DE3125870A1 - 3-aminopropoxyphenyl derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

3-aminopropoxyphenyl derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE3125870A1
DE3125870A1 DE19813125870 DE3125870A DE3125870A1 DE 3125870 A1 DE3125870 A1 DE 3125870A1 DE 19813125870 DE19813125870 DE 19813125870 DE 3125870 A DE3125870 A DE 3125870A DE 3125870 A1 DE3125870 A1 DE 3125870A1
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Description

125870
Case 100-5412
3-AMINOPROPOXYPHENYL-DERIVATe, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
Die Erfindung bezieht sich auf neue 3-Aminopropoxypheny1-Derivate.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
OCH0CHCH0NH-A-X-R
I /· 4.
2-(CH2)n-Y-
worin
R Phenyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl bedeutet,
3T2587Q
1OO-5412
R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis'4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53, Trifluormethyl, 1-Pyrrolyl, Cyano, Carbamoyl, Alkenyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung nicht an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Sauerstoff-
Io atom benachbart ist, oder Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
R, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder im Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden dl- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
X eine einfache Bindung, Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und
- 8 - 100-5412
entweder Z Sauerstoff und η die Zahl 2 oder 3 oder Z eine einfache Bindung und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten,
mit den Massgaben, dass
a) falls R_ Alkyl bedeutet,
dann Z für Sauerstoff steht und die Gruppe -A-X-R nicht die Gruppe
-NH-CH (CH3)
-NH-CH(CH3)CH2Ch2CH2-O-ZO/ oder
-NH-CH(CH.)CH,CH(CH.)-0 bedeutet,
b) falls R_ Alkyl bedeutet und X für eine einfache
Bindung oder Sauerstoff steht, dann Y Sauerstoff bedeutet und
c) falls R unsubstituiertes oder monosubstituiertes
Phenyl,
X eine einfache Bindung und Z Sauerstoff bedeuten, oder
falls R_ Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl und
X eine einfache Bindung bedeuten, dann R, nicht für Wasserstoff steht,
- 5 - 100-5412
und deren physiologisch verträgliche hydrolysierbare Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Forin vorliegt.
Physiologisch hydrolysierbare Derivate sind diejenigen Derivate, die unter physiologischen Bedingungen zu entsprechenden Verbindungen gespalten
werden, die eine Hydroxygruppe in 2-Stellung der
3-Aminopropoxy-Seitenkette aufweisen.
10 Eine Gruppe von Derivaten in veresterter Form besteht z.B. aus den Verbindungen der Formel E,
OCO-R
e
OCH_CHCH NH-A-X-R
worin R, R , R-, A, X, Y, Z und η obige Bedeutung besitzen, und
R für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes
- ίο - 100-5412
Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlen
stoffatomen, oder im Phenylring durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen
steht.
Ein trisubstituierter Phenylring ist vorzugsweise durch Alkoxy tr !substituiert', die Substituenten sind vorzugsweise identisch.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in unveresterter Form vorliegt.
"Alkylen" umfasst lediglich Reste, die X vom Stickstoffatom der 3-Aminopropoxy-Seitenkette durch eine Kohlenstoffatom-Kette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennen.
Alkyl und/oder Alkoxy und/oder Alkylthio enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom (e). Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Brom. Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3,5 oder 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome, falls es eine Gruppe R1 darstellt, und vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome,
-U- 100-5412
falls es eine Gruppe R darstellt. Alkenyl ent-. hält vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Allyl. Alkenyloxy enthält vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Allyloxy. Cycloalkylalkyl. enthält vorzugsweise 3,5 oder 6 Kohlenstoffatome im Cycloalkylteil und vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome im Alkylteil, es bedeutet insbesondere Cyclopropylmethyl. Phenylalkyl enthält vorzugsweise 7 oder 8 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Benzyl.
A steht vorzugsweise für Aethylen. Falls A mehr als Kohlenstoffatome enthält, bedeutet es vorzugsweise Trimethylen oder ein in α-Stellung verzweigter Rest,
wie -CH(CH3)CH2-, -C(CH3J2CH2- oder -C(CH3)2(CH2)2". α α α
Falls R2 Alkyl bedeutet, ist A vorzugsweise unverzweigt.
X bedeutet vorzugsweise eine einfache Bindung oder Sauerstoff, vorzugsweise Sauerstoff. R bedeutet vorzugsweise substituiertes Phenyl, vorzugsweise mono- oder disubstituiert, insbesondere monosubstituiert. R ist vorzugsweise durch Alkoxy substituiert. Falls monosubstituiert, ist es vorzugsweise in paraStellung substituiert. Falls disubstituiert, ist es vorzugsweise in meta- und para-Stellung substituiert.
