SE457255B - 3-aminoproxifenylderivat, deras framstaellning och laekemedel innehaallande dessa - Google Patents

3-aminoproxifenylderivat, deras framstaellning och laekemedel innehaallande dessa

Info

Publication number
SE457255B
SE457255B SE8104236A SE8104236A SE457255B SE 457255 B SE457255 B SE 457255B SE 8104236 A SE8104236 A SE 8104236A SE 8104236 A SE8104236 A SE 8104236A SE 457255 B SE457255 B SE 457255B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
carbon atoms
oxygen
alkyl
phenyl
group
Prior art date
Application number
SE8104236A
Other languages
English (en)
Inventor
W J Louis
R Berthold
A Stoll
Original Assignee
Louis William John
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Louis William John filed Critical Louis William John
Publication of SE457255B publication Critical patent/SE457255B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

457 255 5 10 15 20 25 30 35 2 från 9 till 35 mono- eller lika eller olika di- eller lika eller olika trisubstituerad fenyl eller fenylalkyl med 7 till 10 kolatomer, A står för alkylen med 2 till S kolatomer, X betecknar en enkel bindning eller syre, Y står för syre eller svavel, och antingen betecknar Z syre och n talet 2 eller 3, eller betecknar Z en enkel bindning och n talet l, 2 eller 3, med förbehâllen, att a) om R2 betecknar alkyl, så står Z för syre och grdppen -NH-A-X-R betecknar inte gruppen -NH-cH(cH3)cx-12c1-|2-@ -NH-cH(cH3)cH2cH2-o-@ ~NH-cH(cH3)cx-12cH2c1-12-o @ -NH-CH(CH3)<:H2cH(cH3)~o @ efler b) om R2 betecknar alkyl och X står för en enkel bindning eller syre, så betecknar Y syre, och c) om R2 betecknar osubstituerad eller monosubstituerad fenyl, X en enkel bindning och Z syre, eller om R2 betecknar cykloalkyl eller cykloalkylalkyl och_ X en enkel bindning, så står R1 inte för väte, och fysiologiskt fördragbara hydrolyserbara derivat därav, i vilka hydroxigruppen i 2-ställning av 3-amino- propoxi-sidokedjan föreligger i förestrad form.
Fysiologiskt hydrolyserbara derivat är sådan derivat, som spjälkas under fysiologiska betingelser till motsvarande föreningar som upåvisar en hydroxi- grupp i 2-ställning av 3-aminopropoxi-sidokedjan.
En grupp av derivat i förestrad form består t ex av föreningarna med formeln E, 10 15 20 25 30 35 457 255 3 OCO-R å 8 OCHZ HCHZNH-A-X-R Rl E Z-(cn2)n-Y-R2 där R, R1, R2, A, X, Y, Z och n har den ovan angivna betydelsen, och ' Re står för alkyl med 1 till 12 kolatomer, cykloalkyl med 3 till 7 kolatomer, fenyl, fenylalkyl med 7 till 12 kolatomer, i fenylringen med alkyl med l till 4 kolatomer monosubstituerad fenyl eller fenylalkyl med 7 till 12 kolatomer. i fenyl- ringen med halogen med ett ordningstal från 9 till ss mene- eller nke euer euzkewaieubeti- tuerad fenyl eller fenylalkyl med 7 till 12 kol- atomer, eller i fenylringen med alkoxí med l till 4 kolatomer mono- eller lika eller olika di- eller lika eller olika trisubstituerad fenyl eller fenylalkyl med 7 till 12 kolatomer.
En trisubstituerad fenylring är företrädesvis trisubstituerad med alkoxi. Substituenterna är före- trädesvis identiskt lika.
Föredragna är de föreningar, i vilka hydroxigrup- pen i 2-ställning-av 3-aminopropoxi-sidokedjan före- ligger i oförestrad form.
"Alkylen“ omfattar endast grupper, som skiljer X från kvävetomen i 3-aminopropoxi-sidokedjan med en kolatomkedja på minst 2 kolatomer.
Alkyl och/eller alkoxi och/eller alkyltio innehål- ler företrädesvis l eller 2, särskilt l kolatom(er). Halo- gen betecknar företrädesvis klor eller brom, särskilt brom. Cykloalkyl innehåller företrädesvis 3, 5 eller 6 kolatomer, särskilt 5 eller 6 kolatomer. om det utgör en grupp RI, och företrädesvis 5 eller 6 kolatemer, 457 255 10 15 20 25 30 35 4 om det utgör en grupp R2. Alkenyl innehåller före- trädesvis 2 eller 3 kolatomer, och det betecknar sär- skilt allyl. Alkenyloxi innehåller företrädesvis 3 eller 4 kolatomer och betecknar särskilt allyloxi.
Cykloalkylalkyl innehåller företrädesvis 3, 5 eller 6 kolatomer i cykloalkyldelen och företrädesvis 1 eller 2 kolatomer i alkyldelen, och det betecknar särskilt cyklopropylmetyl. Fenylalkyl innehåller före- trädesvis 7 eller 8 kolatomer, och det betecknar sär- skilt bensyl.
A står företrädesvis för etylen. Om A innehàllër fler än 2 kolatomer, betecknar det företrädesvis tri- metylen eller en i a-ställning grenad grupp, såsom -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2- eller -C(CH3)2(CH2)2~.
(I (1 U.
Om R2 betecknar alkyl, är A företrädesvis ogrenad.
X betecknar en enkel bindning eller syre, före- trädesvis syre. R betecknar företrädesvis substituerad fenyl, företrädesvis mono- eller disubstituerad, sär- skilt monosubstituerad. R är företrädesvis substituerad med alkoxi. Om den är monosubstituerad, så är den företrädesvis substituerad i paraställning. Om den är disubstituerad, är den företrädesvis substituerad i meta- och para-ställning. Om den är trisubstituerad, så är den företrädesvis substituerad i metä-, meta- och bara-ställning.
Om R1 betecknar alkanoyl, står den företrädesvis för acetyl. R1 betecknar företrädesvis väte, cyklo- alkyl, alkenyl, halogen eller cyano, särskilt väte eller cyano. R2 betecknar företrädesvis alkyl, cyklo- alkylälkyl eller fenylalkyl, särskilt cykloalkylalkyl eller fenylalkyl. Om R2 betecknar fenyl eller fenyl- alkyl. är den företrädesvis substituerad, företrädes- vis mono- eller disubstituerad, särskilt monosubsti- tüerad. Den är företrädesvis substituerad med alkoxi.
Om den betecknar monosubstituerad fenyl eller fenylalkyl, så är den företrädesvis substituerad i para-ställning.
Om den betecknar disubstituerad fenyl eller fenylalkyl, 10 15 20 25 30 457 255 5 så är den företrädesvis substituerad i meta- och para- -ställning. Om den betecknar trisubstituerad fenyl eller fenylalkyl, så är den företrädesvis substituerad i meta-, meta- och para-ställning. Y betecknar före- trädesvis syre. n står företrädesvis för 2. Z betecknar företrädesvis syre.
Om en fenylring är polysubstituerad, är substi- tuenterna företrädesvis identiskt lika.
