ / O · \ J CA · \ T X s / x H = ca\JV e /—S x | \ / CJ /A u fa X S f4 / Λ \_CJ f4 u a-/fsS-a o u o a \°/α a < xz/ «*- ^ρα u_ W.

CJ

— CA _ΓΑ QC QC X X ι— ι— \ , -Ο. . Ο CJ Ld Ld V Ο Ε- \/

, ΝΖ^ 0 οο 2! X

I 44 CM I ι _ g oj r - ~ a = = = 5__sl·_____

^ I

03 CM

r-4 X

0 CJ

33 I

(4 I CM = -

03 <r X

3 * V

X X

cj— a __I_____ < 1 __5_3_S 5 8204978 ^ ' -.

- 29 - — -- ra ε : a /—N ·> ·> 00 Ό —v jz oo oo -

CO o A· « CM CM

J- « X CD C "Ή

2 o -t O -H 03 A

X CD ^ ___

..... θ' ·η ” -j w 2 2ΞI £ R

oJ CSOI O e O 0) ^

CD X O -J 'S OW

ε E O a Ό c-ι a~ <f ή cm y Ε A O ·« O W <t ·, ® · « « A <j

co § - A» E A >—I

a com c ε -· x r- r** « o **X NO ·- __ z® - -o x £L r r\ +j w va cm--- <Q_ p CM O O CM I I X|£ 9- w O w CM CM N Ε+Ό ^ CC “ CDWPXX «-ΟΟΌ -m eoocj IV.OSPW-

π ιλ η ^ ε ό ^ ε ^ 'O

Zr ε CM A «CM 2 CM α Mf -J 2 Ό Ό • u . o a«o<r i i ao ·« « o i , r- ~

S rr aO « ·« CM O o/^-A 4J CM CD <D

U K IA •«^-n X PTSl I CA A

i ,. .. \-a u cmc cm o LJ 7: - h-n O A Ό X CD «---

° (AA /-N I X| C A «CJ CM C

1·—I Ü A Χ|θ <U CM CM HkOOcf CD

a ra u cm xx o cm - ·-

Q.HCwv_/ CM CJ CJ X '“'w <ƒ ^ CM

□ ij ® X CJ >H O X| as w β “ ε ra o ^ p g(A«« CM2 N«OX CM · · ZO rH 00 X I 2 C >—t t CJ X U > É P CL ·> « O w 2 CD «X|CM o ra ra

OS CO O A A I ε QC -Q A O w w__CO_CJ

e’ * m + 'O

β I 4j a ra es_ o co co «o CD r| «na 5 X CO Ή CM CO yj·—0^

-3 _QH + X__CO__X X

i -H CO .2 o ra jo Jj r <r - ε aw S -h _ω---s--—--— ,, ΓΑ a r^· 3 X * ^ Λ OU lT\ (—η «Ή ® *5 a ^ * 'SI A MD <r X CD___ Ό —O o

A VO z CM

„ra o' o -i x O Ή z zo 2 O' a <t a? 3 ε (A <r A 00 u c-ι ir X x «·

ffi O -7-, 03 Ml· MT

0 (A (A CM

__CJ___o__O + \ è f„ χ>4ΐ« \ / O ψ u/ήϊϋ F ^ \ / (A g ^ o\i/o g 04 < 5 o ‘k- rH cm ra

CC X /V kH

V V £s 1 I o ε__^__s TSL ·Η

C Ό TSL X

I O

CC O -θ’ -Ί w I r. «Ό

<f__A O__A I

Ή I

o 'cm

η O

c-1 CJ 1 ra , cm

=» I CM X

'— <. x CJ

10 I

I CM

XX J- u·^ O o < 1 X = B____£J£__ U B h ---— 1---“

QQ O 2 rH

<0 CM CM A

1— CM CM

8204978 - 30 - 2 Y 05 ΡΛ <T VTI '-i C' 00 IA ΡΛ P-ΗΟΝ CM MN r-· 03 *S »V ·* ·* Λ ΛΛ**

PA ΡΛ ΓΛ CM ΡΛ ΡΛ CM CM

uj ε ^ PA <t ιΑ Ό <Γ CM CO M3 _I4JX ΡΛ -Ο- Λ* ΟΝ Ό C0 ΟΝ ΡΛ <f rj ~ *. ·. ·ν ^ 2 Q) COCO Ό Ό 00 COvOr^- < α C0 0£ ι—t · < 2

2 Γ ιΑ <f ιΑ CM Λ» ΟΝ Γ-- CM

£3· I—| θ' ΡΛ CM Ά —I 1—· LO, 5" ο; CJ ·> ·. ·»·> f ·* *< ·> ι, ι CM1—! <f M? On O' —I ι—ι

_j (,_ Γ" A- NO M3 NO NO M3 NO

Ld Ο t * #· · 1 « · S? id 3s ti S ¢1 >ti> 00) 0 0 CD 0)00 cqo mu caucnej i -u 0 § ΓΓ M3 O JA A-

1 o-H ρλ cm a· OS

t—4 —11 .—.» ι — -,- v-/ i—ι O' Ά U*\ I ι 0 ΙΑ On Ά ΙΛ

“ 3 -g oC Υ -Γ aT

O 33 0 ON <£ CA o

£ 0 σι ΡΛ O' *A

(A

O

a, <r z CA ON

“ α ή o a 0 0 2 u 03 2 Η = ΡΛ a Α' Ά

•Λ CM 0 I _p " jP 3P

“ “ ££ X<t <i MN NO

\ . CM CM CM CM

\ f U CJ _CJ__CJ___ -F 2 £ ra ο: ι f-ι ω eg Y _ε ° S = = 73 i ~ , -3 co x Λ =__-°___°__

Fi -t CM aT O I-1 \ 7 y Q § = ί -V- i \/ 1__' £__£_!__!-- : I ε - = =-.__-__ < —----- c /*~S *T“ 5 o = = I 1

CM CM

X X

U CJ

'll I

PA CM CM

< X X :

, ΡΛ U CJ

1 X I I

cj a xx _ CJ CJ -~a I _I__!____ pa I I <r , <r t ι x . a a '> a cm i cm co

Ch CJ L.' PA PA ι O 1 \ ? " °-G> .5lJ i è = é x^vi χ" i g ir S N-2^ ° <2 “W3 £ a-(oya < Q CJ Μ— Γ—( —

U- o CJ

_J_____-—,— ----— -----

Ld 55 xx· a ι—ι < ° % M3 no

ι— _CJ u__I_ I

0 0 Λ /. 0 7 0 ' - 31 - a— f- . A I A VQ C^l *s!f ^ 2 Pi 8 N 5

1^ ΙΛ* κΓ ΙΛ N CSJ CM CM

uj ε «Λ 3 r>. ιΛΟΝ CD Ο > M ^ 9 ΓΪ [j <+ ρλ <t ρ* _J U X OO M3 ^ « i. - <t u _r _r “ m p* r*. p. r- 2 0) CO oo cd ra < α co SE ♦ *

P R S R ε s 3 SS

° 5' S S s 3 « ° 3 u o

è? ft $ ft S CD Η) CD O

ig cS ω α <= u CDU

4J 4~> ^ oo o 5 £

Si 3 O CSJ OQ ^ ® ε Qq 2 ή *-» y—V ... ...

»—♦ ιι··ιι .....................— - "' " ~ — "~~~" x ^ *5 £ g

I I o ιΛ ιΛ 1 O

0) !—t ·Η ~ * ΓΛ jsj" —*3 2 2 S r* ij 0 3 0) 3 3 <f £ g u σι ^ ^ o m urs LA ,-Γ* Ή ® o o 9 cj »—* 5r ^ *S- on 0 3 ix r- £ γλ -*-* e l*rs p/^ ^ 3Π Η N □ U -r -r X vo ““ s£ a a js V__^-----—-->-- ,-r 2 ε o« cc i 5 ω 0) o 8 3 ε o m - m Ut*

I 3> 2 CO X P

χ" . JQ__J__^___ w r-ICM^ +J CM Λ

I I CC 0= - ν*Ν. UJ UJ ^ _ Λ J

«7 V g Ο o v u

\ / ? O z o z I O <N

\ / ___^ __I__° |__m <M

\ g js, = = CM

f-» ... ... .....— .........

< -_-- _ x

cc § - = O

. . ..................................... .................... ............ '" ” ‘

1 CSJ CSJ

f * a.

** <M _£M . = O — α -

XX- I

U—U ^ ^ x_ x °-<i cn__° S1___________

o “ I

R> I C*> Ci U ίΛ * ΓΛ X , , ΡΛ § 'on s t ?;5w05^o\Ju " \ ° CM ΓΛ Q # O # ^ *^0S-a ' / EU }—ί ΓΛ EU \-L u Ê \2/ U V*v < £ Λ^Ι £ ^<5>° £ li a Ξ-Ξ”

v/ W W

_J________—— — ....................— —--- . UJ φ ιΛ P* Cü Ό · vO VO Ό

^ O U \Q sO

—9¾¾ 4 9 7 8--1 - 32 - as σ\ όδ a PS Pb cö

^ ΟΝΟΝ LfN 00 CM CM Ο ON

Λ A A K A *« n

CM CM CM CM ΙΛ ΓΛ ΙΛ CM

lu ε LTN^r^NOONiA ^ h T- 3S ΓΛ <Γ ΓΛ-ίΤΙ^α —i T: -*· „ „ *> ·> *«·*·> § g r-co NONOf^r-r^ao < a

CO

X

I—t ·

< Z

!x · us ^ ^ r·» ο ιλ --i S2: * * m “ * ° °° * Σ oi u _Γ^ ®r^r^ ίΛ cm <r <r 'uj m m ό no no no U O x o V—' c I I * · t VO £. h > H > U 2> o° m to to V <0 to to to mu macouaau i

-J -J

O NO rb <f CM

g 3 a 00 I—I ΓΛ CM o ✓—X ^___^__ f—f I I— ' ' '— " ..... I II ' ""' ' *'" V™/

"if CM NO ON LfN O

. , ·£ ΙΛ ON ON ON a

‘3 ON ΟΝΟΝ I'' NO

^32 yO ,—· f*s l*N NO

030) ^ 3 ^ O- <j- g u σ ^7 '

+ us ON LfN LfN

+ o a a o

„V LfN O 21 Z Z Z

0) m CM '"b ^ ^ '“I

-1 § x CJ CJ cj a

0 3 UN CM <r. CM NO

£ ψ Pn o? (NS KN ^ ίΛ —I CM 3 Ch XOO x X X X:

XX U O — co « <r NO (Λ LfN

\ / Λ“" CMO N ,?* tS* rf^ \ / CJ CJ CJ O CJ_ c i. - + a *j Λ Z E CM «

XI £ <D X <D CO S

N—'EO CO coX CO

Λ'-' > . CO oS CO? CO

^cnj ω x co a α

CJ -----------J

f-4 CVi -*J

I I XX . b-l bj

< ° \/ Ο ε . V 4 L

\ X I ocs . I

W__LH CM_________ ' ε cm = = = u ______ < —--- c

5 S

1 I

< CM CM

, X _ X

I CJ CJ =

^ X, X

σι a u I—t__1________——-- o--— j a

0) I

> 1 ν3·ΓΝΝ\/(ΝΝιΛΓΛρ(Λ no- 5^;>s m s>5>s \/ i°»° è °\t/ u h / O j j < o o <C U_ ü- >-(

CJ

-J _________:-------- C-J 33 _ _ xtj· ml O' a ^ < O ib -« r- I- _CJ C_ \ .............................'...... - _______- 33 -_;__ 2 PA *-| ΙΆ 00 Ον ΟιΑ cm ο ή αο oca ά cm a ft λ·* λ ·“* Λ ΓΛ ΓΛ ΓΛ <Ν MD lA Ρ^ΓΛ lü ε <τια r— as σο -ι ο _I*jX .tf ιΛ -I 00 Ο "3· <fv0 <t* r) *s »- λ·* ·*·* ·λ

2 jj A· Γ~* Ρ·» NO Α* P' NO NO

< α tn as I—* ·

« X

25: ON PA VO vA <J\<r Ό i-J

J2 . .3-.3- Q00iA00CM-3·

S 01 U vfl vO <T Pa" N N CM CM

vovo vO vO VO Ό vfjvo u o • · · · · * * *.o Cj^ Ci · Cl ^ 0303 03 > 03 03 03 03 QQCJ CD 03 CD CJ coca

CJ

i

4J *J

Ti S ^ CM CM CM A; g do-1 5

Jg I—f 1—i Γ—I r-i y·—N ____ ..

►·* , I ......... 1 "— _ "

*ti O \C

I I U vA ON vA Ά “ ^ '5 pa on a -3- η η S PA VO cm 12¾ * ·*__*__*__

PA

ΙΛ O

ιΛ O tM 2

,. O 2 O CM

03 2 -4 CM Ή η n £ CJ 2 0 ® 2 CM CM CM r-

ΓΛ ΙΛ ΙΛ CM

'Λ CM 3 t-· T- T I

κ ^ _% £ <f <r £ £J

V-U *** CM CM CM CM

CJ _CJ__o__u___ CC I ^ 03 03 Τ'- = .8 = = 8 Λ s___f5____s-- \ / O , —

Y — Ή CM

ti cr cc ^ ts /v 6 V1 y = ; 9 3¾ S cm r s cm <-. _______——-- < —-----1 c

O X CD

cc OS S X

*w w

I I

1 CN CM CM CM

< g-u . g-o “ 1 XX " 5_.=

O O —O CD CJ

> i i

Cl 03 —--———--1 —-1-- J> a »

( ΡΑν,ΡΑΑ·Ρ'\ΟΓΛ00ΙΑρΓΑ0Ν O

. ’ VO X \-4 X PA X V / X PA X \ J X PA -H \t \ / Ί 8-^s d &&-S · 8-&-Ö · Y e u.’ ti t h/t.' - < u o o o ^ O O r-H O 2 ^

O O CM

_j ______—___ uj--Ü3--

2 "O · CM ΙΛ -3· VA

^ . O tl |~x A» A» A» i~ . ,U C .