Falls trisubstituiert, ist es vorzugsweise in meta-, meta- und para-Stellung substituiert.
100-5412
Falls R Alkanoyl bedeutet, steht es vorzugsweise für Acetyl. R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Cycloalkyl, Alkenyl, Halogen oder Cyano, insbesondere Wasserstoff oder Cyano. R bedeutet vorzugsweise Alkyl, Cycloalkylalkyl oder Phenylalkyl, insbesondere Cycloalkylalkyl oder Phenylalkyl. Falls R Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, ist es vorzugsweise substituiert, vorzugsweise mono- oder disubstituiert, insbesondere monosubstituiert^ es ist vorzugsweise durch Alkoxy substituiert. Falls es monosubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, ist es vorzugsweise in para-Stellung substituiert. Falls es disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, ist es vorzugsweise in meta- und para-Stellung substituiert.
Falls es trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, ist es vorzugsweise in meta-, meta- und para-Stellung substituiert. Y bedeutet vorzugsweise •Sauerstoff, η steht vorzugsweise für 2. Z bedeutet vorzugsweise Sauerstoff.
Falls ein Phenylring polysubstituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise identisch:
Eine Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ia,
OH
OCKLCHCH„NH-Aa-Xa-R
Ia
Z-(CH2)n-O-Ra
- 14 - 100-5412
worin
R/ R, m und Z obige Bedeutung besitzen,
R2 mit der Ausnahme von Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die oben für R2 angegebene Bedeutung besitzt,
A Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.
In einer Untergruppe steht R. in Formel Ia nicht für Wasserstoff.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ib,
OH . CHCH.. NH-Ab-Xb-
OCH CHCH2NH-A -X -R
Ib
worin
R und R- obige Bedeutung besitzen,
- 14 - 100-5412
R_ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für Aethylen oder Trimethylen steht,
X eine einfache Bindung oder Sauerstoff bedeutet
und
nb für 2 oder 3 steht,
und deren physiologisch verträgliche! hydroIysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Steilung' der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.
In einer Untergruppe steht R. in Formel Ib nicht für Wasserstoff. In einer weiteren Untergruppe bedeutet X Sauerstoff.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa,
ICH2NH-A£'~-0-Rt' ~pa .
Ipa
OCH-CHCH NH-APa-0-RP
worin
RP Phenyl oder durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder gleich oder verschieden dioder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl bedeutet.
100-5412
Λ!»
RiT Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet,
RPa für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
Apa Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
np für 2 oder 3 steht,
mit der Massgabe, dass die Gruppe -NH-Apa-0~Rp nicht
für die Gruppe .^H-CH (CH3) CH2CH2-O-Zo) 7
-NH-CH(CH3)CH2CH2CH2-O-\O) oder
-NH-CH(CH3)CH2CH(CH3)-Ο
steht.
ΙΟ Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipb,
OH
OCH CHCH NH-Apb-RP
Ipb
worin
R und np obige Bedeutung besitzen, RP Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und AP für Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
- \b - 100-5412
mit der Massgabe, dass die Gruppe -NH-AP -RP nicht für die Gruppe -NH-CH(CH3)CH2CH3-/O/ steht.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel lpe,
OH
0CHCH-NH-APC-XP-RP 2 2
lpe
5 worin
R und np obige Bedeutung besitzen, Ypc Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
Rpc für 1-Pyrrolyl, Cyano oder Carbamoyl steht,
Rpc Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet,
Apc für Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit den Massgaben, dass
100-5412
a) falls Rpc Alkyl bedeutet,
dann die Gruppe ~NH-Apc-xp-RP nicht für eine Gruppe der Formel
-NH-CH(CH )CH CH CH -0-(O > oder -NH-CH(CH ) CH CH(CH )-0-(OV und
b) falls Rpc Alkyl und XP Sauerstoff bedeuten, dann Ypc für Sauerstoff stehen.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindüngen besteht aus den Verbindungen der Formel Tpd,
OH
OCH2 CHCH2
Ipd
worin
R und np obige Bedeutung besitzen,
pd
Y^ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
Rp und RP die oben für Rpc bzw. Rpc angegebene Bedeutung besitzen und
AP Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
-U- 1OO-5412
mit den Massgaben, dass
a) falls Rpd Alkyl bedeutet,
dann die Gruppe -NH-AP -RP nicht für die Gruppe der Formel -NH-CH(CH-JCH-JCH-(O) steht und
b) falls Rpd Alkyl bedeutet,
dann Ypc^ für Sauerstoff steht.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgeinässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel lpe,
OCH2CHCH2NH-APe-O-RP
lpe
O(CH2)np-O-PPe
worin
R und np obige Bedeutung besitzen,
RP Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis '35 oder Cyano bedeutet,
Rpe für Phenyl oder durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl steht und
100-54]2
^ Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet
In Formeln Ipa bis lpe bedeutet R™ zweckmässig substituiertes Phenyl.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindüngen besteht aus den Verbindungen der Formel Is,
OH T
s s s OCH2CHCH2NH-A-X-R
Is
worin
R Phenyl oder durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl bedeutet, Rf für Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Cyano, Carbamoyl, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht,
R5 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-•15 methyl, Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder Iw1 Phenylring durch Alkoxy mit bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
100-5412
A für Aethylen oder Triinethylen steht,
X und Z .unabhängig voneinander eine einfache Bindung oder Sauerstoff bedeuten und
ns für 2 oder 3 steht,
mit den Massgaben, dass
a) falls RS Alkyl bedeutet,
dann Z für Sauerstoff steht und
b) falls R? Cyclopropylrnethyl und X eine einfache
Bindung bedeuten,
dann R1 nicht für Wasserstoff steht,
und deren physiologisch verträglichaihydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Arainopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.
