DE2716210A1

DE2716210A1 - Basisch substituierte xanthinderivate

Info

Publication number: DE2716210A1
Application number: DE19772716210
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Dr Klingler; Heribert Dr Offermanns; Fritz Dr Stroman; Klaus Dr Thiemer
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1976-04-15
Filing date: 1977-04-13
Publication date: 1977-11-03
Also published as: AU511983B2; DK141051B; GR63643B; AR217426A1; NO771301L; RO72835B; FI61900B; NO148291C; DK166677A; MX5064E; ES457783A1; IT1143568B; NL7704087A; CS196357B2; RO72835A; NO148291B; BE853571A; SE431335B; JPS52128396A; ZA772294B

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER 6000 Frankfurt/Main, Weissfrauenstrasse 9

AX

Basisch substituierte Xanthxnderivate

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Es ist bekannt, daß beispielsweise Verbindungen der unten stehenden Formel

T - Alk - NH - CH - CH - Ar

I I

R₁ OH

worin T ein Theophyllinyl-(7)-rest, R₁ Wasserstoff oder
eine Methylgruppe und Ar ein gegebenenfalls durch Hydroxygruppen, Methylgruppen oder Hydroxymethylgruppen substituierter Phenylrest ist und Alk eine gerade oder verzweigte niedere Alkylengruppe oder falls Ar ein o-Dihydroxyphenylrest ist auch die Gruppe -CH_?-CH(OH)-CH„- bedeuten kann, eine
broncholytische Wirkung besitzen (siehe Deutsche Patentschrift 1 5U5 725, Deutsche Patentschrift 1 5^5 7^9 sowie die Deutschen Offenlegungsschriften 2 136 6k3, 2 2k3 735 und 2 253 075).

Die Erfindung betrifft neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel

T - Alk - NH - CH₂ - CH(OH) - CH₃ - O - Ar I

worin T der Theophyllinyl-(7)- oder Theobrominyl-(1)-rest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und Ar einen unsubstituierten oder
durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkiny!gruppen mit

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2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Halogenatome, Aminogruppen, Acylgruppen mit 2 bis Kohlenstoffatomen, Aminocarbonylgruppen, Ureidogruppen, Acylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Cycloalkenylgruppen mit k bis 8 Kohlenstoffatomen substituierten aromatischen mono- oder kondensiert bicyclischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest bedeutet, wobei der heterocyclische Rest jeweils aus Einzelringen mit 5 oder 6 Gliedern besteht und 1 bis h Heteroatome enthalten kann und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharraakodynamisch wirksam. Insbesondere blockieren sie die ß-Rezeptoren des adrenergischen Nervensystems. Sie entfalten beispielsweise eine Hemmwirkung gegenüber Kreislaufeffekten des Isoprenalins/T-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol/. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher insbesondere für die Behandlung folgender Erkrankungen geeignet:

Tachyarrhythmien, Angina pectoris, vegetative Herzfunktionsstörungen, arterielle insbesondere essentielle Hypertonie, hyperkinetisches Herzsyndrom, Phäochroiaozytom. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine gute therapeutische Breite und zeichnen sich durch geringe Nebenwirkungen aus. Beispielsweise ist die Resorption und Wirkungsdauer verbessert. Darüberhinaus bewirken sie häufig eine Verbesserung der peripheren Durchblutung und der Gehirndurchblutung .

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besteht die Alkylengruppe Alk vorzugsweise aus 2, 3 oder h Kohlenstoffatomen (Äthylengruppe, Propylengruppen, Butylengruppen, Gruppe -CH₂-CH(OH)-CH-, -CH₀-CH(OH)-(CH₂J₂-, ~(CH₂)₂-CH(0H)-CH₂-

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Falls die Gruppe Alk verzweigt ist, enthält sie insbesondere 3, k oder 5 C-Atome (zum Beispiel: -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(OH)-CH(CH₃)-). Eine vorhandene Hydroxygruppe befindet sich stets im Alkylen- teil von Alk, insbesondere in ß-Stellung zu T (ist Alk zum Beispiel die Tr!methylengruppe -*CH₂»CH₃*CH₂-, ist die OT-Stel- lung die Stellung,die dem Rest T benachbart ist)·