- 34 - X on cö 5 cn ρλ ON <33

^ ιΛ m ΡΛ ΡΛ CN CN NOON

n fs Λ Λ ·.«* ΡΛ ΡΛ ΡΛ ΡΛ ΡΛ ΡΛ CN <Ν LU Ε ί£! ? <Τ^Η ΝΟΟΡΛ^ί <}·ΡΛ = CM <* Ή Μ <t iTt ΙΛΟ- ^ f\ λλ r« »> *·. * * 2oj ρ·» r-* ooco r«» r- nono < Q.

03 Q£ Η-1 ·

< Z

7 Ό <f ΡΛ CN CN Ο ΟΝΡΛ jTj— r». r* no <tlh mn Γ" Π u ρ* r- αο co nd νο ον ον “ς,_ ΝΟΝΟ ΝΟΝΟ ΝΟΜΟ ΙΛΙΛ UJ Ο * ι ι ι ·* * * so C-j ^ Ρη ^ Ρη Ρ

On0j(U (DU) (DID (DID

CQ CO CO CJ CO CJ 00 CJ

i +-> 4-i 7 ζ —' ΡΛ O O'

% 2 O UN 4-1 ON NO

§ “O r-| CN CO Ή W ,...1,,.11. ι. ι......... ... ι ' ' ' — - 111 1 ' —..... '* ...... — V—/ 7 —* CO NO On I ι o ® 7 'S σΤ οΓ ΡΛ

rj ^ * CO I—I ΡΛ CN

loo ^ ^ ^ ^

ΡΛ ΡΛ <f CO

O O O O

m z z z z ,—( pH i—( I—(

,-, 7 CJ CJ CJ CJ

° g oo <r cn <τ Ί-Ι E CN ΡΛ ΡΛ ΡΛ

-( CN 3 U -r X X X

01 oc hO 7n <r <r md

l , -Q <*- CN CN CN CN

\ / cj a <j cj z ε 7 cc ι u 0 0 co ^ ε o m ι—ι cn I —' -=> CD . CJ CD jg A χ" XX CO__6__

Y Y oT aT4 T

\; y Q i = V -:--:—----- n ε <------ c k o = x a I ρλ , cn <? ι ι x ι CN CN CJ · CN CN ΡΛ < xx we x x —;- cj — cj y\ t cj cj cn

I I / ' O I X

X_X / <*— X CJ

a a x—t x.jj ^ ^ ι ο N ι ι cn------ 7 ι ο ΡΛ Ο ΡΛ

> 1 I X \ / X

£ ι v o a a -h a /—( a cn I \ ° X * X * °<Ξ>σ * • / \ ) έ έ ' έ tl ^T< tl -' tl -H ti

< ι—( O O CJ O

<t CJ t- t. (i_ .

U -S------ m x · ND ® on < o ti ι— r'.

8 20V9 7 8 " - ' - 35 - __---—β—_-1. - —-;-T3-—- , \Q . « « 4j ··> <r <r X cm O -*j X ^ *· ·* «

S 4J«I i—I CO |X O CM

-η ex"·» mo ω x sc o >-·* n

w 0) (u Ό « α N ϋΛ M/ W N-^X

B^C «CM ·Η C ··> */ C X O O

|*jS.h md α «^ cj ε αι o w « ρλ u ε « E -O ·« c .ax'-c « x oi oa x en o r' □ <r ή '-'OJtnx o <u la "1 03 ^-1 _

> ti « « tl X * X CO ε ·> X*J

_J -J +J vt CSI D ΟιΛιΛΟ ΙΛ ·Η Γ" r-1 ΙΛΟΙΛ O

«tO O ··>··> Q. v^*J N « n_/£ C CD C

Z 01 ε - CO «fA C CO o ·“ « «·Η < a ^ no. -<r ή 01 ε <r αι ^_00 ^

co voix <i e <J· p ·- <tcoxo--H

Q£ « CO X ·>··>··>« ·»^ <ί " O »ΙΛ h

r—i · Ό X ® p- -"v -*v ιΛ P~ CO O « Γ*» X CO ιΛ OJ

< X II O CM ^ II X CMA M X PAM ü ^ "1 ~ £ 9" r- · gw.E ε o x ·> ε x o x g ^ 4J ^ m ·η z x α co ιλ - cl co o '—ί 9·-, 3 α lü· x «m <τ ο. •Η'— ο.'-' ε w 13 i Ή. iQ -,-

XX Q ·> * · 4-IC0C CM «. Ο ·« ® X

UJ -Ο ·« CM <—I ·—' bQ C0 « 03 VO Ε « CO X «Ο Ο * _I ο Λΐη··.···ΓΛ'~'εθΟ ΙΛ CJ ι—I C0 Ο ΓΛ Ο

ÜJ Ο ror-v'-N/—' X 1 ΡΛΟ «*Λ ^CMOiACM-v'-'-IM

Ή X CM01 CJ HUN" Κ\*>*>ί^ΧΦ (“Τ' X X ' CJCJXC OC0-CM ηΝιΛ«Η C Γ) _ ^ U -Ι

QC0CJ-HCM Ο -—· Ο ΙΛ Ο ·Η OC —' ^ C^E

υ·Η I ΟΧ CM ο 4J ·« W *θ Q (U Λ X ·> w +J CMH CO W®X/-V0 Ο Ο Λ C ·Η Ο U. ε ο so CO X tl « W O rAC w dJ CMCD Eb '-'TJ I « CM « ♦· ε o ai ιλ « ε ι x ·η ♦· x οι , «χιλχη

2 O I Q.-I 2 00-0 ZiAU^ g. 2® OU

Σ tiO'H « SCM Σ -O MD »-H x «n «oc X co —'CLi-H x «w CM b X Ό —- «CM Q. X Ό —Ά —< Φ p, _pa__ _ j 0 4-> •H c ^-N ®

0) D n O *H

ε QoU CA s = CO ° V _________—_—.

H-f _____ — '" ....... .............. — 'W'

x «-I ON 00 CM

1 I CJ Ό <t O 'ö fl) r—( -H ·> « *“ * rH 3 3 Γ· d Γ) iSS 5 s ^__s_ (y ΓΛ ^ 2! 2

J!J o o ή U

03 2r^ Z-H UC0 ^00 ij c r- ·* ®

Η N 3 b _Ρ -Γ1 τΡ X

01 °= x<r s V-° ΙΛ CM ΓΛ _u___u__o__~__ u.

^ 2 ε X I b w E O S - - = Λ,“ν ^ 2. “ xN ___ï______— \ y CJ ,

^ ^ HM

< ó «g \/ > V ë 1__· \ I__2__:__f__:--

^ IS

cm CM

_u X X

x O X CJ =

“ O O O

CM

ι X

1 O ΙΛ

_ <f CM CM

** V . X X

, Λ è * V u

O b XX

o σ α o I O ___________ σ-- —--- f-4 o S \ ό WQ 5 jjyj χ«νρ « 5 \/ έ 8^-8 Ê 8<^>-g g

- < O O “ O

^ U. I—I U· u —J .-- '-* -** -- ................. ..................................... ............. _ 11 “ ~~

Ld .ïb 5 S O Ή CM ίΛ ^ cS C ffl ® X 00 _ - 36 -_ ε --n ιλ <

r. ·Λ ι—( [-¾ ·> ON 4J

.« CO >,».<33 r~>cn^ O CM

^ ... « CQ N PA I—< ·>'— 4-> 4-> X

X 4 CM C C '— 4-> LA « CJ

>,00 03 C £ 0 03 E NO NO CM

N 14-)4-) JO 03 <T 4-)·. ««x C X Ο O ^ « PA 03 no CM C-3 LJ £ (D^U+) h ΧΙιΛΙΛ A* « ••'ΙΟ

ΟΠ 3 XX Q.'"' lA Ο LD ·> ··> CM COC

>. {* O E θ' PA — OJ ·»4-> sO^ X 03 CJ -H

XX X (O » «ΟΙ ·Η(Λ O t-) U ^ U

<0 LA X LA CM -4 CJ 03 4-> ·« 4-> CXO ^Ν+)·Η x Φ -— x <r ··> «co tu o 4-i E " " f4 < Q. CO CO ·· <f ιΛ EO<f 4 «<f A* 0) 03 ·. e ·ί N η ΓΑ Q 1 « 03 03 <T PA ·« « α

ene lA O ·« X *-n ··> « U X 4“I « « « «' ^ CM X

t-ι . ρλ ¢4^0 <mc r^cou ra la χ on .c α < Z « CO CM3 X CM II W c U _ I! o c i_ . r^-x^u—i ε χ ε ω ε—c ε co <u x

XX II X CJ ΓΛ —' w αΌ 03 Q.'"' <13 Q. X O

S . E'O'-' z cl^o ε αχ αχ ia «π s x α^ en ε ε « - οε ιον'-- u αΕ « «C U5 ΕιΛΟ c-Q03 « ν-οε « j (| » lA Ο 03 « « X ·Η ιΛ Ο ΙΛ Ε ui η ^}· .- χ <r ' <f C « ^χ»

“ '«Ο „ ι ^ ΡΑ « 03 <f PACO O’ PACO --, LA

CMH A Ν Ή É X CNI « ΡΛ Ο X CJ 4—' CJ Ο U I X Η

X X X CJ 4-1 Q 4J CV4 03 Ο h 03 Ο Α' CJ

ooEoro CJ Ο X PAC CJ C0 -JT X CJ '-Τ I C

ΟΧ «X ΟΙχ) wXUXO 'x ΓΤ Ο W ε CM03

C_) ΙΑ X 43 -1^43 " “X

'~'4JIA\0CJ(J\ Ζ LA 03 Ο Ο Ζ Λ u Ο Ζ NO CJ <Τ χ *. « *. ι ·, Σ « «'χ f4 Σ Η Ν h Χ«0« SE no la ρα— Ο cc m3 α co α ο:^—a err" — c^j cc x C 03 03 03 λ» -* Ή Ή ·Η 00 ρζ nJ-* 'Η Ή ^ -si* ο°1, α ο α ή )-Η .........— .......................... ' — ..... .....- ' ·’" "ti Γ4 ΡΑ ΟΝ ΟΝ ι ι ο ν0 ^ ^ α i - · g η 4 S <Ν Ο LA 03 ε ο ο ^ ^ ^ ^ ΡΑ ο „« ιΑ lA A Ζ “θ ΟΟ-Ι

□ Π ζ ζ Ζ U

2 2 PA ON —I NO

4Χ CM 3 Ë * jP J? χ"

Κ °= ££ XCM -Η LA CM

\ / u u o _CJ_ C \ z ε Y > I s Λ gw__i_____

\ s CJ -—- CM

< V aT XX o °1 \ ? y χ o - \/ > v °__ f4 | __e__^__:__i__:__

TSL

r ™ C χ

O CJ = X

°- o = o ____________ ι

CM CM

^ XX X—z

CJ'CJ = = CJ-U

5 S-S 8 o __________!___ > —--- f-> ι

ï I PA O PA

3 o X X I

I .co .ON Ü./A-U _ O'-Ι \ o ei °?&u° >-< .

\ J ε ο·\^)^σ έ ε \ y i JO X X (4 f4 (4 —< f4 < α o o —i o < o /Of*- <t- <*- CJ f*-

bj “1D

0 "2 ’ -Cf A NO f4·

< o f4 CD CO CD CO

8 2 (M9 7 8 ^ " . , -____- ί—Η ««* _ (SJ Ο-—» . ' ον ·> c ini ΓΛω -d· Γ'» -ρ> ® νΡ, Μ)Ι θ' Ό θ' Ό “ - IfeCJ tfc. ·> ·» ·> ·>

Ν CM C OO <Ν CM CM CM

UZ I 4J

Ο'-' ε tn . . - -d- Ji v & i * C -u <f ·η

> CT3 J >β ® · o*J

>-Ε-ι ιΛΌ CO CM CD O' CN Q -d"

=ί *5 5 X C X O' « <Λ Ό W N

z £ x v*T vo* co ^ f'-Cca I» ιλ r» r» <9- to co -x > ra 3 Uy^ 3£ _*J p- X <w» ^ flj

ll-CJCDCC

5z ε ιλ - ο 5 x a ·> c cm o

Z X Q.—' (O « CMH

y * Ο o £ 5 N X h CM Γ"» 92

Σ. QZ u% CD * CJ ·~ CJ G) ΓΆ P** vOO

W , CJ * * ω V ^ ΪΛ CL ~ _r ~ , ~ γΗ*ο 0s 00 ·Η *“ ΓΑ -H lA <f ^ ^ UO ,α 1Λ -~s „j C X C Ο. Ό Ό ΌΌ KVCD 03 CJ 03 ή ε ο x

CJ Ο X --- CMO

O u w co x w u co +j -u ε . · '— »ιΛ N * · · · · U > Z X Ή A- X iA U > C4 > è? CU <U jr vfl ·· ·> CJ *· 03 03 03 <13 qq cj ae^ la pa ^—* rH co co co cj

-*->->-> (U

Ή C vfl ·Η CM O

I θο° s a S 3 H-t ..... ...................................................."' —— —

4J ^ ,-j Ή ON

X ^ ιΑ O

I I Ü » ®i'S vf O' 00 £ ^32 ao O' a· r-> o p 03 ^ ΓΑ <f <t ε a σ' Ο10 Λ >Λ z o o

CM O' Z Z

03 ^ o —I --4

-t u z CJ CJ

O 3 ,-4 PA Ό -d· -i-* 5 PA PA Ά

r-t CM 3(-1 t; X X X

00 QC U O 5d- -cf Ό Ό

V.Q <*- CM CM CM CM

U CJ CJ U_ i_ ^ z ε QC I <* 03 03 — ε o CO CO - z

Λ'-'· ' > ¢0 CO

x~__^__®____ u —----

w CM /V CM -, CM

\f V Q ï Q ϊ \/--:-fa--*---- ε CM CM = = U.... ..................