In .einer Untergruppe steht R in Formel Is nicht für Wasserstoff. In einer weiteren Untergruppe steht R2 nicht für Alkyl.
Man gelangt zu den erfindungsgeitiässen Verbindungen, indem man entsprechende Verbindungen der Formel II,
OCH2-Rx
II
Z-(CH_) -Y-R- Δ Tl 2
- %[ - 100-5412
Worin R-, R-, Y, Z und n obige Bedeutung besitzen und R für eine Gruppe steht, die bei der Um-
Ji
setzung mit einem primären Amin eine 2-Amino-1-hydroxy-ethylgruppe ergibt,
5 mit entsprechenden Verbindungen der Formel III,
H2N -A-X-R III
worin A, X und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt und nötigenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette zweckmässig verestert.
Die erfindungsgemässe Aminierung kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe R verwendet man beispiels-
CH-C
15 Gruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel
weise die Gruppe -CH-CH0 oder ein Derivat dieser
—CH-CH-L , worin L für Chlor, Brom oder eine Gruppe
OH . ·
R-SO-O- steht, worin R Phenyl, Tolyl oder niederes Alkyl bedeutet. L steht insbesondere für Chlor. Man verfährt vorzugsweise in Ethanol oder in einem geeigneten Aether, wie Dioxan. Gegebenenfalls arbeitet man in einem Ueberschuss des Amins als Lösungsmittel. Zweckmässig wird die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt. Geeignete Temperaturen betragen etwa 20 bis etwa 2000C, zweckmässig arbeitet
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man bei Rückflusstemperatur, falls ein Lösungsmittel vorliegt.
Die allfällige Veresterung der Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette kann analog zu für die Herstellung analoger Ester von 3-Arr.ino-2-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Methoden durchgeführt werden, nötigenfalls unter selektiven Bedingungen, falls andere reaktionsfähige Gruppen . vorliegen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder in Säureadditionssalzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoff-, Malon- oder Fumarsäure ge-
15 winnen .und umgekehrt.
In den erfindungsgemässen Verbindungen ist das Kohlenstoffatom in z.B. 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette asymmetrisch^ sie können daher in Form von Racematen oder der entsprechenden Enantiomeren auftreten. Bevorzugt sind diejenigen Enantiomeren, in denen die S-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der 3-Aminopropoxy-Seitenkette besteht. Die Enantiomeren der erfindungsgemässen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise erhalten v/erden, z.B. durch Verwendung der entsprechenden Enantiomeren der Ausgangsverbindungen, oder durch fraktionierte Kristallisation von
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Salzen der Racematen mit optisch aktiven Säuren.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel II erhält man z.B. durch Einführung einer Gruppe -OCH-R durch O-Alkylierung in die Verbindungen der Formel IV,
IV
Z-(CH_) -Y-R
2 η _
worin R1, R_, Y, Z und η obige Bedeutung besitzen. Die Verbindungen der Formel IV werden vorzugsweise in anionischer Form eingesetzt.