Falls der Rest Ar ein carbocyclischer Rest ist, handelt es sich um den Phenyl- oder Naphthylrest (beispielsweise den Naphthyl-(1)-Rest), Tetrahydronaphthyl-, Indanyl- oder Indenylrest. Falls Ar ein heterocyclischer Rest ist, han delt es sich beispielsweise um einen monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit einem Stickstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatom oder zwei Stickstoffatomen oder um einen aromatischen kondensierten bicyclischen Rest aus einem Phe- nylring mit ankondensiertem 5- oder 6-Ring, wobei der ankondensierte Ring ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann. Die Verknüpfung des Restes Ar mit dem Sauerstoffatom erfolgt bei den bicyclischen Ringen insbesondere über die k- bzw. 5-Stellung des Phenylringes. Beispiele für den heterocyclischen Rest Ar, der ebenfalls unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert sein kann, sind: Indol, Xsoindol, Benzimidazol, Chinolin, Dihydrochinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Pyrazol, Thiazol; Methyl- indol, Methylisoindol, Methylbenzimidazol, Methylchinolin, Methyldihydrochinolin, Methyltetrahydrochinolin, Methyliso- chinolin, Methylpyrazol, Methylthiazol, Dimethylindol, Dimethylchinolin, Dimethylisochinolin, Dimethylbenzimidazol (die .Methylgruppe bzw. -gruppen befinden sich bei den bioy- clischen Resten vorzugsweise in dem Ring, der das Heteroatom enthält).

Die Substituenten des Restes Ar besitzen insbesondere die folgenden Bedeutung:

Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Butyl;

• -

Alkenyl mit 2 bis 5 C-Atomen, vorzugsweise Vinyl _t Allyl, Methallyl, Crotyl;

Alkinyl mit 2 bis 5 C-Atomen, zum Beispiel Propargyl;

Cycloalkyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclcheptyl;

Cycloalkenyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl;

Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, zum Beispiel Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropyloxy, Butoxy, tert.-Butoxy;

Alkenyloxy und Alkinyloxy mit jeweils 2 bis 5 C-Atomen, beispielsweise Allyloxy, Methallyloxy, Propargyloxy;

Halogen: Vorzugsweise Fluor, Brom oder Chlor}

Acyl mit 2 bis 6 C-Atomen, zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Isobutyryl;

Acylamino mit 1 bis 5 C-Atomen, beispielsweise Acetamino, Fonnylamino, Propionylamino, Butyrylamirio, Isobutyrylamino, Pentanoylamino.

Hydroxy oder Acyloxy mit 2 bis 6 , vorzugsweise 2 bis U C-Atomen wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyroxyj

Aminocarbonyl (NH₂-CO-) oder Ureido (H₂N-CO-NH-)

Die Substituenten R können gleich oder vorschieden sein, wobei der Rest Ar mehrere der genannten Substituenten enthalten kann, vorzugsweise einen, zwei oder auch drei der genannten Substituenten Falls Ar ein bicyclischer-heterocyclischer Ring ist, dann enthält

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Al

dieser vorzugsweise einen der genannten Substituenten in o-Stellung zu dem Heteroatom und/oder eine Alkylgruppe am gegebenenfalls vorhandenen Stickstoffatom. Der Phenylrest ist insbesondere in ortho- und/oder para-Stellung substituiert.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die möglichen stereoiso· merenund optisch aktiven Verbindungen und Mischungen davon, insbesondere die Racemate,verstanden. Gemische von Diastereoisomeren können in bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Optisch aktive Verbindungen können nach den üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren von Salzen der racemischen Basen der Formel I mit optisch aktiven Säuren oder gegebenenfalls durch Verwendung optisch-aktiver Ausgangsprodukte bei der Synthese erhalten werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Veise beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen· Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure_t Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe soi/ie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,

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Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, 'Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulf on-, Hydroxyäthansulf on-, Äthyleiisulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, To.luolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin.