<t -----——- c

--- X X

QC Ο O = V-» ’cm CM Γ" ’cm Ό * i S 5,^5^ < x^ x~ 'cm X b X έ I ö - Ö x A u 'xiï I CJ X X o o o

x__x i-f O—CJ C_ U θα u a \ I I

^__I—-—------- cn o , I o o

U « ΡΛ°ΓΛ ΓΛΙ PA 'Λ / —^ 'Q

03 X \ / X CM X V_[ ΓΑ ιΛ X V-C X Ά X /~\ X ^ “ \ a u W u ia cji/TV- x cj-/r\.u \ / . °\2/ u g °n2/ ° έ oXA ° ε u ε ft u u

< ' V h Ο Ή O —J O

fumJ^ Q U_ (_J M— CJ

CJ u <*- _J ______________—-- u 33 : _ 00 T3 . 00 o < o U 00 O' " 82¾¾ 97fl- - 38 - <r ρλ ΡΛ ΡΛ 2 r% ΓΛ ΓΛ uj ε <η ο >- ίΗ _ _Ι 4J Ο ΓΛ < ϋ (Ν ΓΛ 2 0 " *“ «ί Q. 1^ 05 0£ Η-Ι · < 2 I— ·

2 S

LÜ · 21 q; C0 Γ·* u Γ"'· Γ"* _I 0)_ C_3 ·> ·> UJ Ο ιΛ ίΛ VO Ό • · S? U > 0 0

CO CD

4J 4-1 Ίυ § ΓΤ ^ ε Oou ™ 05 ^ Η-4 - -- ----- — - . II II I |.Ι I.- — I ,1 . — -............ .........

V-/ £ I I Ü ^ 0 —( ·Η _ -4 3 Ξ £ 0 3 0 ^ ε ο cn ^ <r α « 5 0 3 4-> ε 5 Ή Λ4 3 (η -Τ' α: α: u ο -*>> =ν----- ^2 ε co ι u m W S ° Μ Λ^-s ;=» 2 Ν/ Cj ----- I w —t (Ν fsj 1 ι a: αο ,^ν. £1 < ο \/ ) J ^ V ___ u Ε ^ <----

C

£ S

' ι -r CS <Μ

< XX

.

Χ_Χ ^ ο υ οι ι 1—t --------- --------- - - .............

Ο >

Cl 0 > ι α co W . 1 ΓΛ, / ιΛ \κ “Λ^3 ϊ - < Ο < ο_ _1___ ui (Ε CQ ~Ό · < Ο u 820 4 9 78 ~~~ - 39 -

/N

I f. OJ O X CM

I - X SQ CJ X _

0 γλ ·*· o ·> 11 u SIT

U to M (D , \ _ I CD ··> 2 CJ / \ C ^

/-ni 4J 4J O CM CM <D EX

1 n n co O os X X cj p: x|x e +» c - V P 9 ό o -j n/U U o «1^ \ ƒ LfS -V- /Λ.

voaw no \/so f" , ·£ y

Lj e -w CD SO QJ C 2 Ή 4Jtn2 K § r-~ -tJ -X Φ i ~ ' >: £ *j <r so u oon^ \ Ïj AJ - wCDtD_ i < O oiasO'-s c-h ε <τ·*·ε

ιζω 4JO" iaco*j- ^ IT

< a -cm <r > co oo o ι Γ **σ«Ν-Γ rn us <ƒ* Λ — 5 γ·ν Γν. X so ' t ^ScJ· (>* *, mv^S Γ" ^ O ·» * CJ dz|dc ·* ι <2 ii'soz eoco x e 4i cm i- · ex m a. ι ·* ·* o g-ipc ι zs au x| ax.xM-N 6 ·- ι αο ω 1 2 3 4 5 1 *r o; ax cm w νΌ Vi ·· x|o c-w ^ c ά “= -r,ss~u“ s“ -rsm-~ _< «^ u ·· o ·« V ό o y oi ι n £ in o to u >w '-s 2 C ρλ Q -H c -*^· a u ao c o c a rs I co so u-uqj2

ι n m « d) -— O »X CM X <H n—'CO I

w ·Η ΓΑ 4J ΓΛ CJ X _ Ε lA CM

I z *J ct 2 O w ΓΛ Ο O ·· ZOsOXl

r II r . X h »CM I 0C Σ U *>CJ

I iiëcM X α ε <t s_/ w 1-. crcoiA^ I-----------

I I

I +» 4J

I Ή C ® I 0» 3 ·* ι ε a £ I CO o I_____________________________ ! 1 1 X <2 £ ^ I <D Ή O ^ 5s ^ I ι—I 3 ·Η * _* _r I a 3 s £ £ £ I E O (D 2n ^ 5 ι qi γα <t <r I ............ .......................................... ....

I QJ <*

i rH CD

I o 3 <fr 2 O

ι » > e CD Η Z

I 3 h CJ u.

I fc| O 0\ GO CO

I j3 U- Csl GSJ Csi X x_ x <t <i <f

CM CM CM

, U U U

--------—- ι a ! a os ι KS / ΙΛ ΙΛ X \ / X = = t* ο V—v ο

I < O^ojro E

! £ I. .......................................-....................... ................ ...

ι ε cm = = ------- ! CJ u_ ! 5 x Λ -I------

I ι—. CM

ι tr cc ι

0! CM

8204978 2 1 -r ,° CD I ΙΟ 3 Ι _l I...........................

U I ® .

4

rn ι Ό O

5 I o c <f 1Λ so I- I U_Cj__CM_._CM_ - 40 -

j O I" CO O

I f-i *> ΓΛ (j ρή “ CJ

] CO IA * CO r- Z ΟΟΓ'-Γ'-Ο — | CM “ I Z On On '—p"'·

I X — I ΓΛ CM ““-UZ

p-' — X| CM CM O -J I

I vo cy-' vo —cj -u ·> cm

I ^XZ Ή X

I CJ I CM ---- iA “ CJ

I u s c e o cm ex cn 3 3 —X “CJ -P M3

>- G P ^ CJ M3 C3 “ — —-P

. 7j “-P'-p «'-'Ό IA ΓΑ ή-ρ-χ “ rftjQp'·' x a- on XX r- SS5-f+j j cm « « α α ·»

-P “ — Γ" I— '— II CM

^ s· J ocrvo o -h^ x

h . . -IN <f fA ~ p-N

^o-q-iA^-n LA X -O' lACO

-X — ·> — CJ /\ CM O <r 03 IAp-' NO CJ ρή M3--ΊΑ I [ CM iA - X /\ f-.·*- ii ii a -ή ii x w \ J u ·> “ a- x cj Γ y W 4 ex fry's. eu zr -h —iiiocm \_/

CLCJ X Γ T Q.1103^ M3 M3 E CO ^ Z

a uk ^ Q.X “ C3.-H W

! —I c cm z a cm e a+) co

Jj P-S Ο) V— I <—· <33 “ ............ co ·» e • f.r — fAc “<r ^ e co -

rH CD H 03 ΙΛ * IAO “LA

1 CJ“E CJ -H H Cl (Λ *

! Ü £ CM “ Ω X C CJ CO pH

CJ O CO lA CJ O 03 C QC

I —-CD ·. ·. w ¢0 03 oS CJ X 03 C

I ·ΗΙΛΗ ·ρΗ CD w 03

I C3£ -P QC-Pr^-d· · M3lA

1 ZC0CC X CO “ “ pH . QC — M3 LA

I z e fl) a) zeiACM co p x “ "

I_______ CJ 1— Z e fA CM

I I ——------ I .p -u I I-H C ^ I 03 3-° 03 CO 03 I e a° -π co ή

I CD i-H ί I—I

I a a I----- I -J - ....... ......

I I I X

I C3 —I· CJ

Ι--ιΟ·-ι Ή —I

I 0 0 3 Ά LA 1—t CO

I E CJ 03 “ “ CD vf

I cn a LA

pH CM a --1

, <f <f A- <-H

!_____<r -οι ~~ —- I 03 j ° 1 <r Λ

3 £ □ o Z LA

Η £ Z z Ή Ο O

A l2 pH pH CJ CM Z

-° fA fA <f X ON

XX IA CM

LA ΙΑ X SS X

CM CM <f vi <t

CJ CJ CM CM

j ____CJ + CJ

I I --— I a I \ / 3 I u I < 03 = = I pH = 1 o ! ε I p I o I οι--—--——--—_____ I <= I__CM_ CM CM = [ ~ ^ ' 1

I —> X CJ X X

I X CJ Ο Ο O

I —- I I I I

I <1· <r CM ΓΑ I........—--—----

I Ή CM

I 00 CO H>

! \ / CO

! \/ I z 03 X CM 03

II pH = = P X pH

3 0 3 , e os e

I P pH -d" P

XI O X o I 0— CJ + C|_ m ! "Ο · A» CO On C3

OP CM CM CM fA

p_ i-CJ—C____________ 8204978 - 41 - \ ....................

I I ω ~

I CO Ό VO

I = x r-» X» r-'O'Q

I § CM « VO —CM 02: I U VO n — *Jf w · .

I m - - cvr^ O CM

I X| - - X|X|Z 4J +J X

I VO O n □ ^ o· Ο U I _rH

ί wSiN

! £§§ ε<*% lgiNxN ε-π3 1 >- u u <r — 1 vO'— uu cm - — I J-J4J CM “*· \ / C|5 °1 I < Ü Q Γ" I ^ Γ" " V ^ ° “ θ' M CM ^ I Z U <D X HZ * «V O M CM ^ I < a a +j a cb -if

I to CD ο II - -Τ' o <P CM CM p CM . U ^ U U

I (X 4J X CM -p - X X| -u -- “ r O \ / ! 2o'XiACi>“Cj vox! S /\ ^-xo ΡΛ O °n \ / ^ °7 ^ 'nV -o' /cm\m -an - xl z 2ΣΗ vo c vo II ε xx vo MX OV x a v-

Zi hoc I M xl - (JU Μ X a 11 ^ cm I χ z ε ω CM ε ο η Γ gucM^ 12 "^ 1 a a c x a — m > a. _ ^ ~

Zj a ω cm u ac·^ z acf] a+> coo 1T1 c r* 1 0 0 a co VJ 2 Γ " ω χ-,ο-w -χ η c '-v - z — ε cm -π pom n nc xl Q) nc aa >- no 00 ho ε ho a ho- h 2 £ u U » » a cd cm CM u to η ε acano

I Q 0 /—' 3 Ή — X Ο Η — O

u cMtA a 4-) o u -p c r- axccr

1 V-X - - 2 CD v- w g ® · Wvo“lA

! o: S5 H si0'" 6 si»· ji-v'· ! ÏS3 S IS« SS^S lie--

I I

I -U 4J

1 Ή C - % Λ\ ! i a°_, £ 3 s s 1 to ^ 5 I__'_______

I -P

I I 1 -C I OHO

! H 3 -H χ Η LA t ί 002 ia <r <r 1 ε o 0 » 1 O’ H LA Γ- O' • H CM OV O' ί <t <r η n

I <D

I Ή

1 O D

I Η ε ΙΛ LA LA LA

I 3 P O o o o LUO z Z Z z I X U_ ον Η Γ** O'

I CM n CM CM

I X x X x ί <j- la η n

1 CM CM CM CM

I 0 0 CJ c_) 1-----1-----—-—-

I I

ί a ! \/ = ί u ω

I < H

13 = = - ! ε I P ' I □ I Ο Ι ,-—----- ! = CM n CM = 1..........................................................-...........

I c

I ^ X

ί tr 0 = I <f ,---——--

I H CM

\ tx. ce

i \ / CM CM CM

i \ / CM CM vo ! ^. aj αι ω -p -p [ | Η Η H LJ Id ! i i I \ / i u u u '

XI Ο Ο Ο Z

. a cp <p 1 —I 1-----—--- UJ I DJ „ x "ο · h cm n <r S 0 u η η , η , n i-u-c—-;...............

8204978 - 42 - ιΛ χ

I 5 ^ Ι*Ν CM ίΛ Γ" C

NO * ΟΝ ΟΝ ON O' In 0 X - - ζ - χΊ^ Ν " χν: ^ ! 5χ? _______3x7^ ί EO EO Α' ! h- £ = _TW ΙΛ <r LTV NO «w z £ ? 2 r- on r^vo<fi I d 2! ^ _T X no no x md Nor^-xl 1^001^ ί—I rj 1 X 0 0 ^J ** 4J r\ v___ I < C. CL O <t O <f ί co co 4j .► jj ] cc ·" ^ ,------x- ^

1 ►_ . . NO ^ JX <f X CO

i <xx *'XrNj cnjcni cm ιλ »u co

I |— j: * ^ CJ k_2 CO ON 00 ·=)· NO II

I 2 i. M Ji , ·> ·» « * II X CM

1 y -C U ?r L. CJ CM CM CJ CM Ο ε CJ

I Z Z g CJ N NO NO NO NO Q.

I JJ S- _ X Q-C^^ ! d as H 3-0

: >ce jps 5V

ί 5 S vo" £ .3 w 3

I Ω ·Η ·* c_) -*-> CO

I CJ -W CM w CD · E

I w S _ &° · o? E CO

I „ = £ ί—I · I—I · CC Ο Γ" <T

I CD JJ CDC-<X(-|-- 1 x " _ u j— cj t— z « ιλ h l__ π =__ I I ----—--—--

I -U

I -1 C ^ ί ω 3_u 0 1 e o° -h <t £ I CO Ή 1—1 ^ 1

1 CD CM CNJ

I............