Die Verbindungen der Formel IVa,
OH
IVa
Ο"(CH2)n,-Y-R2
- XH.- 1ΟΟ-5412
worin
R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53, 1-Pyrrolyl, Cyano, Carbamoyl, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung nicht an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Sauerstoffatom benachbart ist, oder Alkanoyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet,
n1 für 2 oder 3 steht und Y und R~ obige Bedeutung besitzen,
erhält man z.B. durch Schutzgruppenabspaltung aus entsprechenden Verbindungen der Formel V,
OBz
O(CH2)n,-Y-R2
worin
R' , R , Y und n1 obige Bedeutung besitzen und
Bz für eine Schutzgruppe steht, z.B. für Benzyl oder Tetrahydropyranyl,
100-5412
unter geeigneten Bedingungen, z.B. mit Palladium auf Kohle oder durch saure Hydrolyse.
Die Verbindungen der Formel IVb,
OH
0(CH2)n,
IVb
worin
R_, Y und n1 obige Bedeutung besitzen und
R'1 Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluonr.ethyl bedeutet,
erhält man z.B. ausgehend von entsprechenden 1,4-Dihydroxy-Derivaten, durch selektive Veretherung der Hydroxygruppe in meta-Stellung zu R*1 , z.B. durch Umsetzung mit einem molaren Aequivalent an Verbindungen der Formel HaI-(CH2) ,-Y-R2, worin R , Y und ηV obige Bedeutung besitzen und Hai Halogen bedeutet, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton und in Anwesenheit einer Base wie Kaliumcarbonat.
Die Verbindungen der Formel Va,
OBz
O (CH2)n, -Y-]
100-5412
worin Bz, Y, R und η1 obige Bedeutung besitzen, erhält man z.B. durch entsprechende Verätherung vom 4-Benzyloxyphenol, z.B. mit einem geeigneten Brom-Derivat, zweckmässig mehrstufig, indem man z.B. zuerst die Gruppe -0(CH-) ,-Y-H erstellt und danach, zur Einführung der Gruppe R2, alkyliert.
Die Verbindungen der Formel Vb,
OBz
Vb
worin R , Y, n* und Bz obige Bedeutung besitzen, und R'" mit der Ausnahme von Wasserstoff die oben für R1 angegebene Bedeutung besitzt, erhält man z.B.
durch mono-Chlorierung, -Bromierung oder -Iodierung von Verbindungen der Formel IVa, in denen R' Wasserstoff bedeutet, in ortho-Stellung zur Hydroxygruppe. Anschliessend kann man, falls erwünscht, in den so erhaltenen Verbindungen der Formel IVa, in denen R| Brom bedeutet, die Hydroxygruppe schützen, womit entsprechende Verbindungen der Formel Vc,
OBz
Vc
1OO-5412
worin Bz, R3, Y und n' obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Die Verbindungen der Formel Vc kann man anschliessend, falls erwünscht, anhand einer Grignard-artigen Umsetzung, z.B. mit Lithium, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel Vb, in
denen R'1' für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, umsetzen, Ueber-. dies können die Verbindungen der Formel Vc zu de η entsprechenden Cyano-Verbindungen, z.B. mit Kupfercyanid in Dimethylformamid, umgesetzt werden und die Cyanogruppe, falls erwünscht, anschliessend verseift werden, womit Verbindungen der Formel Vb, in denen Rj11 Carbamoyl bedeutet, erhalten werden. Falls erwünscht, können diese Carbamoyl-Verbindungen anschliessend anhand einer Hofman-artigen Umsetzung zu den entsprechenden Amino-Verbindungen umgesetzt werden und diese Amino-Verbindungen mit z.B. 2,5-Dimethoxyfuran in die entsprechenden Verbindungen der Formel Vb, in denen R''1 1-Pyrrolyl bedeutet,
, t ( I
überführt werden. Ueberdies kann man diese Aminoverbindungen 2.B-. mit salpetriger . Säure zu den entsprechenden Diazonium-Salzen umsetzen und diese Diazonium-Salze z.B. mit Kaliumfluorid in Wasser zu den entsprechenden Verbindungen der Formel Vb, in denen Rjri Fluor bedeutet, weiter umsetzen. Ueberdies können diese Diazonium-Salze durch Umsetzung mit wässriger Säure zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen umgesetzt werden und die so erhaltenen
- %8 - 1OO-5412
Hydroxyverbindungen durch Veretherung in die entsprechenden Verbindungen der Formel Vb weiterversetzt werden, in denen Rj11 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Doppelbindung nicht an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Sauerstoffatom benachbart ist. Das "Rj11- Alkanoyl"-Derivat erhält man z.B. durch Acylierung .nach Friedel-Crafts.
Falls erwünscht, kann die Diazonium-Gruppe in andere Reste versetzt werden, z.B. Alkylthio durch Umsetzung mit einem Alkalimetallmercaptid. Falls erwünscht, kann die Trifluormethylgruppe durch Fluorierung einer entsprechenden, durch Verseifung einer Cyano-Gruppe
15 erhaltenen Carboxylgruppe, erhalten werden.