En grupp av föreningar enligt uppfinningen består av föreningarna med formeln Ia, H a ä OCHZ HCHZNF A R 1 Ia 3 z-(cfizän o Rz där R, R1, n och Z har den ovan angivna betydelsen, 3 med undantag av alkyl med 1 till 4 kolatomer har den ovan för R2 angivna betydelsen, Aa betecknar alkylen med 2 till 5 kolatomer, och Xa står för syre, t och fysiologiskt fördragbara hydrolyserbara derivat därav, i vilka hydroxigruppen i 2-ställning av 3-amino- propoxi-sidokedjan föreligger i förestrad form.
I en undergrupp står Rl i formeln Ia inte för väte.
Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfin- ningen består av föreningarna med formeln Ib, 457 255 6 OH OCHZÉHCHZNH-Ab-Xb-R R1 5 Ib b O (CH2)nb O R2 10 där R och Rl har den ovan angivna betydelsen, Rš betecknar alkyl med l till 4 kolatomer, A står för etylen eller trimetylen, Xb betecknar en enkel bindning eller syre, och 15 nb står för 2 eller 3, och fysíologiskt fördragbara hydrolyserbara derivat därav, i vilka hydroxigruppen i 2-ställning av 3-amino- propoxi-sidokedjan föreligger i förestrad form.
I en undergrupp står RI i formeln Ib inte för 20 väte. I ytterligare en undergrupp betecknar Xb syre.
Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfin- ningen består av föreningarna med formeln Ipa, H. 25 ocrxzcrxcszran-Apa-o-Rp a.
Rï Ipa 30 o (C112 ) np-o-Rïša där Rp betecknar fenyl eller med alkoxi med 1 till 4 kolatomer mono- eller lika eller olika di- eller 35 ' lika eller olika trisubstituerad fenyl, Rpa betecknar väte eller halogen med ett ordningstal från 9 till 35, 10 15 20 25 30 35 457 255 7 står för alkyl med 1 till 4 kolatomer, Rpa Aša betecknar alkylen med 2 till 5 kolatomer, och np står för 2 eller 3, med förbehållet att gruppen -NH-Apa-O-Rp inte står gruppen -NH-cH(cH3)cH2cH2-o-@ , -NH-cH(cH3)cH2cH2cf-12-o@ ene: -NH-cmcfi3)cfl2cH(cH3)-o-@ Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfin- ningen består av föreningarna med formeln Ipb, för u b P ocnzcacnznn-Ap -R Ipb menyn? -Cf-Rgb * där Rp och np har den ovan angivna betydelsen, Rpb betecknar alkyl med l till 4 kolatomer, och A12” står för aikylen med 2 :in 5 kolatomer, med förbehållet att gruppen -NH-Apb-Rp inte står för gruppê-n -NH-cH(CH3)cr-x2cH2-@ Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfin- ningen består av föreningarna med formeln Ipc, 457 255 a H ucuz cncaz NH-APQ-xP-RP 5 RPC 1 Ipc (cn2>np-vP°-R§° 10 där Rp och np har den ovan angivna betydelsen, Ypc Rïc står för l-pyrrolyl, cyano eller karbamoyl, Räc betecknar alkyl med l till 4 kolatomer eller 15 cykloalkylalkyl med 3 till 7 kolatomer i cyklo- alkyldelen och l till 4 kolatomer i alkyldelen, står för alkylen med 2 till 5 kolatomer, och betecknar syre eller svavel, AW Xp betecknar syre, med förbehállen att 20 a) om Ršc betecknar alkyl, så står gruppen -NH-APC-Xp-Rp inte för en grupp med formeln -NH-cH(cH_3)cH2cH2-o@ f 25 -NH-crflcflpci-lzcx-lzcflz-o æ eller -~H-<:H(cH3>cH2cH b) om Râc betecknar alkyl och XP syre, 30 så står Ypc för syre.
Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfin- ningen bestär av föreningarna med formeln Ipd, 10 15 20 25 30 35 ' * 451 zss H ocnzïucuznn-Apa-Rp På RI Ipd o(cu2)np-ïpd-Råd där Rp och np har den ovan angivna betydelsen, Ypd betecknar syre eller svavel, Rïd och Råd har den ovan för Rïcresp Rgc angivna be- tydelsen och Apa betecknar alkylen med 2 till 5 kolatomer, med förbehållen att a) om Rpd 2 betecknar alkyl, så står gruppen -NH-Apa-Rp inte för gruppen med formeln -NH-CH(CH3)CH2CH2-<:::> och b) om Råd betecknar alkyl, så står Ypd för syre.
Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfin- ningen bestár av föreningarna med formeln Ipe, w H ocnzcucnznn-APe-o-Rp Rïe Ipe _ _ PE o(cH2)np 0 R2 där Rp och nb har den ovan angivna betydelsen, Rïe betecknar väte, halogen med ett ordningstal från 9 till 35 eller cyano, 457 255 10 15 20 25 30 35 10 Rge står för fenyl eller med alkoxi med l till 4 kolatomer mono- eller lika eller olika di- eller _ lika eller olika trisubstituerad fenyl, och Apa betecknar alkylen med 2 till 5 kolatomer.
I formeln Ipa till Ipe betecknar Rp lämpligtvis substituerad fenyl.
Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfin- ningen består av föreningarna med formeln Is, H OCHZCECH S ZNH-As-xs-R RS 1 Is zs- --s (CH2)ns O R2 där Rs betecknar fenyl eller med alkoxi med l till 4 kolatomer mono- eller lika eller olika disubsti- tuerad fenyl, Rï står för väte, halogen med ett ordningstal från 9 till 35, cyano, karbamoyl, alkenyl med 2 till 5 kolatomer eller cykloalkyl med 5 eller 6 kolatomer, R: betecknar alkyl med 1 till 4 kolatomer, cyklo- propylmetyl, fenylalkyl med 7 eller 8 kolatomer eller i fenylringen med alkoxi med l till 4 kol- atomer mono-.eller lika eller olika disubstituerad fenylalkyl med 7 eller 8 kolatomer, As står för etylen eller trimetylen, XS och'ZS oberoende av varandra betecknar en enkel bindning eller syre, och ns står för 2 eller 3, med förbehållen att s 2 b) om R: betecknar cyklopropylmetyl och XS en enkel a) om R betecknar alkyl, så står ZS för syre, och bindning, så står Rï inte för väte, 10 15 20 25 30 35 457 255 ll och fysiologiskt fördragbara hydrolyserbara derivat därav, i vilka hydroxigruppen i 2-ställning av 3-amino- propoxi-sidokedjan föreligger i förestrad form.
I en undergrupp står R? i formeln Is inte för väte. I ytterligare en undergrupp står R: alkyl.