I +J - '- —-

I I ! JC

I ϋ 2Γ·2 ΙΛ r- ΙΛ ! OD2 ^ 3 ! ε u “ ^ I- f- —ί r> Γ" oo j <· <r <f ro ί-— _____ 1 ~ ί a

j n "=j NO NO

2 2 a a π £ no z z <r ? £ a Ή <h o ίί [2 Z CJ CJ z -Q r-·. cm cnj i"

1 CNJ ΓΛ ΓΛ CNJ

! x xx z_ I iTi ιΑ ΙΛ

I CNJ CNI CNI CNJ

[ CJ CJ CJ CJ

I 1 ~ " ' ‘ 1 —~— - ί a V<j· ιλ no r*

so NO NO NO

1 t_i 03 0 0 0 I < I—J I—t Ή Ή I 3 3 3 3

I g E E E

I U JJ U £ I Ο Ο Ο Ο I U_ C(_ Ci_ C*_ 1---—-—-—-—__ I s I CNJ = = I----------- I c

I — X

ί cc a = =

I ^ I

ί <r ί----—— ------- I CM -t-1 ί cc x 2 j \ / 2

I \ / ΓΛ CM -D <N

I \ / NO CNJ >, CM

1x0 a) p = JJ

I 1 I—J t—J O l—J

13 3 O 3

I g Ε Ή E

I U (ί SD ^ a I c° £3 c2 _J -t— —--- &) ----------- ..........

QQ I Ό · ΙΛ no co rf a Li ιλ r^N ^ r-: I-ω_ί=-1—--__L___·_ 8204978 ........... ...............................

- 43 -

I 03 CM I OS

1 I « X X X - X

I O CM O — I ^ _ _ i fa 1-4 w ό -ά <τ co c a- ex I CO « cm ε c ω ·- -

I MD 44 44 «X •'.on C-^CM

I x — « - X|CJ x| fa σ ω cmo 1 OO O #03 · ,X| »

I v_^ Xl ». ·» >—- N— ·> CM X|CJ CM

I O -ï CM X VO O O

| u ε ε ew .. E4J ε— - - — ^ (/) 3 *3 ** ·<*✓--» *v #N 4J 4·—n m K\ CM ^ I *- u u d-oi'-O'-' «g * W « <t n IA4-12 I <t o a CM xl CJ ^ P ^

I 2 fl) Ö) »CU 2 CM \ / ·* CM ·* X J

| r Π 4-1 vo 0} CM I 4J \/ 44 NO X 4-1 "d" CJ

mmo ww o---- Z O O Z O w

W 03 w ^ ^ 4J ^ , 4J — O V 44 — A

S . . —> CO ε A w .w CM ^·44 x| <rxcr<fX »" A X X VOX X p-X-o

5.. «Ü CO<f «U CJ 03 *U 44 CJ -OOVCM

7 r M VOIICO ·>·» Ό II O « VOII- MD M - w

I,*Z II X CD A r-i II X CM O II X H 44 II X CM

y X E Cj ÊU'-' ΙΛ E CJ « » ECJ44 ,, Q-xcc a « a-d-σν a. — - H acouoj a c o cm ac ·> ^ ac ^ ^ 1 — 8)03 03 ·> 03 —CM 44 -U 0) ΙΛ ·

-J >-% 00 ··> -^''—LJUJ'-'X'-I

ΙΛΠ 44 - - ac ·> ά ac ia ··> \ / ac y H O Ο ΙΛ ΙΛ H un —I O r ^ ' ' Ή O O ·*· CJ 03 E » CJ 03 CJ CD b O Z U03W--^

O -H O — CM Q -H C O -H 2 A w Q ·Η CM CM

U4J CJ 4-1 03 Z CJ 44 “ X CJ 44 CO X|X|

W (j CJ CM wco I w· CO X CJ 44 W co -CJ U

exl— E A CM Ε ΟΙΛ · E CM \ /

o; O X CJ £ O VO X XOCI3W O £ OOO W

Σ klMOZ Σ h * O Σ H'H - Σ t; · Z

1 z ojv^sy | z CO ΙΛ W z CO 44 co —I Z CD ΙΛ —- i i

I -iJ -U

i —i c I O) J-P 03 <u

I ε Q° -Η IA IA -H

I « (H VO <f Ή

I o -Η i—I O

I ...............................................

I 4J

I II JZ

I flj r-j· CJ

I rH □ -4 00 CM O IA

I O 3 3 -d· <* Ά <ƒ i ε cj o - . - ~ “

I rr\ «—* *H 0V uN

r-4 r**· cm vo , <r γλ 'd- ^ i ............................ . ..................-.............. - - - i a I »Ή ! 5 Ë A A vo <ί i 3 u O o o o l c>4 o 2- I o M_ O' A I—· A-

CM CM A CM

X X X X

d" i-ι -d" a

CM CM CM CM

J CJ CJ CJ CJ

I--------

I I

! °

Voc σν a —I

VO VO A· A- ! i? 03 03 03 03 ^1-1 —I I—I Ά 3 3 3 3 Ε Ε Ε ε fa u u u 0 0,00 I <4— U— Ck· 1-—........—............

[ S CM * = = I--------- ! x l^o ; 5 ^ I-----

I ^ CM

! cr cc i \/ s

I ' < A A

I Z 03 XX

II fH CJ CJ 44 44 S

I 3 \ / U . UJ

! I \/ \ / ao I o z z

I (I. I I

_J -I------—--

LJ I

X I X ,· Dv C CM

< I ° ^ a <t , <r , <t (V I l·1’"1 ........................... ------ ------ 8204978 - 44 - - _ ! o χ5Ρ~ u u ^

O' A CO CM A

z r" 03 wx “ ·> X o

CM CM CD O

ΙΛ ·> CM

---f-H ,—I w

1 Ui S ε lA CD

I CA 3 3 <t ~ E

i >* 'h f-t *. c co ·» 1 x [s m [v ιΛ I < O ü A <f - ~ I ZOO) o >—I -U CD A i—i

I <0.0. ·> ·* O O

i cd cd r-' jj . c c

I CC IA 0 ID

| -4 . · (Pi I DC CC »k t«* lA <D* I ►— · CM <}·νθ^νθ·>

1 2 ΞΓ |—1 CM A MX **CM

1 y o « - ε cj a I 'Σ.Ζ <t IA CL· 11

I Lu’ Γ" Γ' Q-X

I —j U '--z

I Cd CS' I

I ,----AC X CM

I Η Φ U X

i u o u I q r. w w I CJ U ✓M, i w co 4J -u f | I SS -H ·> ·> u I I—I · CC 4J 1—1 MD 2

I CD f-ι Σ CO ·> ·> I

i CJ Η- Z E Ct CM — 1 I ~ —----- 1 -d -d I i—tC^ i OJ o C-> 03 i ε oP cd ή I CD ' ” CA r-4

ƒ ι-H O

I___________ \ -t-J ~ —-

l I I JZ

' ® ^ " O CM

! O 3 2 * ^ i £ ü g, - r- ^ o o

IA MD

I________ I --

'ΜΙ CJ

I —I

! ° i iA M3 ! 3 E i § ! A c2 ^ % ia <r

X, X

I—I CD

A A

CJ O

I........

I t -— -

I O

VCM A

A3 I U 0 0 I r—i r—j 1 D 3 i ε ε I u u I o o I U- U- ----------... .

i ε | CN = ! c ό w "

ï § 3 4. C

-----—-------

1 C\J

l CZ 01 \ V « ! ’ 5 I t-i ω . o α ! "o · ia <r < o u vi <f J-u-c--____ 8204978 ,-45- -- __r—---rn^—~-ra-=—“—ra-^ 1

rn Ë <N *· Π ID ΙΛ <N— —« ΙΛ W CC

x - - O +JUKVOCC -ΈΒΟίΤΓΤΕ w CO u in —. jJiDH o I U *U 10 - CJ CC σ' — -cm ί2 χ* oo — +j cmn co — mou— wi/wn · rj oo ·· C£B - —- O - E ·- —- —·

Mg» ‘mg <u O — aT

Kg cm in SC (N - O — co in -- -p co - 00 ^ L * S

fr, 5 H».n c - VOJC-' row - - S3 - ·* cn - - 33 04 - U

£ g r-r- ca*»* II O CC- r-r-U ® 04 ι^υ -σ> S+J II cS - gW-PU-H H N -°o^ H » ^ & π g 4-1 Φ ® cn DL.-H -O £ t! iN „9 § « ?3 , ^

Zflj QiO m - Qj 4j m ~ c DiOÜ m+J S4 Pi ^ i e <CLi Qi^£i-im C <0 1) Q< 4-1 fi ^‘‘^γ-Ριλ^ ”* ίτ o» ai ‘-o e c in , c 5) ch . c +j o - * ® 'O ve co φ ·- Φ - O QJ oo ld ‘O ® Φ Φ Φ 4-1 ^ ÏÏ. —.fc-rl—U3C—'Μ -00 <N - — - VO - 5«! nc V - l ‘Ή cmnj in cm - moC ‘m- moe -mn S . ^ (ö- WT3 rH σ. O r-( U -* Vö K r-l üm ‘ zs u-gfnc -rtutc-c y - m - z y - rn cn+j

M · Q^OüU-lJ QiemiD- q -..*·» co —· Q ~ -H ** P

CJH^UI'-Φ U-' —* I Uh 4»Λ £ U >-4 4-) ·— ·- 4-1 w H^fflCdcNma—E-ins - — > 2 ËO KCÏMUUa I - OSCOUC^n gcouffi- WO 2 OJ ïn - o O 2 - CC <m j SI <U s-ι —- CE - 2 Φ jjOüo Z p — in — ·—' ffi z t- U ·* E |ZCQ<UMCjn Z CO (Ö O ·- 4J "

H ^4 Λ O

Φ C U -H

Ê 3 0 to a -- o 1 ______——--- r-l 3£ in (N ° * OU O U3

Φ -H - “· * [C

r-l $ «5 r- rH t- O Φ rn Μ ® Γί g pi_ m_______if]__τ—_12—- m

O

Z m ΙΛ

Z O O O

φ u z z z _i -sr co n O' 03 co _ m cm ro 4J £ SC K B * 3 5 r-i ui <-> U 0 cm cn cm m XI y-i U U U ^ £ Φ .

u ω s = 0 <Ö

^ jQ

- -

rl WW

\ J* é è é \y N / U U I u

2 Ocn 0¾1 0if> Z

, Ί-Ι CS 1-1 r- M-l I— I

£ " c ^ J®· _i__R s s · -j--r~——-r-1--»- }-, 0 vo o r- s 0® -<C M-ι r— ui— I i-ir- co___1__ t-3

a φ M

m ό · o £ ™ 2 < O U o ° i ® 2 e-ι o c ^ >—* j i _ ------ -------- -----I- ---------------- i ----------------------------- i m.

8204978 - 46 - - . ,C ----> - £J '0~..... —1T' -Mk.....

o O Γ», EE —

·« W W SC 'MIUJ ' - CJ CN+J

'-'•H ' 55 -H «· m 55 II β n< I SC - · E+j+Jino U-Pin g m +j S3 Φ β - x u m ^

Uto-ooi-i - njvo β * wou φ cn 0 G cn * m ^£co w a 6' - OJ <ï M+J cn χ φ S3 cn S3

cn O - co - O cn ·. ·* β cn in β CJ CJ

‘MM g O d CN CM (D ‘05 ¢) £ O ·*

rn h 0(0 β- - β β CO -- Ν' - . - O —' ^ CN

5hli i-h β φ n* φ - β · r- co x rovo'-^vocn+jm'—

3 Ij II X ü - II X ma)'— || ü - - Φ II -H - X

C n g n in cn g o cu Εδυ^-ΉβΕυου M

2 m Qj — O Γ- dj Ν' Ή - CO C dl Φ ·Η CN— -H Qi (0 - O *· <c a Οι (Ί ‘ β Qi^ -σ --H Qj X SC CN-Tj Cu Ê CN — 00 m ε *co φ t-E'i ήό \ g (0 ü β -“H. o ra η rs 'O - N · '"O - -ΓΟ ,H jdO ‘gOU Μ β ‘ - |_j , r- — ·- co — r— cn — s_i ! i o —- cNE Φ —· β Φ oo o kj< (V cn - —· —« - φ (*i‘i ·»<->(ΐ) ! ‘KUOi w ** 2 . rH r- I cN-t β η Si — cnQ, inffl jj nu O-H ι-t E(\n — zs usccc-H uuc\tc-Hju » o ~ a u - —

m . a X U CJ -T3 Q 4J II B U a t Q •‘ffiin- Din^f β οι M

22 U 0 II I —H UOCCUO iUh X uiX CJ ^ V X X

m — UC WfOU «UU (N K j- >iCO - - - w g UU

jiu CJ X X Φ l X *r ! N ·—· -—· in co o - ι in c , ω O OS m CJ CJ 0< 03 N< U^o ;Κβιο I ico\h B^Bic ^ 2 - β O O *H 2 ‘CO rH 2 ® ‘JC ‘ — S - U - 2 |Z co Φ w & 2 VO (D — in — ZOQr'-CJcNoogZr'-llcn <— -!—------ X φ CD o

rH X — -Η -H CO

CD β CJ rH - i—I Nk / 6 3 0 0 0 \/ CQ a —_______

+J CN

X m m m cn 110 - in co o (D Η Ή CTV te te te Η C 5 CO rH rH Π 0 3 Φ n* Γ' in cn g O O1 ^ in_ «a*_ m

O

η- n» in 12

Ο Ο Ο rH

Φ 2 2 2 CJ

ι—ι γη m η- οο 0 3 m m m cn x 6 ® x 33 sc 3d co co in m d O cn cn I cn cn

X X U U I U U

ί -μ_— ---1-- 6 Φ i Φ Φ d tn = ! cn cn 0 (0 j β β > XI j X x

— — j j 4J 4J

OS 03 I w w 6 ! fi \/ d = j d '

Z 0 cn ; O cn Z

1 ΜΗ CN j X CN I

6 CN = I CN = _ j- : ü

^~Γ I CN

OS ! X = S 33 — ι ο ο o * r 1-- r*4 0 !