Anstelle der Verbindungen der Formel Vb, die Verbindungen in geschützter Form darstellen, können überdies
u..tL. direkt die entsprechenden ungeschützten
Verbindungen eingesetzt werden. Die Gruppe "R,=ß,£T ~ Alkenyl" kann z.B." eingeführt werden in o-Stellung, indem man das entsprechende β, "Jf-Alkenyläther einer Claisen-Umsetzung unterwirft. Falls erwünscht, kann die Cyclopentylgruppe eingeführt werden durch Claisen-Umsetzung des entsprechenden Cyclopent-2-enyläthers, wobei das o-Cyclopent-2-enylphenol entsteht, welches man anschliessend hydriert.
100-5412
Die Verbindungen der Formel IVc,
OH
IVc
(CH2)n,,-y-R·
worin
R^ und Y obige Bedeutung besitzen, R' die oben für R- angegebene Bedeutung besitzt und n" für 1,2 oder 3 steht,
erhält man z.B. in wesentlich analoger Weise zu der oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel IVa, ausgehend von den entsprechenden geschützten Verbindungen, beschriebenen. Falls erwünscht, kann
XO man auch als Schutzgruppe die Methylgruppe verwenden, anstelle von Benzyl oder Tetrahydropyranyl. Die Schutzgruppenabspaltung kann man in Anwesenheit eines Alkalimetallalkylmercaptids durchführen. Die Verbindungen in geschützter Form, in denen R nicht für Wasserstoff, Alkylthio oder Trifluormethyl steht, kann man in analoger Weise zu der oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel Vb beschriebenen erhalten. Ein Rest R kann u.U. in einen anderen Rest P überführt werden, ausgehend von Verbindungen in ungeschützter Form, z.B. o-Brorc-Derivate können von den entsprechenden Phenolen erhalten werden. Die Verbindungen in geschützter Form, in denen R. Wasserstoff bedeutet, kann man erhalten, indem man den Aetherrest -(CH-) ,,-Y-R' analog zu bekannten Methoden aufbaut, z.B. durch Williamson-Synthese.
iOO-5412
Die Verbindungen der Formel IVd,
IVd
worin R,, Z, η und Y obige Bedeutung besitzen und
R'1 mit der Ausnahme.von Cycloalkylalkyl die oben für R_ angegebene Bedeutung besitzt,
und die entsprechenden Verbindungen in geschützter Form, z.B. die Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in der Form einer Benzyloxy-, Tetrahydropyranyloxy-oder Methoxygruppe geschützt ist, dürften neu sein. Sie sind ebenfalls Teil der Erfindung.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Tem-■ peraturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
3| - 100-5412
Beispiel 1; 2- { 2-.Hydro.xy-3- [2- (4-methoxyphenoxy) -
ethylamino] -propoxy^-5-(2-methoxyethoxy)-benzonitril
2,4 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-5-(2-methoxyethoxy)-benzonitril und 8,35 g 2- (4-Methoxyphenoxy)ethylarnin werden in 30 ml Methanol gelöst, danach verdampft roan das Lösungsmittel und rührt das Gemisch 1 Stunde bei 70°. Die Schmelze wird in Aether gelöst und im Eisschrank kristallisieren lassen. Zur Reinigung wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält die Titelver-bindung (Smp. 95-97°).
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:
a) Zu einer Lösung von A-(2-Methoxyethoxy)phenol (Smp. 98-99°) [erhalten durch Umsetzung von 4-Benzyloxyphenol mit 2-Chlorethylmethyläther und Debenzylierung des so erhaltenen l-Benzyloxy-4-(2-methoxyethoxy)benzols (Smp. 41-43°) durch Hydrierung mit Palladium auf. Kohle] und Chloroform tropft man bei 0° eine Lösung von Brom in Chloroform. Nach 2 Stunden Rühren wird an Kieselgel chromatographiert, das erhaltene 2-Brom-4-(2-methoxyethoxy) phenol (OeI) anschliessend mit einem Gemisch von Pottasche, Aceton und Benzylbromid 60 Stunden gekocht. Nach Chromatographie an Kieselgel
25 wird das- erhaltene l-Benzyloxy-2-brom-4- (2-
methoxyethoxy)benzol (OeI) in Dimethylformamid mit Kupfercyanid 5 Stunden gekocht. Nach Reinigung
100-5412
durch Ausschütteln mit wässriger Chlorwasserstoffsäure und Essigester wird das erhaltene 2-Benzyloxy-5-(2-methoxyethoxy)-benzonitril (Smp. 50-51°) mit 10% Palladium auf Kohle in Methanol mit Wasserstoff debenzyliert. Das erhaltene 2-Hydroxy-5-(2-methoxyethoxy)benzonitril (OeI) wird mit Epichlorhydrin und katalytischer. Mengen Piperidin bei 100° umgesetzt. Man erhält das 2- (2,3-Epoxypropoxy)-5-(2-methoxyethoxy)-benzonitril (OeI).