Bei den weiter unten angegebenen Verfahren zur Herstellung dör erfindungsgemäßen Verbindungen können die in Reaktion tretenden Aminogruppen bekannte und übliche Schutzgruppen enthalten. Es handelt sich hierbei um Reste die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und häufig bereits während der Reaktion abgespalten vei'den. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, dann erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.

Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise dui^ch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH„) bei Temperaturen zwischen 10 und 150 C,insbesondere 20 - 100 C abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie fiX-Aryialkylreste (Benzylrest) oder Hydroxycarbonylreste (Carbobenzoxyrest) werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladium-Katalysatoren, Platinoxyd oder auch Raney-Nickel, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, _Ljo_b-cbenenfalls unter erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 20 - 100 C, insbesondere ^O - SO C,

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abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.

Als Schutzgruppen, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Frage: Benzylrest, oC-Phenyläthylrest, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom- oder p-Nitrobenzylrest), Carbobenzoxyrest, Carbobenzthiorest, tert.-Butylhydroxycarbonylrest. Beispiele für hydrolytische abspaltbare Reste sind: Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p—Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert.-Butylcarboxyrest und ähnliche.

Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids",N.Y. 1961, John Veley u. Sons., Inc. Volume 2_f beispielsweise Seite 883 ff· verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage.

Falls in den Ausgangsstoffen außerdem alkoholische Hydroxygruppen und/oder primäi*e Aminogruppen vorliegen, können diese ebenfalls durch die obengenannten Schutzgruppen geschützt sein, wobei die Abspaltung in der gleichen Weise erfolgt.

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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man

a) eine Verbindung der Formel

T - Alk - Z II

mit einer Verbindung der Formel

X - CH₂ - CH(OH) - CH₂ - O - Ar III

umsetzt, wobei in den Formeln II und III T, Alk und Ar die angegebenen Bedeutungen haben und Z und X jeweils verschieden sind und entweder eine Aminogruppe bzw· geschützte Aminogruppe oder eine durch eine starke organische oder anorganische Säure veresterte Hydroxygruppe, die in unveresterter Form zusammen mit einer benachbarten zweiten Hydroxygruppe auch einen Äthylenoxydring bilden kann, bedeuten und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet oder

b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

T - Alk - NH - CH₂ - CY - CH₂ - O - Ar IV

worin T, Alk und Ar die angegebenen Bedeutungen haben, Y Sauerstoff oder eine Hydroxygruppe plus Wasserstoff ist, die Gruppe Alk anstelle der Hydroxygruppe auch eine Oxogruppe enthalten kann und/oder zwischen dem sekundären Stickstoffatom und der Gruppe Alk oder der benachbarten anderen CH_?-Gruppe eine Doppelbindung vorliegt, eine oder zwei Oxogruppen und/oder eine Doppelbindung reduziert oder

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c) eine Verbindung der allgemeinen Formel AH

beziehungsweise ein Metallsalz hiervon, worin A der
Theophyllinyl-(7)- oder Theobroiuinyl-( 1 )-rest oder der
Rest ArO ist, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel

HO-B VI

vorin B entweder der Rest T-AIk-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂- oder
der Rest -AIk-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-Ar ist, vobei aas
sekundäre Stickstoffatom des Restes B auch eine übliche Schutzgruppe enthalten kann und die endständige Hydroxy- gruppe der Formel HO-B entweder durch eine starke anorganische oder organische Säure vei'estert ist oder mit
einer benachbarten Hydroxygruppe des Restes B den Äthy lenoxydring bildet, umsetzt und gegebenenfalls eine vor handene Schxitzgruppe abspaltet oder

d) eine Verbindung der Formel Ar-O- CH₀ - CH - CH₀

0 N- Alk - T VII

worin E eine Carbonyl- oder Alkylidengruppe ist, hydrolisiert

und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen alkyliert, eine aromatische Aminogruppe oder Hydroxylgruppe acyliert und/oder in die Salze überfuhr I.