> I

d I

Φ j ---- ~ \ c j g g g g

' > Li Lj U U

u' Οσ Oo Oh 0 cn 03 <C_ UH P~___U-i oo_ch co _C|-| ca

X

Η Φ 03 tU · *r m co < 0 d ο ο ο o E-l Ο β ιΗ ι—l ι—I r-t -L----------- 8204978 _______" 47 ___X.--»- I ··. ΙΛ -- <η vo ^ JE - X 4-> ΕΠ II- n vo

I cn — X O U - 0 — IN ui I OCC-W

II g χ DB m cn llvoöaj+JU - ‘O

g-U-ra —-rl -P X - X5 0 C 00 O Λ _ ^ --1 S,^. n —— - e^oüN^g+Jc® ‘H mcc-- α - x cMg - - S , Sïj Λ ® lft ^ w yT ® ® η g r- U X - m TT £ c+jooMin in io fe

Wg Ρζ> lör-B -δ'ΛΦΦ *8 -jC-h C g C -

CO 3 _ n fM .. CJ r~ i-4 - ü - Φ - Ij, ü * OKI

>1 H MO CEN || fljvo,Cir>eoj!Lw,p m E ‘

ι-Β P ι-l JJ φ U M1 g O Η δ ^ Ë -Η Γ- - Qj-H 00 CN

<CO η n .-w as *» m « E Oi-P ·* »n Dj-P *-r-

2 O q yj £ CU—' —-Η M· £_ Cu (0 — cn Ln S K

< Λ u - o -P men <· φ μ -p ^2.® g x ·- C ^gffiooa; · cn M »s ‘ °0' O Λ! -^C·00 O U — Φ —OU — X ...Hin u® —«m 3 g — ·- — P — cm · ooij — — m φ

Η · Λ <-sJjffiO® 0 CM— g OTflS ω X in — I—ito — - C

< 05 φ X (β - — - ι-C 10 Ί-l P X CM£ rH - U - Φ U Hl CM-C ·Η

E-· · ίο O Ë<N MO u ·- e U X * U X ^ I h c px-x .O

ZS Φ-0- D - C OÜN QK1 - {M—r4 UKimU-fl W · £| w p C oo β U r-t (0 X —· I U — Ή1 x —is w 'X " JÏ^~Lr3i sz 3 " 3 § * S w>,>^KCNC-g U c*« e m » PTC.

W oo ro Nvw *S® - - o X Φ - ·- U X *H

Mn « cm x o oo g c o - *-· y^ x m· — — y a xvo —oua

2 VO —^ φ o Zi3 Φ Zf'UU-a Z r- U -P — X

l 2 _i ij _ OM* Φ o Ή Φ β U ^ Vj0 y 0 g 3 o N/ 01 ^ \/ ° ο a —___Q-----—— 4J r- m· o\ y ® I I _£J σι M· cn <Ti M1 -hS-h «-* ® σ\ in lö 8 g S 5 5 S 5 3 _5______________—- m in O Jp _ oz in O n- Z cm O 2 o r-t r-t 2 7¾ I ^ φ u u y i z_

Ir-, CM O M* OO 00 0 3 cn cn m cm cm p g XX ® ® 33 3 U m m ι-c μ* M" u 0 cm cm cn cn

Si u-ι U U U U U

g d) Φ 5 W PI « 0 Π3 U 3 > X! X__Λ__=_ -_ \f ~Ö“ Ê z 2 0 cm s

1 | H-4 CM

g CM s S s _ — ^

—Γ CM

k x δ 5 s Z.__o__o _o _

«-I

o > φ ï · et

> \ o * s ε P

w \ / g u u _ U M 0 M< om Oio <ζ Oon iwoo iwoo iwoo m iw oo ----!-- hB i O Ό · «3 2 < o m o ° ^ ί f-1 O C I—I 1-4 rH — i _. [ .................- — - -1..... .................. ..........- ».................... ..........

8204978 - 48 - CN ........__ J*£* 4J u c e +j s O O <u y? ·- +j Ü r- m +j -r >-« mo

| - - Cffi CD - - rH

in CN CN Γ- <U +J O - £ cn co —·

». ·* * i—I V0 CO

cox; c fi j co x: ^ n* c - g H £ II O <U <D 10- II - (U co - c/i 3 g tn i II w cn g g r-* >h G Qj'H CNin· g-H - Qjinc»

H +J 01+0---- Qj+JCN1 Dl — rt CD CN

< O 1Α®^Η dl & <0 <U - ^.-

2 <U E β 1_ ε cn ^K^-r-C

< Qi ·· o — ·- -rt o CN v CJ -CU

tn o — — .Ό — G - C — || — m H —- to D3 cn£T cocd *9· <D cOCΛ · H· co O S (U i-H - h U £ ·- -Λ eet; hk ua uï jj u-o-h(d

Eh . u Ό C I ·Η Q I- — - G Q CO CN G

2 S Q — CU CNQi U —' I rH -H CJ Ό Ή E — H

h · u e - s s - ·υυ —JO

22 — g | U E EU - « CN

H -¾ O i — II — CD m g E E <U

H 4h OSttO'-O i E r- E cnOi E co OUUft HO S - --1 S»UE-h!S-GOO-h 2 r- II +J —- I ZM U α j 2 r» cd — — Qi _J -

+J o O CN -H

rH +J — -H . CD Ifi rH

CU G O rH \ / rH O

g O O O

en Οι —-__.___——-r-— μ jC CTi co co co iio m co oo er* Φ rH -H - - - · h s J o o m I cti

0 33 (D hJ< CN 00 j CN

£ U Qi in *9* co | *9*

_ I

---1 i co | O co j <9-

co 2 O O

o CN 2 2

CN rH i rH rH

CU 2 O I U U

\0 CO I *9· co

0 3 'co CN I CN CN

+J g i E E E E

3 54 C\ cn ! cn

GO CN CN ! CN CN

XJUh u CJ ! u u I ______ i E <U | ω g cn = cn =

o Cü S

>_ xi______|___x____ rH CN i E E · i · \s I . i §

2 O CN I o CN

| 4H CN j 4Π CN

| £ = = CN = ___i_________|____

~c | X XX

x _£_μΑ=__,_°__i___f^-1 £ i <U ! j |_ > i -è ”7 1 1 2

\/ ! G G ! G G

H G Or- Oooi Oen Oo rtj 4-i CO 4_| 00: 4HC0 G Ol E _____________________I---- H ! PQ ! < Φ j

Eh Ό · cn co j ^ m

0 G rH rH | ^H r-H

O G rH rH .|__rH__rH_ 82 0 4 9 78 \———— ...... .......:....... — ............ .................... 7"" . " - 49 - — <D _____Δ. ......... —i

----ΓΓ7ΛΠ - O

£ S X-H -P 35 <MO O — M I

ο u ΟΏ O CJ E <M r-i -P — ·Ρ

4-1 O O'S 4-> O * — 2 4J P

0 fi"' Φ C I cm Ort-proaj +j<d (n a v mo ε -r g * e α 4J w-H fc w «k *i 0 00 U ·Η μ· χ: * -* α vo £3 ·— m ui ρ * O α

»(JMJ Ü4J Μ» · flj CM

VO η ·. II 01 - Ε ι-t r**t E

II ·Η (N <Ti O g-Hr»U 'S C u

g +J » rH Qi4-> ·> O C 00 VO 0 -O

decn-- Q« (0 cm '—' CL) — r- r-i asm ,Λε .. cm * —

< - 0 eg ^OCioin . g'M

p +J <D ». —· P <1) *· *·-κ -^«.«3· g (0 % lO rort I— cm d) rw ·« - ro (n r~ - i—i *· - c5 ·—(···»'' in r-l E *· *·ι-Ι CJ E 4-1 * ·* ·Η i U r» — VN - U^T'S'cn Q vo ·» m — Ώ Q e E cm

Q — C O — M· oöfl U 4-i U U

O ·- ··> Q) — ·«·«· E <D —- O II I C · >- g — — g —UH 4-) E (N(U — -£ CMn »£, CN— -H CJ E Φ

ECMUE » EcmUE α E m CJ in C

2 * CJ cm a - U * 2-CO--H

2 Γ" II I - 2 Ml I ME Zvodl—r-iTS

_U_____—-— 4-1 lrt r4 4J — Z ° Φ C U M - m en

ε 3 o ïï \X

ma- I g, ^_______ ' ; 53 xj oo co o l l ü m o* en <D r-l ή ·* * * r-l 3 s O m

o 3 ai 00 r-l rH

g o Cn *r M* in O >- μ· ^ 2 CM - 2 r-l O r-l

φ 0 2 U

r-i r- σν vo

0 3 PL cm (M

u Ë E 2 2 3 μ m

PO CM CM CM

X) iw U U U

8 <D

P 01 0 iC S I s > _Λ______I_i___ r·*

E CM \ E

B

2 0 cm = 1 Ή CM s _ g CM s | s | E 2 s : s

— O

σ> i—I 0 >

P

o.....................-.........-......

> v i · · · — \ o e ε ε N^r pp p - p 0 r-i 0 cm 0 rn fflrtj iwcn iwctv Ή θ"> J--- a ffl O) < Ό · vö r~ co 1-1 0 P r-l rH r-l

0 £ rH rH rH

8204978 4 - 50 - » m on - -—--- i 0 °i “ cn » 0

1 m » on » £ com tN

1 II KI O' *¥ co C »VO — CM cn E PU - G » θ' Ό S m ‘ +j 7 | ^ I " a WCON ‘ - _ CM -

K ' 1Ω ΙΓ) SKiT)'-' · <D ι-Η θ' «5Γ G UO

- - /~r o *-* c co ·* ·* - φ * o I on . m ^ cn » cn n (Dih- -r ys fi ^ ! -.—•Μ· af o Q (Ding h H £ --1-1- on » U Ό Sl οηΓ » O G r» I ·»

Sn i-h —> ·» in ! » -η Z oo SxJ-CN--'

y p CJN^oo « uiu η κ ^ o η KI P

, m j cm Q £ m » £ inm^cNÖcMCMOtn 0 Ö J+J K co I on ö σι m » £ » E f}K '-K K| * ή ·'— oo <ü i » » ~· l c »!voöKUrauUvop~- z sa 1*1 - ε·^-:-Ι|Φ.billet-1 ω ----- »τ3 m.» ISk cticm^ShI'· » K lcM UO Hi » C r^- —' ·»<_ P ·· ·» -rtSÓN in Η · h* 1 ^ P σ' <U » Q iOj^/CN »CN -V ' ' <C c£ k i » Ö » m O rV --"—σ' r—Λ *-* K ·» cm ~ ÉS o‘ r- I » riTi4!- - c §E- I " I I “ ijiisnMgH^qJiW S-Ξ0™™ s Is TT^ pj-o«s'·» fiST-B'y ss^s'e'B1

-: · 5σϊΙό^ s'?B5 -Ï.ÏV

o MC «* ι <3 m s » 2 τ » ϋ, i c z z, u , E- i3-cm - 2-0 Φ in £ Z-mci - I j 1*4

p CD

rH P — in -r| = = (DC U in I—( ECO rH 0 cn Dj ·— I ___,.............

!-P------ P γη o m r· 110 «a· ^ on oo (D I—I ·Η ». » » » rH 3 5 i Ρ» rH 00 in 0 3® σι cm I σ> σ' E U O' no on I cm cm

f— ρα I

°j 00 ^ ^ ^ \ / o o o o \7 a> z z z z 2 i-ι r» cn m

0 G CM CM CM CM

I P g K K I K K

3 ^ O' CO 1 Ό vo

d M 0 rH ή I Γ-Η r-H

Λ P U U I U u ni ! ! _ _____ K -----:----1

in U I

OJ ~ i „ o 1 I ! r ) Π ! LH 1 ffi

\/l * ! ° _!_J_!_l___J

< \ · I

\/ I I ==

Sh o in 0 m <C P O' l*H O' i ί 1 i ί ! 1 ί

I E ' CM on ! CM CM

I j ; ------------j-^ j

1 j ί PP

; cm i i k ω I cn ! I σν ^ <n i !. : i \ /

I\/ I g ! g V

I 2 0 I ,0 z I I P j p 1 ° I-----j--------i------: $ a) \ \ I 8g I__5___(___5_J_ 5 I ” 8204978 ^ - 51 - I I | ,^ I I -H - I j o ~ ! » ' -V ί Ë«0 ! ! °^ c cnVj 8 ! ^ is ~ ί 2 .ο κιλ I I o c H)U11S ΙΊ I _ ^ !rj n'tEl?") ! 10 rrt H z I m r» Γ) ECt I * 01 — ICNCJ B3ICJ I (0 —' 2

e Q ° U O -- I -O U n IB I

H cn - m - I r. w w Bl i-aa-PCN

ί n ‘L. L J ί - CMcr Z I Ü I 33t

λ m m z m 8BI - 1 ΐ-μ-μ-Μ— I+Jcn-U

m Z tn oiUN (N I O - i — cm I

.Μβ .η - Ο 33| · I -P CM - W I - rH — • <T - ® Ο I - u'-Τί I rH 00 - I 00 Ό -

I CM— H- wAi o, , *00 I CM C+J

,, 5 V. ί-1 I - — Ml - 'J* CM VO 1-- -

S 8nm — /°V VO +j rTP Z I VO - ir-vO-CM

2 e dn Oill II - 331 II II - — CM I H - r- j i^S- r°Yoj(n gnu — ί ε — ί εvo — - · $ a SvTT l Jti a -or- ί αχ:-- i ft m cm —

ί § ft 33 -P ri ft'S' CM - S I ftüro Ift— — O

5? MO - - ?uv WCM I mj ω 331 cm cm— I υθ — £3 — U

< * !Z.Ci20fn cm\ / — - -I —-H U S3 331 m —«« 0) O fO

„ y. ~''IS1 a-,\/ PTC to -in I PTPOUU33U n f^tCI

2 m _TL JT μ η V i3 Ü -I H(d-\/UlHCn 3310 5¾ 71ΤΓ T ^ Hz u W - — rH I U6 ZCMIUIC U — im £ — H 3 Q-HOPTlQOcn — I Q β C- z“ μ U4J 00 33ICIUU O' IU flJ 01 01 § *, Ηΐ m -S - flJ - U 0) I - «3 - +> l — X3 C - Ö 2 Ic” ε pn o i _ m - - 1 ,υ ™ m fi S ft'Hmert -vo 03 O U nr I 033300VO Ο I (Ü fflXOJ *

WZ g —' <u oo -vo SPCl-lScn-- -IS-HÜ-CM

I Öo ! Z’O^rm -cm I Z fO Φ —- cm [ 2 ~ m cm h j Z4J»« » r-------\—--------------i-----------1------------Γ--------- I ί I I 1

1 I 1 I I

I ί ί I 1

•I 1 I I

! c ί j J ! 0. I * . . i.