Analog zu Beispiel 1 erhält man, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen R -QH-CH bedeutet, durch Umsetzung mit
den entsprechenden Verbindungen der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I:
Beispiel
Nr.		 A X R Ri R2 Y Z η Smp.
2l) Ethylen 0 p-MeO-Phenyl H Cyclopropyl-
methyl		 0 O 2 b 99-101°
32> Ethylen 0 p-MeO-Phenyl ti p-MeO-Benzyl 0 O 2 b 97-98°
43) Ethylen O p-MeO-Phenyl H p-MeO-Benzyl O Bindung 2 b 108-109,5°
5 Ethylen Bindung ta,p-di-MeO-
Phenyl		 H Methyl O 0 2 ch 143-144°
6 Trime-
thylen		 Bindung Phenyl H Methyl 0 0 2 ch 175° (Zers.).
7 Ethylen 0 p-MeO-Phenyl H Methyl 0 0 2 b 113-115°
8 Ethylen 0 m,p-di-MeO-
Phenyl		 H Methyl 0 O 2 b 80-82°
9 Ethylen 0 p-MeO-Phenyl Br Methyl 0 0 2 ch 133-135° (Zers.)
10
114>		 Ethylen
Ethylen		 Bindung
0		 m,p-Di-MeO-
Phenyl
p-MeO-Phenyl		 CN
H		 Methyl
Cyclopropyl-
methyl		 0 .
0		 0
Bindung		 2
2		 b 93-95°
b 90-91°
12 Ethylen 0 Phenyl H Methyl 0 0 2 b 91-92°
135) Ethylen 0 p-MeO-Phenyl CONH2 Methyl O 0 2 b 83-85°
14 Ethylen 0 Phenyl Br Methyl 0 0 2 b 70-71°
15 Ethylen 0 Phenyl CN Methyl 0 0 2 b 89-90°
A X R Rl
Trimethylen Bindung Phenyl CN
Trimethylen Bindung Phenyl Br
Ethylen ο ■ p-MeO-
Phenyl		 CN
b ■ in freier Form als Base ch ■ in. Hydrochloridsalzform MeO « Methoxy
Methyl '· Methyl
Cyclopropy!methyl
Zers. - Zersetzung Smp. ■ Schmelzpunkt
Y Z η
0 0 2
0 0 2
0 0 2
b 84-85°
b 66-68°
b 64,5-65,5°
Dae als Ausgangsprodukt verwendete 4-(2-Cyclopropylmethoxyethoxy)phenol (OeI) wird erhalten durch Umsetzung des 4-Benzyloxyphenols mit 2-Bromoethanol, anschliessende Umsetzung des so erhaltenen 4-(2-Hydroxyethoxy)-l-benzyloxybenzols (Smp. 100-101°) mit Cyclopropylmethylchlorid und anschliessende Debenzylierung des so erhaltenen Produktes (OeI) durch Hydrierung mit Palladium auf Kohle.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-[2-(4-Methoxybenzyloxy)ethoxy]phenol (OeI) wird erhalten durch Umsetzung eines Gemisches von Hydrochinon, 2-(4-Methoxybenzyloxy)ethylchlorid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 100° in einer inerten Atmosphäre und anschliessende Reinigung des so erhaltenen Produktes durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat 19:1 als Eluierungsmittel.
Ui
Das als Ausgangsprodukt verwendete.4-[2-(4-Methoxybenzyloxy)ethyl]phenol (OeI) wird erhalten durch Umsetzung von 4-(2-Bromethyl)phenol mit Natrium 4-Methoxybenzylalkoholatin Tetrahydrofuran. ' . ■■ ■
Wie unter 3), unter Verwendung von Natrium Cyclopropylmethylat anstelle von 4-Methoxybenzylalkoholat.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Hydroxy-5-(2-methoxyethoxy)benzamid wird erhalten durch Verseifung von 2-Benzyloxy-5-(2-methoxyethoxy)~benzonitril mit KOH in tert-Butanol -und anschliessende Debenzylierung des so erhaltenen 2-Benzyloxy-5-(2-methoxyethoxy)benzairids (Smp. 113-115°) durch Hydrierung mit Palladium auf Kohle.