Man framställer föreningarna enligt uppfinningen genom att man omsätter motsvarande föreningar med inte för formeln II -R 0CH2 X R 1 II z-(cH2)n-Y-R2 där Rl, R2, Y, Z och n har den ovan angivna betydelsen och Rx står för en grupp, som vid omsättning med en primär amin ger en 2-amino-1-hydroxietylgrupp, såsom gruppen -Qëíçflz eller ett derivat av denna O grupp, såsom en grupp med formeln -çfl-CHZL, där ' OH L stár för klor, brom eller en grupp hy-S020-, där R betecknar fenyl, tolyl eller lägre alkyl, med motsvarande föreningar med formeln III, _ H N~A-X-R III 2 där A, X och R har den ovan angivna betydelsen, och vid behov lämpligt förestrar de sålunda erhållna föreningarna med formeln I i 2-ställning av 3-amino- propoxi-sidokedjan.
Amineringen enligt uppfinningen kan ske med använd- ning av kända betingelser för framställning av analoga 3-amino-2-hydroxipropoxiaryl-föreningar. L i gruppen Rx stàr särskilt för klor. Man arbetar företrädesvis 457 2ö5 10 15 20 25 30 12 företrädesvis i etanol eller i en lämplig eter, såsom dioxan. Eventuellt arbetar man i ett överskott av aminen som lösningsmedel. Omsättningen utförs lämpligt- vis i smälta. Lämpliga temperaturer uppgår till ca 20 till ca 200°C, och man arbetar lämpligtvis vid áterflödestemperatur, om ett lösningsmedel föreligger.
Den eventuella förestríngen av hydroxigruppen i 2-ställning av 3-aminopropoxi~sidokedjan kan utföras *analogt med kända metoder för framställning av analoga estrar av 3-amino-2-hydroxipropoxiaryl-föreningar, vid behov under selektiva betingelser, om andra reak- tionsbenägna grupper är närvarande.
Föreningarna enligt uppfinningen kan föreligga i fri form eller i syraadditionssaltform. Ur föreningarna i fri form kan man på känt sätt utvinna syraadditions- salter, t ex med klorväte-, malon- eller fumarsyra, och omvänt. 0 I föreningarna enligt uppfinningen är kolatomen i t ex 2-ställning av 3-aminopropoxi-sidokedjan asymmet- risk. De kan därför uppträda i form av racemat eller motsvarande enantiomerer. Sådana enantiomerer är före- dragna, i vilka S-konfiguration föreligger vid den asymmetriskt substituerade kolatomen i 3-aminopropoxi- -sidokedjan. Enantíomererna av föreningarna enligt uppfinningen kan erhållas på i och för sig känt sätt, t ex genom användning av motsvarande enantiomerer av utgàngsföreningarna, eller genom fraktionerad kris- tallisation av salter av racematen med optiskt aktiva syror.
Utgàngsprodukterna kan erhållas analogt med kända metoder. _ Föreningarna med formeln II får man t ex genom att införa en grupp -OCH2-Rx genom O-alkylering i föreningarna med formeln IV, 10 15 20 25 30 35 457 255 13 OH Z~(cH )n-Y-R 2 där R1, R2, Y, Z och n har den ovan angivna betydelsen. 2 Föreningarna med formeln IV används företrädesvis i anjonisk form.
Föreningarna med formeln IVa, OH 0-(cH2)n,-y-R2 där betecknar väte, alkyl med l till 4 kolatomer, alkoxi med l till 4 kolatomer, alkyltio med l till 4 kolatomer, cykloalkyl med 3 till 7 kolatomer, halogen med ett ordningstal från 9 till 53, l-pyrro- lyl, cyano, karbamoyl, alkenyl med 2 till 5 kolv atomer, alkenyloxi med 3 till 5 kolatdmer, varvid dubbelbindningen inte är bunden till den kolatom som angränsar till syreatomen, eller alkanoyl med 1 till 5-kolatomer, n' står för 2 eller 3, och Y och R 2 får man t ex genom skyddsgruppsavsojälkning ur motsva- har den ovan angivna betydelsen, rande föreningar med formeln V, OEz o(cn2)n,-Y-R2 457 255 10 15 20 25 30 35 14 där Ri, R2, Y och n' har den ovan angivna betydelsen, och Bz står för en skyddsgrupp, t ex för bensyl eller tetrahydropyranyl, under lämpliga betingelser, t ex med palladium på kol eller genom sur hydrolys.
Föreningarna med formeln IVb, OH RI I 1 IW* - 0 (C52) n | -Y-Rz där R2, Y och n' har den ovan angivna betydelsen, och Rï betecknar alkyltio med l till 4 kolatomer eller trifluormetyl, får man t ex utgående från motsvarande l,4-dihydroxi- derivat genom selektiv företring av hydroxigruppen i meta-ställning till Rï, t ex genom omsättning med en molär ekvivalent av föreningar med formeln Hal-(CH2)n,-Y-R2, där R2, Y och n' har den ovan angivna betydelsen och Hal betecknar halogen, företrädesvis i ett inert lösningsmedel såsom aceton och i närvaro av en bas såsom kalíumkarbonat.
Föreningarna med formeln Va, OBz Va o (cnz ) n .f-Y-Rz där Bz, Y, R2 och n' har den ovan angivna betydelsen, får man t ex genom motsvarande företring av 4-bensy1- oxifenol, t ex med ett lämpligt bromderivat, lämpligtvis 10 15 20 25 30 35 457 255 15 i flera steg, genom att man t ex först åstadkommer gruppen -O(CH2)n,-Y-H och därefter alkylerar för att införa gruppen R2.
Föreningarna med formeln Vb, 082 Ríll o(cn2)n.*Y*R2 där R2, Y, n' och Bz har den ovan angivna betydelsen, och Rlfll med undantag av väte har den ovan för Ri angivna betydelsen, får man t ex genom mono-klorering, -bromering eller -jodering av föreningar med formeln IVa, i vilka Ri betecknar väte, i orto-ställning till hydroxigruppen.
Anslutningsvis kan man, om så önskas, skydda hydroxi- gruppen i de sålunda erhållna föreningarna med formeln IVa, i vilka Rí motsvarande föreningar med formeln Vc, betecknar brom, varigenom man får OBz Br Vc o§cH2)n.'Y'R2 där Bz, R2, Y och n' har den ovan angivna betydelsen.