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Ψ -

Zu dem Verfahren a):

)as Verfahren a) kann ohne zusätzliches Lösungsmittel oder in iinem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt rerden. Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen zum Beispiel in letracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Mssitylen toluol, Xylol; Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; lalogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther rie zum Beispiel Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde wie sum Beispiel Dirnethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Jeispiel Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon; Alkohole wie zum leispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert.-Butanol isw. Die Reaktion wird beispielsweise bei Temperaturen von 20 C is 200° C, vorzugsweise 50 bis 180° C oder auch 80 - 120° C lurchgeführt. Wird ein Lösungs- beziehungsweise Dispersionslittel verwendet, arbeitet man häufig bei der Rückflußtemperatur lieses Mittels. Die Reaktion läuft häufig bereits auch schon »ei Normaltemperatur ab, beziehungsweise bei einer Temperatur !wischen 20 bis 50° C.

)s kann zweckmäßig sein, die Ausgangsverbindung der allgemeinen Ornel II im Überschuß einzusetzen und/oder die Reaktionskoinponente

1 1

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y( -

der allgemeinen Formel III in gelöster beziehungsweise suspendierter Form zu der gelösten beziehungsweise suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel II zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel III und II kann 1:1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen.

Bei der Durchführung der Reaktion kann als Äthylenoxyd-Ausgangs-Verbindung anstelle der Äthylenoxyd-Verbindung auch das entsprechende Halogenhydrin oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen (Synthese-Rohprodukt) eingesetzt werden.

Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pottasche, Soda, Alkalihydroxyden oder tertiären Basen durchgeführt werden.

Falls Z oder X eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dann handelt es sich hierbei um reaktionsfähige Ester. Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei zum Beispiel derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allein einer Halogenwasserstoff säure, zum Beispiel der Chlor-, Brom- oder Jodwasser stoff säure, oder einer SuIfonsäure, wie einer Aryl- oder Alkylfonsäure, zum Beispiel der p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion wird bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder eines überschußes an Amin, durchgeführt.Als Lösungsmittel kommen insbesondere Mittel wie Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser oder niedere gesättigte aliphatisch^ Alkohole in Frage. Falls Z oder X eine Aminogruppe bedeutet, kann diese eine der oben angegebenen Schutzgruppen, beispielsweise eine Benzylgruppe enthalten. Falls diese Schutzgruppen nicht bereits während der Reaktion abgespalten werden, können sie in der bereits angegebenen Weise nach Beendigung der Reaktion entfernt werden.

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Die Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt oder werden gemäß solchen Verfahren hergestellt, die beispielsweise in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind: Deutsche Offenlegungsschrift 2.323.35^» beispielsweise Seiten 7 und .8; Pharmazie 30, Heft 10 (1975» beispielsweise Seiten 635 - 636; Helvetica Chimica Acta Band $k (i97i)f Seiten 2kih, 2418; Ber. deutsch, ehem. Ges. 2k (1891), Seite 2145 ff.; J. med. Chemistry 9 (1966) 155 ff.; Methoden der organischen Chemie (Houben-Veyl) VI/3, Seite k2k; k. Auflage I965; vergleiche auch J. med. Chemistry 11 (1968), Seite 1009 ff.

Verbindungen der Formel II, die einen Äthylenoxydring enthalten, sind bekannt bzw. können in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen erhalten werden (siehe z. B. Chemisches Zentralblatt k0 (196^), Seite lOh).

Zu dem Verfahren b):

Das Verfahren b) wird in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen durchgeführt, die beispielsweise zwischen bis 150 C, vorzugsweise 4o bis 150 C liegen. Vorzugsweise arbeitet man in alkalischem bis neutralem pH-Bereich. Gegebenenfalls kann auch unter erhöhtem Druck (bis zu 50 atü) gearbeitet werden. Als Lösungs- oder Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Niedere aliphatische Alkohole, alicyclische und cyclische Äther, Dimethylformamid, Wasser sowie Mischungen dieser Mittel.