1 4-1 — I rH I

J -η u ί ο I

I φ o I 1 ί ε -* ί 1 I —“i----,-----------------------------+------------f

)ii ί ! J

! M ! , j co I m I m

2 -P 7j CM I pt I PT

j 3 Λ I (Μ I I - I - g 2 j ' r- I r- I r- ij > S ° I r- I r- I 0 * S " ] « | ™

s tr> ί ! I

!-------j-----------------i-----------;------------r--------- ! « ! j ! !

In .η ** I PT I CT

I n Ο I Ο I O

g Z Z 12 12

him in I η I PT

I 5 S «Γ ! =T I*" I ! · I 3 IS 12 —____L---------------3-----------j...........4---------

I I PT I

! in I S3 ! . - ____________J—:________L:----------1---------

Gj I j I ! n °!itu i ί ci ί ί <u ί ί a>

Si λ " P ^ I Vi h o I HHH

Uu 0300 0 3 Φ 1030 1030

ajl < I 8 e“ jiMEov j ΉΒΗ JPEH

-j-------j-----------------j-----------r j U[g lCM ! °Ί 1^ [_Μ _____ S — CM ! 01 I ' « j « « I ' ® < OS OS I M pH 'n^r- Q3cn

H f I °IS £ i£ I z I«IS

j-------]-----------------j-----------1------------1-------— ΐ 1 I ! j j ! φ ε 1 8204978

si i 5 IS IS IS

- 52 -

I I

I I ii I

I I I tO I

I I ό tn I ε I

I I tn *· to I

I I cn ·· * in ι l

I I - ^ (N ». I (Q ·' ·» I

I I to in oo cn I — ^ I

I I * ι Z — o fl Ml

I I +J c oo ·* ι cn oo Z Z I

I I (D (D ~ I XKiD* U ϋ I

ι I c Z ι ra U U , » ι

I I co^ φ I -- I v o <n - l I I

I I m cn oo oo ι m *-> —* vo \ /* ι

I I «. 3 in Zt Z Z I - -P - Z I

ι Η ι i£><ör-UUUi io ' (i) n — l i cn ι ii m -^ \ / ι π co * ι

Ijh I g cn \ / I gHOi« +J I

ι w ε ι cux ·ρ w z ι α ε ι

I <3 I 3, q ·*«.«. w I a-q- oo . . - I

I Z S-ι I w — in cm ' ^ ·ν '/ m ! I < 4j ι mo oo ι a —- c Z ο l

I o I — +J Z *> »· I — in CU I * I

I 02 m ι ooaj (J cn cn ι cn cn r-t I

I H Da I Γ-4 ε O I r-4 β Ο Z I

I <Cm I u 0 ^ ·*·* I UnJcoU ·' I

I Eh i Q P — —> I atom'- I

l|zccj I UIT34JOO I U CN CN I

I w s I w ^ I '-'X: <*-PZ Z I

I s z I Z cn Zl oo I ÜCX3-UUI

ι pq I ZrHUZ ι W cn ι— σ \ / ι ι ι SCN-CNU ι S -H * *· W ι

ι WO I 2 -q* — I Z4JcncNZ I

ι ι ι I

I I I I

...{_______I_________________{--------------I

! c ! ! !

1 3 I I I

laid) ι 1 ι +J ι -H ι ι

I r-l I rH I = I

! a> I ο I

e ι W ι

I--1-----1-----------------+--------------I

I 1-4 I I 1

* 3 4-1 I CN I σι I

I 3 I 00 ! 00 ! ι ϋ ϋ ι ι ι 0) ·η ι t— ι in ι

I ,-Ι £ ι ΙΟ I CN I

1 0 CD I <N I co I

j S O' I I j 1 ! I !

I —m----1------------------I------- I

I ι—ι 1 ι J

] 3 j ^t· ι tn ι ι ε ι ο ι ο ι

! u I z I z I

I ο I Ή It- I

I u_| I CN I CN I

I ο I z ι X ι

I +j ι <* It- I

I 3 I 1-4 I 1-4 I

! U I CJ I u I

CQ 1 I--------J-----------------T--------------1

I in I CO I I

J * ! S ! . ! 3 ----------------1--------------j >1 \/ ! ι <D ! ι φ ι

Ü I S'-*™ I P rH 00 I

3c I 0 3 O 1030 I

y i ‘w g i-π ι Μ-* ε —· ι

—1 ι I I

I_______1-----------------4---------------I

Ms ! = !

J_______1_________________L--------------I

Μ I oo oo I +j +J I

3 .-4 cn I X ® I W W I

a 02 « I U Ό ' \ / 1 S ns' ι \r 'V !

I ι ι Z I Z I

I I I II I

I I I '

'---------------------------I---------------I

I S_j I I I

j 1 CD 1 I I

1 ο ε ι 1 1

I rn ε I oo I n* I

ι 0 3 I in I

ι___U G___I_________________J_______________1 8204978 53 V'..........."...................................................... ' j"...... 'J>, [X c r-T'ÓÏ' ''"ÏN CM VO Γ o »ï · cm E 0 - c XXX-

c rj -*** w CM - c CM Ή CJ CJ ·—I

o oO ra xaos β o »ό cm o i, T π r ou** ^ Ή '— PA 4->

ra O —' -r* -O CM O 1Λ1Λ PAH _ ΓΛ O

I u tA w *---1X0 -OwS-*-> X CMOJ ·Η A* ·- *-·ά VO *U h - - _ χ ·. Μ «+ιλλ i* .«^O tl 00 £ιΛ S\

HUM Φ Ό - r-V- X Q O >. _T

ν-Ό-Ο. Γ'ΧΟΟΧ •h'-' CL on * o — cm ή c -04J0 z ^ m _ r·^ i. co o. racMoracj·—'X-x c <r ·* α !Λ-^Χ lAC-H - CO -d· DV Λ £ O M- LU V0 ιΛ Λ <f D to 4J n <t ·Η -*χ· ιΛ O 4-> p H - \q x o - ·> m - -JJ CM E -*» +* 3> 5- vo »u «—i νοίΛοο <P a* ra ·- - vo <f cn w H no iicDr^tD - iiE'-'-h ι·ω * Jt d II C·^ E - -Ό CM E O I - E -cm -h C z E C O. PA PA — O. M CMM g-PA ·► ω α ra ra _ , a aai a-'-vrn —*, ^ q. ·* ε ^*—0 'a c to cj «+J w-o **K ^ - —» 0-3 <.-oCMOs- 0 > x 3M?X CMO X « H-* £5 >< · pac o pa x-p pac cj -o · H4 r \ P**N ·*· ιΉ CJ Γ**· O rH O'J CJ Ή Ü O ^ £ H cm cj ra -'tkj· cj ^ a <r y ® cj e r»

•w CJ*-C Q Ή Μ Ή —- Q ^ - Q-HwCOX

SSö Ω ^ 0 C CJ -P X uojh u-p =>o 5= U) o x 0 w e — e w - - '“'S03*^ *· o- O 00 E'-'X - iA LA C . E - O <t crlrar-iA tr o cm q κββ 0 gp la --pw Hè s· ·η - - Σ min » r * - s m - *p ωΖ ζ|-Ρ PA -H Z| CO O ^ Ή ZONE z| CO CM XE_

-P

e 3 a

4J

<H ^ 2 0 CJ 2 EO Ö en -w a Ή 11 8 3 S 3 r-+ CM 7? 3 rH PA Ι*·Γ ΓΑ as tr £ Ë, <r cm o cm

y x en ,Λ PA PA PA

2 ij t f I 2 >3· s o β e* z <t <f <J" ^ o Hl o o o cm ^ a z z z

X ON LA ON

LA CJ O CM CM CM CM

CC W H X XX xm o 3 r~- co r~- co

o O ^ hH hH HH hH

v / a o CJ o cj V Era _ «e ra = = o co

jQ

._ _ . _ _ _

r—1 CM r-t rH hH LJ U

CC CC □ o o \ / \ / :E CM SA E 2 \ / V Lh CM MO MO )_/

Zo O -Η O hH z

I t*_ C+- C4- I

E CM SS = . — - LA x er O SS =

I I

^ ra 00 0 O Ή Ή Ή «Ή χ / 3 <t 3 LA 3 LA 2^0

\/ EO EO EO EO

CC (4 H hH h H h h

< O O 0 O

- U- «t- h- h- a J--------- 0

0 E

—I O E O hH cm pa

LJ Ο 3 ΓΑ PA PA PA

CD CJ C hH i—I I—I —I

K— -r"·...................................................................... ..................... -·............................— ...........—..................................

8204978 54 cm I-1 u ra xx x

X ιΛ O X Ή <J-CJC_)· Ή CJ

' CJ w N Q ^ —' CM · cm a x cj oj x "" I PA PA 4J E EU'-'C urn -u

CJ <«x · ·><! ·> “Ο ·Η O «*-> UJ

I ιΛ^ιΛ O ^ CO "Ο '—' lAd O 2 O 03 NO - •'-P ·>·Η <f \ / ___ICJC ·> CO CM 00 ·> M3 f-t ·+»“' CM—' ·Μ CM ·> Γ*· ·» 03 •'CM 2 , CO X "Ο iA C C · N a - r- ^

S «U CO ·Η C Os 03 03 CM -H

LJ ιΛ (M · ti Q) ·> ··> Q. CM ΓΑ ., cMxmcD pa ia <r c —' mjx-p y -CJ <f Q. iH - ·> 03 PTE - C CJ - w <t I -·η - c -h r~- x <οωο-ι >* II O CM Q. <ƒ 03 II ΙΛ CJ O II w

-J £ — II ··> £ — Ο —l E—I C

< Q_ .«x EON—' CL<ί CL — CO 03 X _ Q.4J—' a. ·> PA , Q. r-Q-'d··'

< X ' - rax , CL PA X · i — CO E M-'} —CM LA

O ^-X X —I '-O ·> CJ —' —> —> ' " —> —> 00 “

QOQO pa - CJ— —'CMOCO ΡΑΠ Ο lA KMC - CM

— —1 CM Ο I—00 CJ C —I CJ ~ - —I CJ PA

< CJ CJ W £ fH -w-H CJ CO <f CM CJ CO ·- I— UJ OC - CJ PA O Q -H O-HE —'

z .¾ CJ 03 CO <Τ O CO ·Η CJ -P C C CJ-Uf-ι PA

yen —, _ - cj ·— — C-t '— C00303 —'CO X

X IA CM CM w—s IA 03 E _ 1 £ 5=!

ω S Q0 o 00 QO CMA CL 00 O CT\ M3 XOA'O

-f ξ Z - - C XX --H X f-t - - X p · u

LdX Z <T PA 03 Z CJ CM Q. Z CO PA —I ZC0PA-—'

-P

c 3 Q- 03 £ _ - " H •^N _j — “ —

03 CJ O

SO

cn w

—I

3 -L*

3 -C _t PA CM CM

CJ CJ O- <i <f CO

03 ·Η n ·> - — —13 iA A' lA 3n

O 03 v0 NO lA CM

X cn pa pa pa pa 03 3 <ί Ξ o

Ch \Q \0 <f X

o a a ex —I

e- z z x cj p». σ\ ia <r

O CM CM CM CM

-P X X X xo

X os ON —I NO

f-t I—I —I CM —I

CO CJ CJ) CJ CJ

E 03

P CO

O CO = = = j > xi t , 03 ω —< CM —I —I 4J jj

X CC 3 3 ÜJ U

Ξ CM E CM \ ft CM f-t CM = \ /

2 0 0 Z

I f<- e- I

E cm == =

IA

“ u = = = _I__I____ cn_____

o I

> 03 03 03 03

f-ι a —I —I —I

03 v‘/ 3 ON 30 03—1 > X/ EO E —I £--1 w Q- Ut I—I f-t—I U C-t—t - <c a ο ο o y Ct_ L_ c*- fl·- _ ___________ 8204978 03

H 03 E

ÜJ -n P= cc on <ƒ la ό r-

< U C pa pa PA (A

I— I—I ,_—I , —I —I_ ^ — ' 55 _ι. ....................—..... \g~--................—-· --r~ ε i '-n i ^ pp

I.· aj ·“ PP CD ·“ PP IX

CD PP PP E X £ X CO ·“ CJ

= .1.1 ocv|j. o nj · ε^-Ό· O ^ μ χ O UXO'-' O PU ^ h ΝΙΛ OUU Ci OUU ï f-j X ® co X X CM-' c cm-' C CD o c OU XX -Η X X -Η T CVJCD £

x PO u ΟΌ y ΜΌ XX “X

I u ^ i—I O “ ·Η ι—i O “ ·Η o ΙΛ ·Η H ü w VWIA h «''^ΙΛ h HO * (< —-o to o· ® ~ ® —w cm aj ü. w *.1 | 13 +) » Q, CM Q. Q-

O 03 Ift \ i- « “CM -H 03 -U ·Η CD -P *“-H

·> 4J <T \ / ΙΛ ΙΛ ·“ CL «·..·. Q. “ “'"'Ου sO ·> “ <J- vQ Os sO ^ vA^O PP

m ·. r~ cm z ·» “ PTC “ “ ρτπ “ “XX

> VO «« w SO CM X Ό CM X PNU

_J || CM II O O II C_) O II O O

<c E ppoj eco-H ECO-H EC'-'-H

z acx» a®'-''— a®'—'-' a® '-' <s a ω ο ή ,. α. ο- en- Q- „ m Ζ3 Ο “ "ΌΐΑ 0) S » Ε ~-^>Ρ * Ε OC CC ^ΙΛ^Ή '"s Ή “ “ "Ή^ “ ^CN CP _Γ ΗΚ ros IP “ 00 <f ΡΛ“01Λ JP“ 00 <τ <CCJ Η · Ο C I—I -Ο· “ “ —1-0·““ Ή -fl· “ “

Pu Ο IP “ ® Ο PP CM J K\CM CJ ΙΛ CM

u Si U-^CDOs uA‘*J c B'pcc CJ'pCC

χ W JZ “ “ '-'X ® ® -'X ® ® s-' x ® ® u oc ο η o cj u cj US aol co οί I cn p- la r ω oo ia E o as in u Z ΣΜ C C SH “ “ EH “ “ x ·Ρ “ *· zl-U ® ®__Zl4-> ΓΡ r-< Zl-P IP <H zl-p PP Ή_

-U

c 3 5- ® .