Föreningarna med formeln Vc kan man sedan, om så önskas, med hjälp av en Grignard-liknande omsättning omsätta, t ex med litium, till motsvarande föreningar med for- meln Vb, i vilka Rï' står för alkyl med 1 till 4 kol- atomer, cykloalkyl med 3 till 7 kolatomer eller alkenyl med 2 till 5 kolatomer. Dessutom kan föreningarna med formeln Vc omsättas till motsvarande cyano-före- ningar, t ex med kopparcyanid i dimetylformamid, och 457 255 10 15 20 25 30 35 16 cyanogruppen kan sedan, om så önskas, förtvålas, varigenom betecknar karbamoyl. Om så önskas kan dessa karbamoyl-föreningar III man får föreningar med formeln Vb, i vilka R1 sedan omsättas till motsvarande aminoföreningar med hjälp av en Hofman-liknande omsättning, och dessa aminoföreningar överföras till motsvarande föreningar med formeln Vb, i vilka Rï' betecknar 1-pyrrolyl, med t ex 2,5-dimetoxifuran. Dessutom kan man omsätta dessa amino-föreningar, t ex_med salpetersyrlighet, till motsvarande diazoniumsalter, och omsätta dessa diazoniumsalter ytterligare, t ex med kaliumfluorid' i vatten, till motsvarande föreningar med formeln Vb, i vilka R"' betecknar fluor. 1 diazoniumsalter omsättas till motsvarande hydroxi- Vidare kan dessa föreningar genom omsättning med vattenhaltig syra, och de sålunda erhållna hydroxiföreningarna kan genom företring vidarebearbetas till motsvarande föreningar* med formeln Vb, i vilka Rï' betecknar alkoxi med l till 4 kolatomer eller alkenyloxi med 3 till 5 kolatomer, varvid dubbelhindningen inte är bunden till den kolatom, som angränsar till syreatomen. "Rï' = alkanoyl"-deriva- tet får man t ex genom acylering enligt Friedel-Crafts. Öm så önskas kan diazonium-gruppen försättas till andra grupper,'t ex alkyltio genom omsättning med en alkalimetallmerkaptid. Om så önskas kan en trifluormetylgrupp erhållas genom fluorering av en motsvarande, genom förtválning av en cyano-grupp erhål- len karboxylgrupp.
I stället för föreningarna med formeln Vb, som utgör föreningar i skyddad form, kan dessutom i vissa fall motsvarande oskyddade föreningar direkt insättas.
Gruppen “Rl=B, Y-a1kenyl“ kan t ex införas i o-ställning, genom att man underkastar motsvarande B,y-alkenyleter en Claisen-omsättning. Om så önskas kan cyklopentyl- grupben införas genom Claisen-omsättning av motsvarande cyklopent-2-enyleter, varvid o-cyklopent-2-enylfenolen bildas, som man sedan hydrerar.
Föreningarna med formeln IVc, 10 15 20 25 30 35 n -. 457 255 17 OH (cnfn. PVR; där R1 och Y har den ovan angivna betydelsen, Rå har den ovan för R2 angivna betydelsen, och eller 3, får man t ex på väsentligen analogt sätt med det som n" står för 1, 2 beskrivs ovan för framställning av föreningarna med formeln Iva, utgående från motsvarande skyddade före- ningar. Om sá önskas kan man även som skyddsgrupp använda netylgruppen i stället för bensyl eller tetra- hydropyranyl. Skyddsgruppsavspjälkningen kan man utföra i närvaro av en alkalimetallalkylmerkaptid. De före- ningar i skyddad form, i vilka Rl inte står för väte, alkyltio eller trifluormetyl, kan man få på analogt sätt med det som beskrivits ovan för framställningen av föreningar med formeln Vb. En rest RI kan eventuellt överföras till en annan rest Rl, utgående fràn före- ningar i oskyddad form, t ex kan o-brom-derivat erhål- las av motsvarande fenoler. De föreningar i skyddad form, i vilka R1 betecknar väte, kan man få genom att man bygger upp eterresten -(CH2)n“-Y-R' analogt 2 med kända metoder, t ex genom Williamson-syntes.
Föreningarna-med formeln IVd, OH Rl _ :va z- _ _ (CH2)n Y Rå' där Rl, Z, n och Y har den ovan angivna betydelsen, och 457 255 10 15 20 25 30 35 _ 18 Rë med undantag av cykloalkylalkyl har den ovan för R2 angivna betydelsen, och motsvarande föreningar i skyddad form, t ex de föreningar, i vilka hydroxi- gruppen är skyddad i form av en bensyloxi-, tetra- hydropyranyloxi- eller metoxigrupp, torde vara nya.
De ingår likaså i uppfinningen.
I den mån framställningen av de nödvändiga utgångs- materialen inte beskrivs, är dessa kända eller kan framställas enligt i och för sig kända förfaranden resp analogt med de här beskrivna eller analogt med i och för sig kända förfaranden. ' I de efterföljande exemplen är alla temperatur- angivelser i celsius-grader utan korrigeringar.
Exempel l: 2-{2-hydroxi-3-(2-(4-metoxifenoxi)etyl- amino)-propoxi}-5-(2-metoxietoxi)bensonitril 2,4 g 2-(2,3-epoxipropoxi)-5-(2-metoxietoxi)benso- nitril och 8,35 g 2-(4-metoxifenoxi)etylamin löses i 30 ml metanol, varefter man indunstar lösningsmedlet och rör om blandningen 1 timme vid 70°. Smältan löses i eter och får kristallisera i isskâp. För rening omkristalliserar man ur bensen: Man får titelföre- ningen (smp 95-97°).
Utgängsprodukten får man på följande sätt: a) Till en lösning av 4-(2-metoxietoxi)fenol (smp 98-99°) (erhàllen genom omsättning av 4-bensyloxi- fenol med 2-kloretylmetyleter och debensylering av den sålunda erhållna l-bensyloxi-4-(2-metoxietoxi)- bensen (smp 41-43°) genom hydrering med palladium på kol) och kloroform droppar man vid 0° en lösning av brom i kloroform. Efter 2 timmars omröring kromato- graferar man på kiselgel, och kokar sedan den erhållna 2-brom-4-(2-metoxietoxi)fenolen (olja) med en bland- ning av kaliumkarbonat, aceton och bensylbromid i 60 timmar. Efter kromatografi på kiselgel kokas den erhållna l-bensyloxi-2-brom-4-(2~metoxietoxi)bensenen (olja) i dimetylformamid med kopparcyanid i 5 timmar.
Efter rening genom utskakning med vattenhaltig klor- 10 457 255 19 vätesyra och etylacetat debensyleras den erhållna 2-bensyloxi-5-(2-metoxietoxi)-bensonitrilen (smp 50~5l°) med 10% palladium på kol i metanol och väte. Den erhåll- na produkten 2-hydroxi-5-(2~metoxietoxi)bensonitri1 (olja) omsätts med epiklorhydrin och katalytiska mäng- der píperidin vid l00°. Man får 2-(2,3-epoxipropoxi)- -5-(2-metoxietoxí)bensonitril (olja).
Analogt med Exempel 1 får man, utgående från motsvarande föreningar med formeln II, i vilka Rx betecknar -Qäš;H2, genom omsättning med motsvarande föreningar med formeln III, följande föreningar med formeln I: 457 255 20 o oomnmæ a o vfiøs. zu , inom o :ufåm Û oHßIOß _ A O gwflâ um _>C0n~ O Cflgufl QH .moåoo o o :så Nošo .bäóoofo o ovän.. GQ »Noåo ._ o :S02 m .ämm o cvïou 2 vävs. .
.Lmuoa a mao-icon uzâooaovšü m ïcvfiOufoïa o :wïfim 3.3 ïcuw .wanna o. o šouë zu -Ouëšonäë wEEoEn cøfåu o." Övcwwv ommfltnnfl nu o Tfiuë um Écøwåvvåå o cmïvm m 3:3 .Som o o at: o.. -oozåvnos o .ärm o .m .S :m3 n o 352 m šcuwógfm o :offiu ß för? Sšš .EA oo o .äoz m ...com wošooñ öst... o . 133 21:12: ...o o :få o -oozèïo.e wošëoo Eifi n om _ m3 :m 2 p wcficvoñ _>m=wn-Oø2A_ m šcmfiOmooTo o :ufåm G .o om mL m n o šmcunèoå|a n ïcuïOuëua o cwfåm Gm .. fåwE . .