Als Reduktionsmittel kommen in Betra.cht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff unter Verwendung üblicher Metallkatalysatoren (mit und ohne Träger) wie Edelmetallkatalysatoren, (Palladium, Palladiumkohle, Palladium auf Bariumsulfat, PtO„)

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oder auch Raney-Nickel. Die Reduktion ist aber auch möglich mit Leichtmetallhydriden, insbesondere komplexen Leichtmetallhydriden (Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumtriäthoxy-aluminiumhydrid und ähnlichen) oder Aluminiumamalgara oder Alutniniuraalkoholaten (zum Beispiel Aluminiumisopropylat/lsopropanol) und ähnlich wirkenden Mitteln oder gegebenenfalls auch mit nascierendem Wasserstoff wie zum Beispiel Zink/Säure (Zink-Eisessig, Zink-Salzsäure).

Vorhandene hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen werden im allgemeinen bei der Reduktion abgespalten, falls diese mittels Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladiumkatalysatoren, erfolgt. Falls vorhandene Schutzgruppen nicht während der Reaktion abgespalten werden, dann werden diese auf die bereits angegebene Weise nach Beendigung der Reaktion entfernt.

Die Herstellung der bei dem Verfahren b) verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel IV kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß eine Verbindung der Formel

T - Alk· - V VIII

mit einer Verbindung der Formel

W - CHY - CH₂ - O - Ar _Ix

kondensiert wird. In der Formel villbedeutet Alk¹' eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen,

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die im Falle von mehr als zwei Kohlenstoffatomen auch eine Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe enthalten kann und V bedeutet entweder die Gruppe C(r)=O oder -CHR-NH₂, wobei R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen ist. In der Formel IX bedeutet Y ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxygruppe plus Wasserstoff und W eine Aldehydgruppe oder die Gruppe -CH₀NH₀. V und W sind dabei jeweils verschieden. Die primäre Aminogruppe in den Gruppen-CHR-NH, beziehungsweise-CHp-NH,-, ist vorzugsweise durch eine der oben angegebenen Schutzgruppen, insbesondere eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe wie die Benzylgruppe geschützt. Die Kondensation der Verbindungen der Formeln VIII und IX wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und I50 C, insbesondere kO bis 100 C in einem Lösungs- oder Dispergiermittel wie niederen aliphatischen Alkoholen, Vasser-Alkohol-Gemischen, Dimethylformamid oder dimethylformamidhaltigen Lösungsmittelgemischen durchgeführt. Die so erhaltenen Schiff'sehen Basen sind mit der entsprechenden Oxazolidinform tautomer, falls benachbarte Hydroxygruppen vorhanden sind. So ist beispielsweise die Schiffsche Base der Formel X mit der Oxazolidinform der Formel XI

T-AIk^C=N-CH₀-CH-CH₀-O-Ar T-Alk'-C-R I²I² /\

R OH HN 0

I I

CH-CH₂OAr

XI

tautomer. Zwischen beiden Formeln besteht also ein Gleichgewichtszustand. Für die Reduktion entsprechend dem

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Verfahren b) ist dies ohne Bedeutung. Eine entsprechende tautomere Oxazolidinform kann ebenfalls vorliegen, wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel IV die Doppelbindung zwischen dem sekundären Stickstoffatom und der benachbarten CH₂-Gruppe vorliegt und die Gruppe Alk eine Hydroxygruppe enthält.

£s ist möglich, das durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel IX erhaltene Reaktionsprodukt für die Umsetzung entsprechend dem Verfahren b) nicht erst zu isolieren, sondern sofort im gleichen Reaktionsmedium mit dem Reduktionsmittel zu behandeln. Dies eilt insbesondere, wenn als Reduktionsmittel katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet wird. Dabei ist es ebenso gut möglich, daß das Reduktionsmittel,insbesondere katalytisch aktivierter Wasserstoff, bereits von Anfang an bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel VIH mit Verbindungen der Formel IX vorhanden ist. Dementsprechend kann bei dem Verfahren b) als Ausgangsverbindung der Formel IV auch ein Gemisch der Ausgangskomponenten der Formel VIII und IX verwendet wenden, Insbesondere ist dies möglich, ialls Y eint Hydroxygruppe plus Wasserstoff ist und/

oder die'Gruppe Alk keine Oxogruppe enthält.