ί—I '-s -H s - - ® CJ ^

S3 O

in —'

—I

Si <- r*. Γ' PP 00

OU 00 PP 00 PP

“1 rT m* * N

o ® in cm ^ ja 2i σι pp pp pp pp ® -0* et 2 o <r g vo = z a z o

0 ή Z ^ _fM

£ ϋ„ “v, «t S χ~ χ~ χ~ x” -5 00 p» r- t" U -Η -H <-* , Ή

(5 CJ CJ O CJ

1 « .

o CD - > ® ........... ....................... II* ........- — "' ........

Ή CM 03 ® a: cc ή ή 3 r-' 3 cm g H g CM = =

2» U r-l U

I O ,0 _|___tw__c- __________ g CM CM = =

" PP

LP x _ 00 u = I I _ o ~~~ Ή | ° a ® 03 ® ® μ \ a r-l f—I <H <-i

ω \ / 3 PP 3-3· 3 m 3SO

> '' e i—i e —i e^h S· 5 Eh Urt Ur-t ^ o o o o U· ü

I O

H ® £ o Q 3 co os o <-1 < 5 c pp PP ^ 5 ? 1 ° C _. Ή_, ^_, "-1__ 8204978 ,-56-

I I *. —»| I " I

I | - in φ l I —' <L> I

I l m 10 GI I fNG 1 2 3 4

I I » * >'·γΙ i C I ·* X -Η I

I I mn I din I mm U Ό I

I I ΜΗ I -CflOl ·* X X Ο ·Η I

I I C CK ΜΙΌί -Η I B cn in U U G G U P I

I I φ HU ¢)1 * I φ - in \ / ΦΦ^ΦΙ I 1 Ο OI no * I N » X Qtl

I I LO rl U Ή I * XJ CN g I o m O (N 00 to ·Η I

I I o k'-' ai r- o - I - ·> ' *· t~- - Οι I

I I j co ·« I ID -- ·* Ν' * ID I

I κ 1 οι KI II ·η « * I x: ~ cn X m «. te I

| X I ·* * I +J CNN I II 0 CN - II CN I

l>n I g^inoi £ n! as I cn X cn 0 g ·* 01

I X £ I αχ: mni ague I g -h U * m 04- -rH I

ico I no ‘-i ao Mm Ί a+Jw — a i ISO 1 cn cn '"Ί 04 g X ffi m 1 ic+j |5^-H*‘glv<J(öU^<l)l V-OUC g · U X g I I 0 I — +J ·—> ^ I — O -Cl ^ P Ο Φ — — o<J - I 1 os (D 1 mg Γν*3· I rcc >—ή·ηι mco — Ν' Φ dX Ο Ν' 1

1 h a I h OB ‘IH ΌI m m * G m CJ -I

ICW I U P U CN I U <N +J ·* ·Η I U X 4-) O CN -H UO<NN I

I Eh 1 I QnJCNlQ^v.— pi Q N· ·. *. Ό Q'—^ I

I Z X I u X Cl U Γ" ηφ ( U ^ r- m C *H U Gl iks ί -xu Φΐ-g -X ai — g * φο-^-ομφι I 22 ί cn Ο I vcnU-oi »<m G Φ ·· 1

ipq I m^-Oll ΙΪΦ 0 ai Kef (U Ifl a Kwmef I

I Jiw 1 s '12 ‘CU I S *> C -HS-'-l IKO 1 2O4JHI geo (D-XI S r- Φ g ph a S cn m .h 1

I 1 I I I

1______JL_________I---------1---------;--------------} 1111 !

I I I I I

l+JIII

I <h 4J I Φ I I I

1 Φ C I -Η I I I

I g 0 UI 1—1 ISIS s ί cn a ο ί o 1 1 ! 1------+---------f---------1---------:--------------r 1 1 1 1 1

I <—II I I I

134-)1 ί ί J

I 3d I CN I I— 1 00 00 1

I o Ü I CN I r~- I m CN I

I <1) -tH I - I - I * "I

I pH £ I 10 l -h 1 in 10 I

I O Q) I -Η I co I r- Γ" I

I S Cn 1 m 1 cn I cn m I

_i------+---------1·---------1---------1-------------r 8204978

Q) I CN I I N* I

I r-ι I o I CN CN I Ol I 3 ί S 1001 Si

I g 1 CN I S S 1 CN CN I

IP I r-4 I pH pH I O p-C I

10 I U I U U I s u 1 IM-ι ισ> l ο ο l m ml

10 I |H I CN CN I CN CN I

14-) IX I X X I X X 1 ID ί in 1 in I r~~ r- 1

I p I pH I iH 1 r-4 ιΗ I

I X I U I U I CJ U I

I______1________X---------1--------- +·

I I I I

I g I CD I I

I P I 03 I = I = = 1 10 I CC I I 1 1------T--------T---------1 r

I J · ] i I

I IH CN I g I I 1 ix x 1 p is ί 5 = !

I S I O CN I 1 I

I 1 I K CN 1 I

I______J_________1---------1----------------------f

1 ί ί ί I

IS I CN 1 = I = = I

!-------I---------+---------1----------------------+- I I m I I mi 2

I in I x I I XI

3 I X I U I s I Ol

—I I I I I 1 II

ON-----.-4--.-.--—--— 4----—-----1---------1-------------I

ί—111 ί i I

01 ί ί ί ί ! >1111 ! U I—I----Ί---------+---------1--------- f οι ί ί ai ί ί φ ί ί ai ί φ ί

>| I P rH 00 I piHCTlI Pr-tO PpHpHI

— 1 oi 0 3 <-h 1 0 G pH 1 0 C cn 0 3 cn I

4

IP I U-lgpHl IW g pH I fcgiH K g pH I

- I—ft___L________1---------1---------:-------------j

Ol I I I

5

I P I I I I

hi ί φ ί ί ί ! κι φ g ί 1 1 1 XI Ό g I cn I m 1 n* in 1

Cl 0 3 I Ν' I N* I Ν’ Ν' I

P-: I __U__D__ 1 _>H_____J___m______[ m_ _____!_ — jrd. — — — — L

- 5 7 - i........... ....................I-r ............r « x ·« aj E . ^ Q. X ΙΛ

I - CM CM ΓΛΗ CM X

CO ΓΛ · w X X Q. CM X U ·

E·» CJCJ w O O

O O *D O O X 0003 P CM C «w O T3 w w c CO X Ή cH v—' O « ·Η

O T3 «O CO <—I ΓΛ 4J 03 -O

X CM ·Η f~~ « «w* -* — ·» *H

<—I X fH 1Λ ΙΛ £ t^- ΙΛ LA U

w(j 03 CO**·» Ό - 0) u. o α 03 «cm <f *j · n α

Q CO ^ *H CM « 03 CM -H

w ΙΛ KS ΓΛΟ. ΙΛ ·« CM — X

Uj MJOXX ΙΛ Ό C ^ $ - -o o x «03 re *(D itc >: m: m3 v i m3 x ω md x O II « \ ' o II on O II —I o o

< EN X H E«OlA E * QH

z ou o — o.r'Nw « a<r ww «r5* rQ-Cw -Ο. Ή , Q.

~3 >- --¾ 03 03 E C ,-JJ ·« co ·» C ·« CO E

μ /"“V ·* /% /*> ·*/^Ν ^ ·» «v hh {- ΓΛΜ « ιΛ ΙΛΕ® ΓΛ nc ΙΛ ιΛ <r c_) —i ««Μ « _i O r- x i cj r- «

P u O <f CM O CO «O · O CO «CM

Z0_ QC Q-Hf^w/-» Ο-ΗΓΛ

£j £ O « 03 C CJ -P 03 O -P C

x wx 03 w £0 ·« CO C w CO ·« 03

LUK , ü ΙΛ - E «*H E

k co o M3 cro cmm Ό ac o ομλ ÜJ z X -Η « « X PX «Ή X p X « __ Z|-P <-C r-l_ Z| CO O CM P__Z CO O «-1_

4J

c 3 a

UJ

«4 03 CJ ® EO ** _ LD W g = =

i-M

3 -Ui

ο ü CD ® O

03 -H 00 ΓΛ CD

ι-H ^ * ·* ·*

O 03 On i—i pH

2 O M3 On «m __ΓΛ__CM__ΓΛ_ 03 ï E ΓΛ

Ss o o x ΓΛ z U- -4 O Ή a z o

O CD ΙΛ CM

•UJ CM CM CM

3 X XX

p CT> r~ M3 rn i—I i—l i—l

CJ CJ CJ

g 03 O CD r r

33> CO

__£___ «H CM ® 03

ot 01 Ή I—I

\m 3 3 / g gr

Z P P

| O CM O CM

________ <u- CM Cu. tM

g CM CM r ^ V x^ X^

°f__T__Ί__V

\ rH .................... .......... ........... ' - ......... : .............. ............... .........—- — .......... - — - o .

? 1 03 03 03 m » O «-I -“4 p-4 S V . 3 3 3

3 \ / E E E

tr P CM P ΓΛ u <S

c O CM O CM O CM

Γ—ί U- rH rH

u----- _j ω α ·ο| 'ί 5

POC ^ i-M «-I

8204978 - 58 -

De verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch verdraagbare zouten zijn onderzocht bij laboratoriumdieren enblijken farmacologische eigenschappen te bezitten, in het bijzonder een antagonistische werking ten opzichte 5 van calcium.

Deze werkingen zijn in het bijzonder aangetoond met de depolarisatieproef van de geïsoleerde coronaire slagaders van de hond, waarbij deze proeven uitgevoerd zijn volgens het volgende schema.

10 Honden, van twee geslachten van 12 tot 25 kg worden geanesthetiseerd met natriumpentobarbital (30 mg/ kg/i.v.) en de interventriculaire tak van de linker coronaire ader wordt weggenomen. Gedeelten worden afgesneden in het begingedeelte (1,5 cm lengte) en de diameter 15 > 2 mm) en het eindgedeelte (0,5 tot 1 cm lengte en dia meter < dan 0,5 mm) en worden in een Tyrode oplossing gehouden van 37°C,die in evenwicht gehouden wordt door een constante stroom van een mengsel van 95% zuurstof en 5% kooldioxyde. Zij worden verbonden met een isotone 20 myograaf onder een spanning van 1,5 g voor het gedeelte afkomstig van het begingedeelte (begindeel) en 0,2 g voor het gedeelte afkomstig van het einddeel (eindgedeelte). 1 uur na instellen van het evenwicht wordt het overlevings-medium vervangen door een hyperkalium^medium (35 m M/l) 25 en de gladde spieren trekken zich samen. Toevoegen van verbindingen met formule 1 of van hun zouten leidt tot een relaxatie van deze spieren.

Enkele van de resultaten verkregen met de verbindingen met formule 1 en van hun farmaceutisch verdraag-30 bare zouten in de genoemde proef zijn samengevat als voorbeelden in de volgende tabel D die anderzijds ook de acute giftigheid van de onderzochte verbindingen aangeeft en die bepaald wordt bij de muis volgens de methode van MILLER en TAINTER (Proc. Soc. Exp. BioL Med. (1944), 57, 261).

820*978 35 “ 59 “

TABEL D

. j

Code- ! LDcn muis ! Doses van de onderzochte verbin-nummer ! , 58 , ! ding die een vermindering van i (mg/kg/i.v.) | 5Q% van de contractie veroorzaakt | ! door het hyperkalium milieu geeft i [ [IC 50 (molen)] j J Begingedeelte Eindgedeelte __ — — — — — —1_— ———* — — — — — — — — — — — — —— — — — — — · 2 ί 14 ΐ 6,4.10-6 | 1,3.10-6 5 | 33 ! 1,6.10-7 j 5,4.10-7 10 ί 20 ! 2,1.10-7 ί 1,9.10-7 12 J 23 j 9,10-8 j 1Λ0’7- 14 ! 33 ! 2,9.10-7 j 2,4.10- 3 j 16 j 5,5.10-7 j 1,1.10-6 4 ! 31 j 2,7.10-7 j 1,6.10-6 6 j 31 j 8,9.10-7 j 4,4.10-7 7 ! 27 ! 2,9.10-6 I 2,1.10-6 8 J 12 j 9,1.10-7 j 7'3*10~7 9 ! 11 ! 4,1.10-7 ! 6,4.10-7 11 i 22 I 3,3.10-6 i 1,7.10-6 13 ! 27 · 4,2.10-7 j 4,8.10 60 ί 8,9 I 1.10"6 ΐ Ι-ΙΟ"6 61 j - j 2,4.10-6 j 62 I 13 ! 4,3.10-7 j

66 j 15,7 j 1.10-6 I

67 ! 32,5 j 4,5.10-6 | 68 ! 12,3 j 2,9.10- j

69 j 8,6 j 1,3.10-8 J

70 J 14 j 3,2.10 8 j

71 i 11,5 i 8,3.10-8 I

72 j 3,4 j 1,4.10-8 j 73 ! 11,7 ! 5,1.10-8 !

I 1 . -, -.«“8 I

74 j 18,6 I 4,1.10 J

75 ! ! 9,9.10 7 !

ΐ ΐ -5 I

76 ΐ ΐ 1,5.10 ΐ 77 ! 43 ! 1,8.10-6 !