.STâ o o åooaovao. = :oofioåwo o .norm So .oz ...om N om om o x < ...oosoxm 457 255 21 .cm._39_v>:øbu« w wflonov._m_>m=onMxo«oE|a|E:_.amc voE Écoucåuëohn -Så >m wcwcfimwëo Eocøw www Grov .ocoå 132mxošmcuâxøuuëèïwHé comcïøäw mvcm>cm Envohawwcmwp: Eow con . a .ïvuEmwcvöšo En» 22 »floumfåflcøšou uuE .uwïflx nu fimhwoumëob. Eocww :fixsuoha mczmfv mvcåww :mv >m wcïo.. owcmušmcm cuo .ñwwocbm fluš cv M ocg 2> vmåmntofiåwëmv m umconäxEazmx ...oo vmhåxšflomxošmcunïovøEèYm .cocEÉuÉ >m wcwcvcm~n co >m wcmcfimmëo Eocvw m3 F28 Écoåmxfimšxoïmcvnmxouoë|avàgå cmwcficuhmw mwcm>cm Eawohmwwcmwfi. Eow :vn 8 .Ex wa Ešvmzma voE mciopfišfrëocuw 3.28 cuflxvuohm mšñfw mvcšmm :vv >m wcfoïmcunvv wvcmfizmcm :oo v~..o_x:fimE_>ao._ao_x>U uwE Éfiofióo- áEmv cumcufixoïwcun |_«Qxo»2xo.=š;-~v|a cøuxsvoha mc=wfu mucšwm :av >m mcficfimwEo vvcmfizwcm aocßoEfirzTw vuE Écøfixošmcon à >m mcwcäwwåø Eocvm www Amfiov cfløcuw:x8.2..ouvcà>aohmovïu|wv|ü :umšcohmw mwcw>cm flxswohamwcmww: Eom :m0 2 Écnatmëm n iEm mcÉBuLvvcæm nficmm wxouwë u Ouë E._o~:mmE._ov_o._u>f n :u .än Eon 8.81: u n .Üwššm Écvw .QSAÉ p ~ o o -Enššu ä -ovza o .ëbm 3 »Éuwæ .n u o o vfiuë .E :Eon wcwcvcmn corruEih Z g 0312 p .~ o o E22 zu 15". wcmcvcmn :uzßwëffr . 3 - .uz .än = N w NM J m x < Bnšæm. 457 255 22 49. nu Ešvmzma vvE wcïuäš: Eocvw 327m: dEwv :wEEmwcuAANxoQoMxoQuE |wYn|mxošmcønfw mšäfu mucšwm :uu >m wctwšmcwnuu uucfišmcm :ua _ocm«=n¿._v« M IOV. vwE 2.2comcwßéxowmfixfiušàv vnumxoïmcunà >m wcmcäåhä Eocuw www EEmwcun:C23ExSmE|NYn|Mxohw>z|N cvwcficøhww mucw>cm Ézvopammcmmp: Eom coQ R .«m_onov__m_>wcønmxo«.øE|e .öv »ozwï M 22.3wâïaohmovïunEsvamc >m mcmcwcmßcm uoE R .även Eom 3 10 15 20 25 30 35 457 255 23 Föreningarna enligt uppfinningen (utom föreningen med formeln IVd och motsvarande föreningar i skyddad form) utmärks av intressanta farmakologiska egenskaper.
De kan användas som läkemedel.
De uppvisar särskilt en blockerande verkan på 6-adrenoceptorerna. Detta framgår av standardtester.
Sålunda hämmar de vid isolerat, spontanslâende marsvins- förmak (A. Bertholet et al., Postgrad. Med. §1, Suppl.
I [1981] 9-18) den positiv-kornotropa isoprenalineffek- ten vid badkoncentrationer på ca 10-8 till 10-6 M. _ En del av föreningarna, t ex föreningarna enligt Exemplen 12, 14 och 15, uppvisar även en u-adreno- ceptorblockerande verkan. Detta framgår av standard- tester. Sålunda kan effekten konstateras vid rått-aorta (metod enligt K.K.F. Ng, S. Duffy, W.J. Louis och A.E. Doyle, Proc. Australian Physiol. Pharmacol. Soc. 6 Q [1975] 158 P). Effekten kan även styrkas med hjälp av bindningsstudíer, t ex i huvudsak såsom beskrivs i R.J. Summers, B. Jarrott och W.J. Louis, Neuroscience Letters gg (1980) 347-350.
Föreningarna kan därför insättas som 8- och även a-adrenoceptorblockerare bl a för profylax och terapi av koronarsjukdomar, såsom Angina pectoris, av till- stånd, som fortskrider med en sympatisk överstimulering, som t ex nervösa hjärtbesvär, av myokardinfarkt, av hypertoni, för intervallbehandling av migrän och för behandling av glaukom och tyreotoxikos. Tack vare sin antiarrytmiska-verkan lämpar de sig för behand- ling av hjärtrytmstörningar, som t ex supraventrikulär takykardi. _ För de ovan angivna användningarna varierar givet- vis den dos som skall tillföras beroende på använd substans, tillförselsätt och den önskade behandlingen.
I allmänhet uppnås emellertid tillfredsställande resul- tat med en daglig dos pá ungefär 0,1 till 10 mg/kg kroppsvikt. Tillförseln kan vid behov ske i 2 till 4 andelar eller också som retardform. För större dägg- 457 255' 10 15 20 25 30 35 24 djur ligger dagsdosen i området ungefär 10 till 500 mg.
Lämpliga doseringsformer för t ex oral tillförsel innehåller i allmänhet ungefär 2,5 till zso mg vid sidan av fasta eller flytande bärarsubstanser.
Föreningarna visar mer utpräglade och mer utbredda farmakologiska verkningar än vad som kunde förväntas för föreningar av denna strukturtyp. I synnerhet är deras verkan mer kardioselektiv än vad som kunde för- väntas genom liknande kända föreningar. Denna kardio- selektivitet kan demonstreras in vitro med isolerad vävnad från marsvin med hjälp av kända metoder. Sâlünda kan membran från det vänstra förmaket och lungan fràn ett marsvin prepareras enligt kända farmakologiska metoder (G. Engel et al., Triangle lg [1980] 69-7ïåS I-2- -cyanopindolol (I-CYP) för bestämning av testsubstansens och med exogent tillförd radioaktiv ligand såsom affinitet med avseende på Bl- och 82-adrenoceptorerna.
För föreningen i Exempel 1 uppgår kardioselekti- viteten till ca 80 gånger, för föreningen i Exempel 2 till ca 410 gånger, för föreningen i Exempel 3 till ca 170 gånger och för föreningen i Exempel 7 till ca 640 gånger.
Membran från det vänstra förmaket och lungan hos marsvinet kan prepareras t ex på följande sättz.