Weiterhin können Ausgangsverbindungen der Formel IV dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel T-Alk-Hal worin T die angegebene Bedeutung hat, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, die auch durch eine Hydroxygruppe oder einer Oxogruppe substituiert ist und » Hol ein Halogenatom bedeutet, unter den Bedingungen des Verfahrens a) mit einer Verbindung NH_-CH_?-CY-CH_o-0-Ar worin

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a?

Υ und Ar die angegebenen Bedeutungen haben und die primäre Aminogruppe auch durch eine übliche Schutzgruppe geschützt sein kann, umsetzt. In analoger Weise kann auch eine Verbindung der Formel T-AIk-NH₂, worin T und Alk die vorstehend genannten Bedeutungen haben und die Aminogruppe ebenfalls eine übliche Schutzgruppe enthalten kann, mit einer Verbindung der Formel HaI-CH₂-CY-CH₂-O-Ar, wobei Ar und Y die angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom ist, entsprechend den Bedingungen des Verfahrens a) umgesetzt werden.

Zu dem Verfahren c):

Das Verfahren c) wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, in dem die Reaktionspartner gelöst beziehungsweise suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispergiermittel sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und Dicxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidori. Als Lösungsmittel werden insbesondere auch polare Lösungsmittel wie zum Beispiel Alkohole verwandt. Geeignete Alkohole sind zum Beispiel Methanol, Äthanol; Isopropanol, tert.-Butanol und ähnliche. Die Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie zum Beispiel Pottasche, Soda, Natriumbicr.rbonat

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durchgeführt werden. Man kann sie auch in wässrigen Alkalien wie zum Beispiel verdünnter Natron- oder Kalilauge durchführen. Die Reaktionstemperatur kann 20 C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs- oder Dispergiermittels betragen. Im allgemeinen kommt ein Temperaturbereich zwischen 20 bis 200° C, vorzugsweise 50 bis 100 C in Frage. Falls die Hydroxygruppe der Verbindung HO-B (Formel Vl) als Ester vorliegt, wird vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, insbesondere eines Stoffes der zur Salzbildung mit der Verbindung AH geeignet ist (Alkalisalz- bzw. -alkoholat), gearbeitet. Stattdessen kann man auch ein vorgebildetes Metallsalz der Verbindung AH verwenden. Beispielsweise kommen hierfür die Alkalisalze (K, Na) oder auch Silbersalze oder Thalliumsalze in Frage.

Die Säurekomponente der veresterten Hydroxygruppe der Verbindung HO-B stammt von einer starken organischen oder anorganischen Säure, insbesondere von einer Halogenwasserstoffsäure, zum Bei» spiel der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder einer SuIf onsäure, wie einer Aryl- oder Allcylsulf onsäure, zum Beispiel der p-Toluolsulfonsäure ab.

Es kann zweckmäßig sein, die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VI in einem bis zu 10fach molaren Überschuß einzusetzen und/oder die Reaktionskomponente der allgemeinen Formel VI in gelöster beziehungsweise suspendierter Form zu der gelösten beziehungsweise suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel V zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel V und Vl kann 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen.

Ausgangsverbxndungen der allgemeinen Formel VI, worin B die Gruppe T-AIk-NH-CIlT-Cn(On)-CH ist, können durch übliche Umsetzung einer Verbindung T-Alk-NH_? mit einem Epihalogenhydrin, zweckmäßigerveise mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, hergestellt werden.

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Je nach den Reaktionsbedingungen entsteht dabei eine Verbindung T-Alk-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂-Halogen oder T-AIk-NH-CH₂-CH-CH₂

oder ein Geraisch dieser beiden Verbindungen. Das so entstandene Reaktionsprodukt kann zu seiner weiteren Umsetzung isoliert werden, es kann aber auch ohne Isolierung direkt weiter mit der Verbindung V umgesetzt werden.