- 3έ>- 1OO-5412
Die erfindungsgeinässen Verbindungen (ausser der Verbindung der Formel IVd und der entsprechenden Verbindungen in geschlitzter Form) zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Sie weisen insbesondere eine die ß-Adrenozeptoren blockierende Wirkung auf. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So hemmen sie im isolierten, spontan- · schlagenden Meerschweinchenvorhof (A. Bertholst et al., Fostgrad.Med. 57, Suppl. 1[1981] 9-18) den positiv-
chornotropen Isoprenalineffekt bei Badkonzentrationen von etwa 10~8 bis 10~6 M.
Ein Teil der Verbindungen, z.B. die Verbindungen der Beispiele 12, 14 und 15, weisen ebenfalls eine die a-Adrenozeptoren blockierende Wirkung auf. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So kann die Wirkung in der Ratten-Aorta (Methode nach K.K.F. Ng, S. Duffy, W.J". Louis und A.E. Doyle, Proc. Australian Physiol. Pharmacol.Soc. 6 [19753158 P) festgestellt werden.
Die Wirkung kann auch anhand von Bindungsstudien, z.B. im wesentlichen wie beschrieben in R.J. Summers, B. Jarrott und W.J. Louis, Neuroscience Letters (1980) 347-350, bestätigt werden.
Die Verbindungen können daher als ß- und auch σ-Adrenozeptorenblocker u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, wie Angina pectoris, von
• - *!ft - 100-5412
Zuständen,die mit einer sympathischen Ueberstimu- lation einhergehen, wie z.B. nervösen Herzbeschwerden, vom Myokardinfarkt, von der Hypertonie, zur Interval lbehandlung der Migräne und zur Behandlung von Glaukoma und Thyreotoxikose eingesetzt werden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung eignen sie sich zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wie z.B. der supraventrikularen Tachykardie.
Für oben genannte Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht, die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 10 bis 500 mg', geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 2,5 bis 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Verbindungen weisen ausgeprägtere und breiter gefächerte pharmakologische Wirkungen auf als für Verbindungen dieses Strukturtyps erwartet werden konnte. Insbesondere ist ihre Wirkung mehr kardioselektiv als aus ähnlichen bekannten Verbindungen erwartet werden konnte. Diese Kardioselektivität kann
-IS- 100-5412
in vitro mit isoliertem Gewebe des Meerschweinchens anhand von bekannten Methoden demonstriert werden. So können Membranen des linken Vorhofs und der Lunge eines Meerschweinchens nach bekannten pharmakologischen Methoden präpariert werden (G. Engel et al., Triangle 19 [1980] 69-76) und mit einem exogen zugefügten
125
radioaktiven Ligand wie I-2-Cyanopi.ndolol (I-CYP) zur Bestimmung der Affinität der Testsubstanz für die ß,~ und 0_-Adrenozeptoren umgesetzt werden.
Für die Verbindung des Beispiels 1 beträgt die Kardioselektivität etwa 80 mal, für die Verbindung des Beispiels 2 etwa 410 mal, für die Verbindung des Beispiels 3 etwa 170 mal und für die Verbindung des Beispiels 7 etwa 64O mal.
Membranen des linken Vorhofs und der Lunge des Meerschweinchens können z.B. wie folgt präpariert werdenr
Erwachsene Meerschweinchen (350-500 g) werden enthauptet, und Herz und Lunge werden mit Tris-Pufferlösung (Tris-HCl 10 mM, pH 7,5', NaCl 0,154 M*, 370C) perfundiert, entnommen und von Bindegewebe und Trachea befreit. Die Lungenmembranen werden präpariert wie von J.Kleinstein und H. Glossmann (Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. 305 [1978] 191-200) beschrieben, mit der Abänderung, dass Medium A nur 20 mM NaHCO- enthält. Das fertige Präparat wird in 10 ml 20 mM NaKCO suspendiert und in flüssigem Stickstoff aufbewahrt. Die Membranen des linken Vorhofs
- 39 - 100-5412
werden präpariert wie von D.B. McNamara et al. (J.Biochem. 7_5_ [1974] 795-803) beschrieben, bis zur Stufe, in der die "Membranfraktion" erhalten wird. . Diese Membranen werden in flüssigem Stickstoff, aufbewahrt und unmittelbar vor Gebrauch weiter verdünnt bis zu den geeigneten, im Text angegebenen Konzentrationen.
Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 18 weisen in den obigen in vitro Testen eine effektive ß-Adrenozeptoren-blockierende Wirkung bei Konzentrationen von M bis 10~5 M.auf.
Die hohe Selektivität der Blockade für diese Verbindungen ist von grosser Bedeutung bei der Behandlung der Hypertonie, bei der anhand der sich gegenwärtig im Handel befindlichen Verbindungen eine Verschlimmerung eines bereits vorhandenen, unterschwelligen asthmatischen Zustandes eintreten kann.
Die Verbindungen weisen ebenfalls eine gewisse intrinsische sympathomimetische Aktivität auf. Diese Eigenschaft ist von Nutzen für die Vorbeugung einer unerwünschten Bradykardie und trägt dazu bei, die Häufigkeit des Herzversagens in durch Herzmuskelkrankheit befallenen Patienten zu vermindern.
- 40 - 100-5412
Von den Verbindungen in optisch aktiver Form sind diejenigen Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette die (S)-Konfiguration aufweist, aktiver als die entsprechenden (R)-Enantiomeren.
Bevorzugt sind die Verwendungen gegen Koronarerkrankungen und Hypertonie.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 1, 2, und 11, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 1 und 3.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (ausser der Verbindungen der Formel IVd und der entsprechenden Verbindungen in geschützter Form) in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Arzneimittel, die diese Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutischen Träger- bzw. Verdünnungsmitteln enthalten.
Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.

Claims (5)

  1. R Phenyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl bedeutet,
    R "für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen mit
    einer Ordnungszahl von 9 bis 53, Trifluormethyl,
    1-Pyrrolyl, Cyano, Carbamoyl, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung nicht an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Sauerstoffatom benachbart ist, oder Alkanoyl mit 1 bis 5
    Kohlenstoffatomen steht,
    - JL/ - 100-5412
    Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder im Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    Λ für Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
    X eine einfache Bindung, Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
    Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und
    entweder Z Sauerstoff und η die Zahl 2 oder 3 oder Z eine einfache Bindung und η die Zahl 1,
    2 oder 3 bedeuten,
    . mit den Massgaben, dass
    a) falls R3 Alkyl bedeutet,
    dann Z für Sauerstoff steht und die Gruppe — μ H-A-X-R nicht die Gruppe
    -NH-CH(CH3)CH2CH2-<O -NH-CH(CH3)
    -NH-CH(CH3)CK2CH2CH2-O-(Qj; oder
    bedeutet,
    -NH-CH (CH ) CH3CH (CH3) -0-^
    100-5412
    b) falls R
    . dann Y
    c) falls R
    Alkyl bedeutet und X für eine einfache Bindung oder Sauerstoff steht, Sauerstoff bedeutet und
    2 unsubstituiertes oder monosubstituiertes
    Phenyl,
    X eine einfache Bindung und Z Sauerstoff bedeuten, oder falls R Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl und
    dann
    X eine einfache Bindung bedeuten, R, nicht für Wasserstoff steht.
    und deren physiologisch verträglichenhydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form
    vorliegt,
    in freier Form oder in Säureadditionssalzform.
  2. 2. Das 2-l2-Hydroxy-3-[2-(4-methoxyphenoxy)-ethylaroino]-propoxy^-5-(2-methoxyethoxy)benzonitril in freier Form oder in Säureadditionssalzform.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch definierten Verbindungen,dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II,
    II
    100-5412
    worin R2/ Yr Z und η die im Anspruch 1 angegebene
    Bedeutung besitzen und R für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit einem primären Amin eine 2-Amino-lhydroxyethylgruppe ergibt, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III,
    H2N - A - X - R III
    worin A, X und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
    umsetzt und nötigenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in 3-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette zweckmässig verestert,
    und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder in Säureadditionssalzform gewinnt.
  4. 4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie die im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
  5. 5. Verwendung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Behandlung von Koronarerkrankungen, von Zuständen, die mit einer sympathischen Ueberstimulation einhergehen, von. Myokardinfarkt, von der Hypertonie, zur Intervallbehandlung der Migräne und zur Behandlung von Glaukoma, Thyreotoxikose und Herzrythmusstörungen.
    - 5Γ - 100-5412
    .Av -... . -Die im Anspruch 1 definierten Verbindungen, in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, zur Anwendung als Arneiraittel. 7. Die Verbindungen der Formel IVd,
    IVd
    worin
    R., Z, η und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und
    R·* mit der Ausnahme von Cycloalkylalkyl die oben
    für R, angegebene Bedeutung besitzt, sowie die entsprechenden. Verbindungen in geschlitzter Form.
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