Vuxna marsvin (350-500 g) halshuggs, och hjärta och lungor perfunderas med tris-buffertlösning (tris- -HCl l0mM, pH 7,5; NaCl 0,154 M; 37°C), tas ur Och befrias från bindväv och trakea. Lungmembranen prepareras såsom beskrivs av J. Kleinstein och H. Glossman (Naunyn- Schiedeberg's Arch. Pharmacol. ågâ [1978] l9l-200), med förändringen att mediet A endast innehåller 20 mM NaHC03. Det färdiga preparatet suspenderas i 10 ml 20 mM NaHCO3 och förvaras i flytande kväve. Membranen från det vänstra förmaket prepareras såsom beskrivs av DJB. McNamara et al. (J. Biochem. lå [1974] 795-803) till det steg i vilket "membranfraktionen" erhålls.
Dessa membran förvaras i flytande kväve och späds 10 15 20 25 30 35 457 255 25 omedelbart före användningen till de lämpliga, i texten angivna koncentrationerna.
Föreningarna enligt Exemplen 1-18 uppvisar vid de ovan angivna in vitro-testen en effektiv ß-adrenoceptor- -blockerande verkan vid koncentrationer från 10-9 M till 1o'5 M.
Den höga blockeringsselektiviteten för dessa föreningar är av stor betydelse vid behandling av ' hypertoni, vid vilken en försämring av ett redan existe- rande, subliminalt astmatiskt tillstånd kan inträda med hjälp av de för närvarande i handeln befintliga' föreningarna.
Föreningarna uppvisar likaså en viss inneboende sympatomimetisk aktivitet. Denna egenskap är av nytta för att förebygga en oönskad bradykardi och bidrar därtill till att minska frekvensen av hjärtsvikt hos patienter som är angripna av hjärtmuskelsjukdom.
Av föreningarna i optiskt aktiv form är de före- ningar, i vilka kolatomen i 2-ställning av 3-amino- propoxi-sidokedjan uppvisar (S)-konfiguration, aktivare än motsvarande (R)-enantiomerer.
Användníngarna mot koronarsjukdomar och hypertoni är föredragna.
Föreningarna enligt Exemplen 1, 2, 3 och ll, särskilt föreningarna enligt Exemplen 1 och 3 är före- dragna.
Föreningarna enligt uppfinningen (utom föreningarna med formeln IVd och motsvarande föreningar i skyddad form) i fri form eller i form av sina fysiologiskt fördragbara salter kan tillföras separat eller i lämplig doseringsform. i Uppfinningen avser likaledes läkemedel, som inne- håller dessa föreningar i fri form eller i form av deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter tillsammans med farmaceutiska bärar- resp spädnings- medel. _ Läkemedelsformerna, t ex en lösning eller en tablett kan framställas analogt med kända metoder.

Claims (5)

457 255' 26 PATENTKRAV
1. Föreningar med formeln I H NH-A-X~R OCHZCHCHZ Z-(CH2)n-Y-R2 10 där R betecknar fenyl eller med alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer eller halogen med ett ordningstal av 9-35 mono- eller lika eller olika 15 di- eller lika eller olika trisubstituerad fenyl, står för väte, alkyl med l-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer, alkyltio med l-4 kolatomer, cykloalkyl med 3-7 kolatomer, halogen med ett ordningstal av 9-53. trifluormetyl, 1-pyrrolyl, 20 cyano, karbamoyl, alkenyl med 2-5 kolatomer, alkenyloxi med 3-5 kolatomer, varvid dubbelbind- ningen inte är bunden till den kolatom, som an- gränsar till syreatomen, eller alkanoyl med l-5 kolatomer, 25 R betecknar alkyl med l-4 kolatomer, cykloalkyl med 5-7 kolatomer, cykloalkylalkyl med 3-7 kolatomer i cykloalkyldelen och 1-4 kolatomer i alkyldelen, fenyl, fenylalkyl med 7-l0 kolatomer, eller i fenylringen med alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi 30 med l-4 kolatomer eller halogen med ett ordnings- tal av 9-35 mono- eller lika eller olika di- eller lika eller olika trisubstituerad fenyl eller fenylalkyl med 7-10 kolatomer, A står för alkylen med 2-5 kolatomer,_ 10 15 20 25 30 35 457 255 27 X betecknar en enkel bindning eller syre, H Y står för syre eller svavel, och antingen betecknar Z syre och n talet 2 eller 3, eller betecknar Z en enkel bindning och n talet l, 2 eller 3, med förbehållen, att a) om R2 betecknar alkyl, så står Z för syre och gruppen -NH-A-X-R betecknar inte gruppen -NH-crucupeuzcflz @ -NH-cmcflpcuzcnz. Q -NH-CH(CH3)CHZCHZCHZ-O-@ einer .NH-cH(CH3)cH2cH(cH3)-o_@ b) om R2 ning eller syre, så betecknar Y syre, och betecknar alkyl och X står för en enkel bind- c) om R2 betecknar osubstituerad eller monosubstituerad fenyl, X en enkel bindning och Z syre, eller om R2 betecknar cykloalkyl eller cykloalkylalkyl och X en enkel bindning, så står R1 inte för väte, och fysiologiskt fördragbara hydrolyserbara derivat därav, i vilka hydroxigruppen i 2-ställning av 3-amino- propoxi-sidokedjah föreligger i förestrad form, i fri form eller i syraadditionssaltform.
2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k - n a d av att den är 2-{2-hydroxi-3-[2-(4-metoxifenoxi)- etylamino]-propoxi}-5-(2-metoxietoxi)-bensonitril i fri form eller syraadditionssaltform.
3. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I 1 n; z- (cnz) n-Y-Rz 457 zss' 10 15 20 25 30 där A X Y 28 betecknar fenyl eller med alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxí med 1-4 kolatomer eller halogen med ett ordningstal av 9-35 mono- eller lika eller olika di- eller lika eller olika trisubstituerad fenyl, står för väte, alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med l-4 kolatomer, alkyltio med 1-4 kolatomer, cykloalkyl med 3-7 kolatomer, halogen med ett ordningstal av 9-53, trifluormetyl, l-pyrrolyl, cyano, karbamoyl, alkenyl med 2-5 kolatomer, alkenyloxi med 3-5 kolatomer, varvid dubbelbind- ningen inte är bunden till den kolatom, som an- gränsar till syreatomen, eller alkanoyl med l-5 kolatomer, . betecknar alkyl med l-4 kolatomer, cykloalkyl med 5-7 kolatomer, cykloalkylalkyl med 3-7 kolatomer i cykloalkyldelen och l-4 kolatomer i alkyldelen, fenyl, fenylalkyl med 7-10 kolatomer, eller i fenylringen med alkyl med l-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer eller halogen med ett ordnings- tal av 9-35 mono- eller lika eller olika di- eller lika eller olika trisubstituerad fenyl eller fenylalkyl med 7-10 kolatomer, står för alkylen med 2-5 kolatomer, betecknar en enkel bindning eller syre, står för syre eller svavel, och antingen betecknar Z syre och n talet 2 eller 3, eller betecknar Z-en enkel bindning och n talet l, 2 eller 3, med förbehâllen, att a) om R2 betecknar alkyl, så står i för syre och gruppen -NH-A-X-R betecknar inte gruppen 10 15 20 25 30 35 457 255 29 -NH-cr-ucnycnzcnz @ -NH-cmcugcflzcuz-o @ -NH-CPKCHBKIHZCHZCHZ-O -NH-cH(cH3>cH2cH(cH3)-o@ eller b) om R2 betecknar alkyl och X står för en enkel bindning eller syre, så betecknar Y syre, och c) om R2 betecknar osubstituerad eller monosubstituerad fenyl, X en enkel bindning och Z syre, eller om R2 betecknar cykloalkyl eller cykloalkylalkyl och X en enkel bindning, så står R1 inte för väte, och fysiologiskt fördragbara hydrolyserbara derivat därav, i vilka hydroxigruppen i 2-ställning av 3-amino- propoxi-sidokedjan föreligger i förestrad form, i fri form eller i syraadditionssaltform, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter motsvarande föreningar med formeln II II Z- (CHZ) n"Y"R2 där R1, R2, Y, Z och n har den ovan angivna betydelsen och Rx står för en grupp, som vid omsättning med en primär amin ger en 2-amino-l-hydroxietylgrupp, såsom gruppen -Qëïfflz eller ett derivat därav, såsom O en grupp med formeln en gruppämed formeln -çfl-CHZL, _ on där L står för klor, brom eller en grupp Ry-S020-, I -där Ry betecknar fenyl, tolyl eller lägre alkyl, med motsvarande föreningar med formeln III, HZN-A-X-R där A, X och R har den ovan angivna betydelsen, III och vid behov lämpligt förestrar de sålunda erhållna föreningarna med formeln I i Zäställning av 3-amino- 4s7 255' 10 15 20 25 30 35 30 propoxi-sidokedjan, och utvinner de sålunda erhållna föreningarna i fri form eller syraadditíonssaltform.
4. Läkemedelskompositioner, k ä n n e t e c k - n a d e av att de innehåller den aktiva föreningen med formeln I där H OCHZCHCH NH-A-X-R 2 1 _ z- (cnz) n-y-Rz betecknar fenyl eller med alkyl med l-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer eller halogen med ett ordningstal av 9-35 mono- eller lika eller olika di- eller lika eller olika trísubstituerad fenyl, står för väte, alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer, alkyltio med l-4 kolatomer, oykloalkyl med 3-7 kolatomer, halogen med ett ordningstal av 9-53, trifluormetyl, 1-pyrrolyl, cyano, karbamoyl, alkenyl med 2-5 kolatomer, alkenyloxi med 3-5 kolatomer, varvid dubbelbind- ningen inte är bunden till den kolatom, som an- gränsar till-syreatomen, eller alkanoyl med 1-5 kolatomer, betecknar alkyl med 1-4 kolatomer, cykloalkyl med 5-7 kolatomer, cykloalkylalkyl med 3-7 kolatomer i cykloalkyldelen och 1-4 kolatomer i alkyldelen, fenyl, fenylalkyl med 7-10 kolatomer, eller i fenylringen med alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi 'med_l-4 kolatomer eller halogen med ett ordnings- tal av 9-35 mono- eller lika eller olika di- 457 255 31 eller lika eller olika trisubstituerad fenyl eller fenylalkyl med 7-10 kolatomer, A står för alkylen med 2-S kolatomer, X betecknar en enkel bindning 5 Y står för syre eller svavel, och 10 15 20 25 30 antingen betecknar Z syre och n talet 2 eller 3, eller betecknar Z en enkel bindning och n talet l, 2 eller 3, med förbehâllen, att a) om R2 betecknar alkyl, så står Z för syre och gruppen -NH-A-X-R betecknar inte gruppen ' -NH-cmcnycuzcflz @ -wfl-cfflcHycnzcnz-o @ -NH-CH(CH3)CH2CH2CH2-O-© eller -NH-cH(cH3)cH2cH(c1-13)-o.@ b) om R2 betecknar alkyl och X står för en enkel bind- ning eller syre, så betecknar Y syre, och c) om R2 betecknar osubstituerad eller monosubstituerad fenyl, X en enkel bindning och Z syre, eller om R2 betecknar cykloalkyl eller cykloalkylalkyl och X en enkel bindning, så står R1 inte för väte, X _ och fysiologiskt fördragbara hydrolyserbara derivat därav, i vilka hydroxigruppen i 2-ställning av 3-amino- propoxi-sidokedjan föreligger i förestrad form, i fri form eller i~form av deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter, tillsammans med farmaceutiska bärare och/eller spädmedel.
5. Föreningar med formeln I 457 zss i 10 15 20 25 30 35 32 H 0CH2CHCH2NH-A-X~R 1 Z-(CH2)n-Y-R2 där R betecknar fenyl eller med alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer eller halogen med ett ordningstal av 9-35 mono- eller lika eller olika di- eller lika eller olika trisubstituerad fenyl, R står för väte, alkyl med l-4 kolatomer, alkoxi med l-4 kolatomer, alkyltio med 1-4 kolatomer, cykloalkyl med 3-7 kolatomer, halogen med ett ordningstal av 9-53, trifluormetyl, l-pyrrolyl, cyano, karbamoyl, alkenyl med 2-5 kolatomer, alkenyloxi med 3-5 kolatomer, varvid dubbelbind- ningen inte är bunden till den kolatom, som an- gränsar till syreatomen, eller alkanoyl med 1-5 kolatomer, betecknar alkyl med l-4 kolatomer, cykloalkyl med 5-7 kolatomer, cykloalkylalkyl med 3-7 kolatomer i cykloalkyldelen och 1-4 kolatomer i alkyldelen, fenyl, fenylalkyl med 7-lO kolatomer, eller i fenylringen med alkyl med l-4 kolatomer, alkoxi med l-4 kolatomer eller halogen med ett ordnings- tal av 9-35 mono- eller lika eller olika di- eller lika eller olika trisubštituerad fenyl eller fenylalkyl med 7-10 kolatomer, A står för alkylen med 2-5 kolatomer, X betecknar en enkel bindning eller syre, Y _ ' står för syre eller svavel, och antingen betecknar Z syre och n talet 2 eller 3, 10 15 20 457 255 33 eller betecknar Z en enkel bindning och n talet 1, 2 eller 3, med förbehållen, att a) om R2 betecknar alkyl, så står Z för syre och gruppen -NH-A-X-R betecknar inte gruppen -NH-CH(CH3)CH2CH2 Q -NH-cmcflycflzcnz-o Q -NH-cH(cH3)cr-|2c|12c|42-o -NH-c1-|(cH3)cH2c1-I(cH3)-o-© efler b) om R2 betecknar alkyl och X står för en enkel bind~ ning eller syre, så betecknar Y syre, och c) om R2 betecknar osubstituerad eller monosubstituerad fenyl, X en enkel bindning och Z syre, eller om R2 betecknar cykloalkyl eller cykloalkylalkyl och X en enkel bindning, så står R1 inte för väte, och fysiologiskt fördragbara hydrolyserbara derivat därav, i vilka hydroxígruppen i 2-ställning av 3-amino- propoxi-sidokedjan föreligger i förestrad form, i fri form eller i form av deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter, för användning som läkemedel.