Ausgangsverbindungen der Formel VI, worin B die Gruppe -AIk-NH-CH-CH(OH)-CH₂-O-Ar ist und Alk zum Beispiel die Gruppe -CH -CH(0H)-CH_o- ist, wobei eine oder beide endständigen CH₂-Gruppen gegebenenfalls auch durch Methyl- oder Äthylreste substituiert sind, können in analoger Weise wie soeben angegeben, durch Umsetzung einer Verbindung Ar-O-CH₂-CH(OH)-CH₀-NH mit einem entsprechenden Epihalogenhydrin erhalten werden. Darüberhinaus können Verbindungen der Formel VI, worin B die Gruppe -AIk-NH-CH-CH(OH)-CH-O-Ar oder T-AIk-NH-CH -CH(OH)-CH - ist (Bedeutungen von Alk und Ar wie für Formel I angeben) ganz

allgemein durch Umsetzung entsprechender N-Benzylamine mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin oder einem Alkylendihologenid (Cl-Alk-Br) und anschließender Entbenzylierung gemäß Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie II/1 (h. Auflage) Seite 311 - 3²5 beziehungsweise Helvetica Chimica Ac ta ^h_ (1971) Seite 2Vl^ ff erhalten werden. Die Herstellung solcher Verbindungen erfolgt also zum Beispiel durch übliche Umsetzung einer Verbindung T-Alk-NIl(Eenzyl) beziehungsweise Ar0-CH_p-CH(0H)-CIl₂-NH(Benzyl) mit Epichlor(brom)hydrin oder auch durch übliche Umsetzung einer Verbindung ArO-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH(Benzyl) mit Cl-Alk-Br. Anschließend wird die Benzylgruppe zum Beispiel reduktiv abgespalten und das Halogenhydrin mit NaOH in das entsprechende Epoxyd überführt beziehungsweise day endständige Halogenatoni (Chloratom) in bekannter Weise in die Hydroxygruppe überführt.

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Zu dem Verfahren d):

Das Verfahren d) wird in einem üblichen Lösungs- oder Suspen sionsmittel in Gegenwart von Säure (Schwefelsäure, Salzsäure
und ähnliche) oder Alkali (wässrige KOH, NaOH) bei Temperaturen durchgeführt, die beispielsweise zwischen 0 und 15O C
liegen. Die Alkylidengruppe hat vorzugsweise 1-6 C-Atome

Die Ausgangsverbindungen der Formel VII können beispielsweise durch Umsetzen von Epoxyden der Formel

Ar-O- CH- - CH - CH

² \/

mit N-Alkyl-urethanen der Formel T-AIk-NH-COOR¹, worin R¹
eine niedere Alkylgruppe ist, mit oder ohne Lösungsmittel
zwischen 50 - 180 C erhalten werden. Die soeben erwähnten
Urethane können zum Beispiel aus Chlorameisensaurealkylestern und Aminoalkylxanthinen nach den in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Band 8_, Seite 138 - 139 (k. Auflage) angegebenen Bedingungen hergestellt werden.

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3a

In den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI können die sekundäre Aminogruppe sowie vorhandene Hydroxygruppen und auch primäre Aminogruppen die den Rest Ar substituieren, Schutzgruppen enthalten. Diese Schutzgruppen können dann in der bereits angegebenen Weise nach Beendigung der Reaktion entfernt verden.

In den Verfahrensprodukten können vorhandene Aminogruppen und/ oder Hydroxygruppen des Restes Ar mit aliphatischen Säuren mit 1-6 C-Atomen beziehungsweise reaktionsfähigen Säurederivaten hiervon, acyliert werden. Diese Acylierung kann zum Beispiel in inerten Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol bei Temperaturen zwischen O bis 200° C erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen in Betracht: Ketene sowie Säurechloride oder -bromide, Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder Natriumäthylat oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin. Bei den Estern handelt es sich insbesondere um solche mit niederen aliphatischen Alkoholen. Man kann auch so vorgehen, daß man erst in der umzusetzenden Verbindung die zu acylierenden Gruppen (Hydroxygruppe, Aminogruppe) in die entsprechende Alkaliverbindung überführt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 15O C umsetzt und dann das acylierende Agens

ZUfUgT.