I I I

I I I

I I I

I I I

8204978 - 60 -

Het verschil tussen de giftige dosis en de werkzame doses maakt het gebruik mogelijk van de verbindingen met formule 1 en van hun farmaceutisch verdraagbare zouten in de geneeskunde, onder andere voor de behandeling van 5 aandoeningen samenhangende met de verstoring van de intra-en extracellulaire calciumbewegingen en in het bijzonder van stoornissen van het caxiLovasculaire systeem, in het bijzonder als bestrijdingsmiddel voor angina-pectoris, als anti-arytmisch middel als anti-hypertensief middel 10 en als vasodilatatiemiddel.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die tenminste een verbinding met formule 1 of één van hun farmaceutisch verdraagbare zouten bevatten, in combinatie met een 15 farmaceutisch verdraagbare drager.

Deze samenstellingen wordt bijvoorbeeld oraal toegediend in de vorm van tabletten, beklede tabletten of pillen die tot 15 mg werkzaam bestanddeel (1 tot 5 per dag) bevatten en in de vorm van druppels gedoseerd 20 tot 10% (20 druppels, 3 maal per dag)^ rectaal in de vorm van suppositoria die tot 300 mg werkzaam bestanddeel bevatten (1 tot 2 per dag)>ofwel in de vorm van injecteerbare ampullen die tot 300 mg werkzaam bestanddeel (1 tot 2 per dag) bevatten.

25 8204978

Claims (25)

1. Nieuwe aminoalkoxy aromatische verbindingen die beantwoorden aan de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin: - R een waterstofatoom of halogeenatoom, een methylgroep, hydroxylgroep, alkoxygroep waarin de alkylrest 1 tot 4 koolstofatomen bevat, of benzyloxygroep voorstelt, - n de waarde 1 of 2 bezit wanneer R geen waterstof voor stelt; - m de waarde 2 of 3 bezit; - A een keten voorstelt met één van de volgende strukturen: 1 2 3 1 2 3 1 ,£H, 3 1 ,£H., 3 co-ch2-ch2, ch-ch2ch2, CH- C i-—- ch2, CO - C — ch2, OH OH CH3 CH3 1 2 3 CH,-CH~-CH,, 2 2 2 Ar/ terwijl de aromatische groep'gebonden is op plaats 1 van deze keten; .het samenstel (R^, R2) de betekenis bezit (H, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen), (H, cycloalkyl met 5 tot 6 koolstofatomen) of (H, cycloalkylalkyl met 4 tot 8 koolstof atomen) met uitzondering in geval CH, CH, A - CO - C - CH, Of CH--C — CH, of- ch3 6h ch3 wel de betekenis (alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 koolstof atomen) bezitten waaib4j R^ en R2 eveneens tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een groep kunnen vormen bestaande uit pyrrolidino, piperidino, hexamethyleenimino, morfolino; en - Ar : -ofwel een benzeengroep met de formule 19 voorstelt waarin R3 een halogeenatoom of een nitrogroep of methylgroep, R4 ftëth tot 4 koolstofatomen, p = 0,1 of 2, q = 0,1,2,3,4, p + q 4: 4, met dien verstande dat wanneer A = CO-CH,-CH,, of de groep CH-CH--CH, / L QfT ^ ^ is, p en q niet gelijktijdig 0 kunnen zijn -ofwel naftaleen - respektievelijk benzodioxan- 8204978 - 62 - groep met de formule 20 of 21 waarin R4 dezelfde betekenis bezit als hierboven, alsmede hun additiezouten met een mineraal of organisch zuur.

2-OH, 2, formule 22 ); ( formule 24, 3-OH, 2, 22);( formule 24, 4-OH, 2, formule 22 ); ( formule 24 , 4-OH, 3, formule 22 );(formule 24 , 4-OH,2, N \Et ( formule 24 , 4-OH, 2, formule 25 );( formule 2:5 , 4-OH, 2, formule 22 ); ( formule 23 , 4-OH, 2, formule 22 );( formule 27 , 4-OH, 2, formule 22)? ( formule 24, 4-OH, 2, formule 28 );( formule 24, 4-OH,

2. Verbindingen en zouten volgens conclusie 1, met het k e^n merk, dat A een keten voorstelt met de struktuur CO-CH2-CH2·

3. Verbindingen en zouten volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het samenstel [Ar^Q, (R)n> m, NR1R2] de betekenis bezit: (groep met formule 23 , 4-OH, 2, groep met formule 22 ) (formule 104, 4-OH, 2, formule 22 ) (formule 119 , 4-OH,2, formule 22 ) of (formule 105 ,4-OH^2, formule 22 )

4-OCH20, 2, formule nhO), (formule 111 , 2, formule 22 ), ( formule 121, 4-OH, 2, formule 22 ), ( formule 24 , 4-OH, 2, formule 22 ), (formule 124, 4-0h, 2, formule 22 ).

4-OCH20, 2, formule 22 ), ( formule 114 , 4-OCH20, 2, formule 22 ), (formule 24 ,

4-OH, 2, formule 22 ); ( formule 29 , 4-OH, 2, formule 22 )?( formule 24* , 4-OH, ^ Et '' . Et { formule 24 , 4-OCH20, 2, N Et ); ( formule 24 ,4-OH, 2, formule ΝΗ-β), (formule 109 ,4-OH, 2, formule 22 ) (formule 23 ,4-OH, 2, formule 22 ), ( formule 111 , 4-OH, 2, formule 22 ), { formule 83 , 4-OH, Et 2, formule 22 ), (formule 23 ,4~Oh, 2, N —), (formule ï 23 , 4-OH, 2, formuleN^), ' ( formule 84 , 4-OH, 2, formule 22 ), ( formule 85 , 4-OH,2, formule 22 ), (formule 86, 4-OH, 2, formule 22 ), ( formule 88 , 4-OH, 2, formule 22 ), ( formule 42 , 4-OH,2, formule 22 ), 8204978 - 64 - ( formule 42 , Η , 2, formule 22 ), (formule 42 ,

4. Verbindingen en zouten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A y de keten met de struktuur: ^ 3 CO CH2

5. CH-, 2' N - CH^ ); Τ?·*- I (formule 23 , 4-OH, 2, N << );( formule 28 4-OH, 2, N Et ) . (formule 29 , 4-OCH20, 2, formule 22 );( formule 24 ,3,4- diOCH20, 2, formule 22 ); ( formule 24 , 3,4-diOH, 2, formule 22 )?( formule 24 ,

5. Verbindingen en zouten volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het samenstel (Ar ——, (R)n/ m, NR1R2) een der volgende betekenissen bezit: ( formule 125 , 4-OCH20, 2, formule 22 ), ( formule 125 , 4-OH, 2, formule 22 ), (formule 104 4-OH, 2, formule 22 ).

6. Verbindingen en zouten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A y de keten met de struktuur CH2-CH2-CH2 voorstelt.

7. Verbindingen en zouten volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het samenstel (A g , (R) m, NR1R2) een der volgende betekenissen bezit: (formule 23 , 4-OH, 2, formule 22 ), (formule 104, 4-OH, 2, formule 22 ·

8. Verbindingen en zouten volgens conclusie 1, OH met het kenmerk, dat A de keten CH-CH2~CH2-voorstelt.

9. Verbindingen en zouten volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het samenstel 8204978 - 63 - (Ar -Cf , (R)n/ m, NR1R2) een der volgende betekenissen bezit: ( formule 24 , H, 2, formule 22 );(formule 24 , 4-F,2f formule 22 ) ( formule 24 , 4-Cl, 2, formule 22 );( formule 24 , 4-CH.j, formule 22 ) ? ( formule 24 , 4-OCH2, formule 22 );( formule 24 ,

10. Verbindingen en zouten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A y de keten met de OH CH struktuur * a 3 voorstelt, VrfH "" W ♦ " ' I Lrii A ch3

11. Verbindingen en zouten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het samenstel (A n, (R) , m, NR1R2) de voloende betekenissen bezit u n (formule 120, 4-OH, 2, formule 22 ) of (formule 42, 4-OH,2, formule 22 ).

12. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 en van hun zouten volgens conclusie 1 en waarbij A de keten met de struktuur CO-CH2-CH2 voorstelt, met het kenmerk, dat deze bestaat uit het (a) reduceren door katalytische hydrogenering van verbindingen met formule 2: waarin Ar,(R)n, m, R^ en R2 dezelfde betekenissen bezit als in formule 1, het vervolgens eventueel (b) omzetten in zouten van de aldus verkregen verbindingen door additie van een mineraal of organisch zuur.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de reductie uitgevoerd wordt met Raney nikkel in een waterig alcoholisch milieu.

14. Werkwijze volgens conclusie 12, dat wanneer R een hydroxylgroep voorstelt, de reductie uitgevoerd wordt in een waterig alcoholisch milieu en in tegenwoordigheid van palladium op kool en chloorwaterstofzuur, respek-tievelijk met de overeenkomstige verbindingen met formule 2 waarin R de benzyloxygroep voorstelt.

15. Werkwijze ter bereiding van verbindingen 8204978 _ 65 met formule 1 en'van hun zouten volgens conclusie 1, waarin A de keten met de struktuur CH-CH9-CH~ voorstelt, met het kenmerk, dat deze bestaat uit het (a) reduceren van overeenkomstige verbindingen met formule 2 als omschreven in conclusie 12, met een natrium-pyrridine-boriumhydridecomplex in tegenwoordigheid van geconcentreerde natronloog, waarbij deze laatstgenoemde in tenminste stoechiometrische hoeveelheid aanwezig is wanneer R in de formule 2 een hydroxylgroep voorstelt en tenminste in een tweemaal stoechiometrische hoeveelheid wanneer in formule 2 Rn de bijzondere waarde 2 OH aanneemt, en het vervolgens eventueel (b) omzetten in een zout van de aldus verkregen verbindingen door additie van een mineraal of organisch zuur.

16. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 en van hun zouten, volgens conclusie 1, waarin de keten met decgtruktuur regel CH-C^-C^ of met de struktuur CH - C ^—CH-, 0H voorstelt, met OH ÓH3 het kenmerk, dat deze bestaat uit het (a) reduceren van de overeenkomstige verbindingen met formule 1 waarin A de keten met de struktuur CO-CH9-CH9 of 9h3 CO - C —CH-, en het vervolgens eventueel (b) omzetten ch3 ά van de aldus verkregen verbindingen in een zout door additie van een mineraal of organisch zuur.

17. Werkwijze volgens conclusie 16, m e t h e t kenmerk, dat de reductie uitgevoerd wordt met natrium-boriumhydride in alcoholisch milieu.

18. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 en van hun zouten volgens conclusie 1, waarin A de keten met de struktuur ^ CH CH of $ 9H3 2~ 2 '<;hJ 2 en R een hydroxylgroep is,met het kenmerk, dat deze bestaat uit het (a) hydrogenolyseren in tegenwoordigheid van palladium op kool in alcoholisch milieu, van de overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin A de keten met struktuur 3204978 - 66 - 9H P CH CH-CH,-CH, of £ - C _CH- voorste It en R een benzyloxy- 2 2 öi3 2 groep is, eventueel gevolgd (b) gevolgd door omzetten in een zout van de aldus verkregen verbindingen door additie van een mineraal of organisch zuur.

19. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 en van hun zouten, volgens conclusie 1, waarin' OH A een keten met de struktuur _CH en waarbij R geen OH voorstelt, met het ^kenmerk, dat deze bestaat uit(a) behandelen van de overeenkomstige verbinding met formule 2, met een overmaat natrium-borium-hhydride, eventueel gevolgd (b) door omzetten in een zout van de aldus verkregen verbindingen door additie van een mineraal of organisch zuur.

20. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 en van hun zouten, volgens conclusie 1, waarin A de keten met de struktuur C^-C^-C^ voorstelt, met het kenmerk, dat deze bestaat uit het (a) reduceren van de overeenkomstige verbindingen met formule 1 waarin A de keten met de struktuur CO-C^-C^ voorstelt, met triethylsilaan in oplossing in trifluorazijnzuur eventueel gevolgd door (b) omzetten in een zout van de aldus verkregen verbindingen door additie van een mineraal of organisch zuur.

21. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 en van hun zouten, volgens conclusie 1, waarin A de keten met de struktuur CH, voorstelt, CO - <J J_CH- CH3 en waarin R geen hydroxylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat deze bestaat uit het (a) condenseren van de verbindingen met formule 3, waarin Ar en m dezelfde betekenissen bezitten als in conclusie 1 en het samenstel (R*^ en R^) = (alkyl met 1 tot 4 kool-stofatomen, alkyl met 1 tot koolstofatomen) of R'^ en R'2 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een pyrrolidino- piperidino- hexamethyleenimino-of morfolinogroep vormen, respektievelijk met de verbindin- 8204978 - 67 - gen met formule 4 waarin: X een halogeen atoom of een mesyloxy- of tosyloxygroep voorstelt en R' dezelfde betekenissen bezit als R in conclusie 1 zonder echter de hydroxylgroep te kunnen voorstellen, in tegenwoordigheid van natriumhydride, eventueel gevolgd door (b) omzetten in een zout van de aldus verkregen verbindingen door additie van een organisch of mineraal zuur.

22. Geneesmiddel, de verbindingen volgens één of meer der conclusies 1 tot 11 en hun farmaceutisch verdraag-bare zouten.

23. Farmaceutisch preparaat, met het ken-m e r k, dat het tenminste een verbinding bevat gekozen uit de verbindingen volgens één of meer der conclusies 1 tot 11 en hun farmaceutisch verdraagbare zouten, tezamen met een farmaceutisch verdraagbare drager.

24. Synthese tussenprodukten, in de vorm van de verbindingen met formule 2, als omschreven in conclusie 12 en de verbindingen met formule 5, waarin Ar, m, R^ en R2 dezelfde betekenissen bezitten als in conclusie 1.

25. Synthese tussenprodukt, de verbindingen met formule 3 als omschreven in conclusie 21. 8204978