SE8104236A 1980-07-09 1981-07-07 3-aminoproxifenylderivat, deras framstaellning och laekemedel innehaallande dessa SE457255B (sv)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8022412 1980-07-09
CH599980 1980-08-07
CH824780 1980-11-06
CH824580 1980-11-06
GB8041155 1980-12-23
GB8104585 1981-02-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SE457255B true SE457255B (sv) 1988-12-12

Family

ID=27543773

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8104236A SE457255B (sv) 1980-07-09 1981-07-07 3-aminoproxifenylderivat, deras framstaellning och laekemedel innehaallande dessa
SE8104236D SE8104236L (sv) 1980-07-09 1981-07-07 3-aminoproxifenylderivat, deras framstellning och lekemedel innehallande dessa

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8104236D SE8104236L (sv) 1980-07-09 1981-07-07 3-aminoproxifenylderivat, deras framstellning och lekemedel innehallande dessa

Country Status (11)

Country Link
US (2) US4816604A (sv)
AU (1) AU547666B2 (sv)
DE (1) DE3125870C2 (sv)
FR (1) FR2489316B1 (sv)
GB (1) GB2132611B (sv)
IL (1) IL63245A (sv)
IT (1) IT1171374B (sv)
NZ (1) NZ197632A (sv)
PH (1) PH22546A (sv)
SE (2) SE457255B (sv)
WO (1) WO1982000141A1 (sv)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
DE3907512C2 (de) * 1989-03-08 1997-08-14 Laevosan Gmbh & Co Kg Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5304367A (en) * 1990-11-16 1994-04-19 New York University In vivo brain imaging agent and method for diagnosis of psychiatric disorders
US5217994A (en) * 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
ATE185070T1 (de) * 1992-05-22 1999-10-15 Senju Pharma Co Arzneimittel gegen glaukom
WO1997013744A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 The University Of Melbourne 3-amino-propoxyphenyl derivatives (i)
EP2590937A1 (en) 2010-07-05 2013-05-15 The University Of Nottingham Phenoxypropanol derivatives and their use in treating cardiac and cardiovascular diseases
GB201101959D0 (en) * 2011-02-04 2011-03-23 Univ Nottingham Novel ether linked compoundsand improved treatments for cardiac and cardiovascular disease

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1957706C3 (de) * 1968-11-18 1978-06-29 Pfizer Corp., Colon (Panama) Kernsubstituierte 3-Phenoxy-l-phenoxyalkylamino-propan-2-ole und Arzneimittel auf deren Basis
DE2023829C3 (de) * 1970-05-15 1979-06-21 Pfizer Corp., Colon (Panama) Kernsubstituierte 3-Phenoxy-lphenoxyalkyl-amino-propan-2-oIe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
AR204726A1 (es) * 1973-01-17 1976-02-27 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la preparacion de 1-(4-(alquiltio-alcoxi)-fenoxil)-2-hidroxi-3-alquilaminopropano
ZA741812B (en) * 1973-04-18 1975-04-30 Haessle A New amines and process for their preparation
ZA754241B (en) * 1974-11-01 1976-06-30 Haessle Ab New amines
DE2549745A1 (de) * 1974-11-20 1976-05-26 Lipha Durch einen chromonylrest substituierte propionsaeuren sowie deren derivate und verwendungen
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
DE2606140A1 (de) * 1976-02-17 1977-08-25 Boehringer Sohn Ingelheim Neue derivate des 2-phenyl-2-hydroxyaethylamins
DE2614875C2 (de) * 1976-04-06 1978-06-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Alkyl- bzw. Arylthiomethylphenolen
DE2645710C2 (de) * 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
FR2368951A2 (fr) * 1976-10-27 1978-05-26 Synthelabo Nouveaux ethers de phenol
JPS6022701B2 (ja) * 1977-06-02 1985-06-03 ウェルファイド株式会社 フエノキシアミノプロパノ−ル誘導体およびその製法
SE7807408L (sv) * 1978-06-30 1979-12-31 Haessle Ab Hjertaktiva foreningar
US4294966A (en) * 1978-07-28 1981-10-13 Ciba-Geigy Corporation Process for inverting the configuration in optically active compounds
DE2838273A1 (de) * 1978-09-01 1980-03-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von alkyl- bzw. arylthiomethylphenolen
ZW9881A1 (en) * 1980-06-02 1981-12-23 Hoffmann La Roche Substituted phenoxyaminopropanol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB2132611A (en) 1984-07-11
IL63245A0 (en) 1981-10-30
US4970238A (en) 1990-11-13
DE3125870A1 (de) 1982-03-25
DE3125870C2 (de) 1994-09-15
IT1171374B (it) 1987-06-10
SE8104236L (sv) 1982-01-10
IT8148859A0 (it) 1981-07-08
FR2489316B1 (sv) 1985-01-18
NZ197632A (en) 1984-07-31
AU547666B2 (en) 1985-10-31
GB8324990D0 (en) 1983-10-19
IL63245A (en) 1985-06-30
WO1982000141A1 (en) 1982-01-21
GB2132611B (en) 1985-01-16
AU7263081A (en) 1982-01-14
FR2489316A1 (sv) 1982-03-05
PH22546A (en) 1988-10-17
US4816604A (en) 1989-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3663607A (en) 1-carbamoylalkyl phenoxy-3-amino-2-propanols
US4252984A (en) Phenol ethers
US3836671A (en) Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade
EP0593478B1 (en) Leukotriene b 4 antagonists
JPH0123462B2 (sv)
FI66368B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b,e)oxepin-2-aettiksyraderivat
EP0308956B1 (en) Leukotriene ltd4 and ltb4 antagonists
SE457255B (sv) 3-aminoproxifenylderivat, deras framstaellning och laekemedel innehaallande dessa
PT93289A (pt) Processo para a preparacao de novos eteres heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4062870A (en) Chroman derivatives
EP0052072B1 (en) 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL77781B1 (en) Alkanolamine derivatives[ca945172a]
US4145443A (en) Bicyclo 3.1.0!hexylethylaminocarbonyl-substituted naphthyloxy cardiovascular agents
CH618165A5 (en) Process for the preparation of novel dibenzofuran derivatives and their salts
IL44003A (en) 1-(p-(alkylthioalkoxy)phenoxy)-3-(substituted amino)-2-propanols their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4269855A (en) (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof and medicaments containing them
KR910004719B1 (ko) 벤조페논의 제조방법
GB2079750A (en) 3-Aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE52166B1 (en) 3-aminopropoxyphenyl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5347050A (en) 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0002792A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR880001563B1 (ko) 3-아미노프로폭시페닐 유도체의 제조방법
CH664559A5 (en) 1-amino-3-phenoxy-2-propanol derivs. - useful as alpha and beta blockers
CH654826A5 (en) 3-Aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation, and medicaments containing them
US4196250A (en) Polyether derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8104236-8

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8104236-8