709844/0757

Weiterhin können Verfahrensprodukte in denen der Rest Ar Hydroxygruppen enthält, in üblicher Weise an diesen Hydroxygruppen alkyliert werden. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Ester der Formel RHaI, ArSOpOR und SO₂(OR)₂* wobei Hai ein Halogenatora (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R eine C₁ -C^-Alkylgruppe oder eine Cp-C^-Alkenylgruppe ist. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäurealkylester, niedere Dialkylsulfate und ähnliche. Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und I50 C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton sowie Mischungen solcher Lösungsmittel vorgenommen,

Die Alkylierung kann gegebenenfalls auch über entsprechende Metallsalze (beispielsweise Alkalisalze) erfolgen. Darüberhinaus ist die Alkylierung auch mit Diazoalkanen (1 - 6 C-Atome) oder Diazoalkenen (2-6 C-Atome) möglich.

Anstelle der angeführten Alkylierungs- und Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L»F. und Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-1* und Vol. 2, Seite ^71 ). Selbstverständlich können in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden·

709S4A/0757

Zu der erfindungsgemäßen Verbindungsgruppe der Formel I gehören zum Beispiel die folgenden Verbindungen:

l-£j- [3- (l-Naphthyloxy}-2-hydroxy propylaminol-propylj-theobromin, 1- [3- (3-Phenoxy-2-hydroxypropylamino) -propyl] -theobromin, l-[3- (3-Indolyl-(4)-oxy-2-hydroxypropyiamino) ]-propyl theobromin, 7-[2,3-Dimethy1-2-(3-phenoxy-2-hydroxypropylamino)propyl]-

theophyllin, 7-[3-(3-2^f,4'-Dimethylphenoxy-2-hydroxypropylaraino)-propyl]-theophyllin.,

7-[ 3-(3-p-Äthy lphenoxy-2-hydroxypropy lamino)-propyl]-theophyllin, 7- [3- (3-o-Butylphenoxy-2-hydroxypropylaniino) -propyl] -theophyllin, 7-{3- (3-p-Hexylphenoxy-2-hydroxypropylamino) -propyl] -theophyllin, 7-[2- (S-p-Propargylphenoxy^-hydroxypropylamino) -propyl]-

theophyllin, 7-[3-(3-O-Methallylphenoxy-2-hydropropylamino)-propyl]-

theophyllin, 7-[3-(3-o-H^droxyphenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-

theophyllin, 7-13-(3-2',4'-Dihydroxyphenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-theophyllin,

23

709844/0757

Sb

7- [3- (3-2 "-llBthyl-4' -hy droxyphenoxy-2-hy droxypropylamino) -

propyl]-theophyllint 7- £3- (3-p— lcetylphenoxy-2-hydroxypropylaraino) -propyl] -

theophyllin, 7-13-(3-O- Bityrylphenoxy-2-hydroxypropy1amino)-propyl]-

theophyllin» 7-£3-(3-p-Hexanoylphenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-

theophyllin, 7- [3- ( 3-p-Benzoy lphenoxy-2-hydroxypropylasd.no) -propyl] -

theophyllin,, 7-[3-(3-p-Butoxyphenoxy-2-hydroxypropy1amino)-propyl]-

theophyllin 7-[3-(3-o-Hexoxyphenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-

theophyllin, 7- [3- O-p—Crotyloxyphenoxy^-hydroxypropylaiaino) -propyl] -

.theophyllin, 7-13- (3-p-Vinyloxyphenoxy-2-hydroxypropylaiaino) -propyl] -

theophyllin, 7-[3-(3-p-Phenylphenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-

theophyllin,. 7-[3- (3-2¹ ,4*-Dichlor-phenoxy-2-hydroxypropylaBiino)-propyl] -

theophyllin,

- 2k -

709844/0757

7-[3-(3-2', 4',5'-Trichlor^pheno xy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-theophyllin,

7- [3- O-p-Brorr.-phenoxy^-hydroxypropylamino) -propyl] - theophyllin-7-[3-(3-o-Fluor-phenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-

theophyllin,· 7- [3- (S-p-Acetoxyphenoxy^-hydroxypropylamino) -propyl] -

theophyllin, 7- [3- (3-o-Butyryloxyphenoxy-2-hydroxypropylaraino)-propyl]-

theophyllin, 7- [3- (3-p-Hexanoyloxyphenoxy-2-hydroxypropylaIαino) -propyl ] theophyllin,

7-I3-(3-p-Aminophonoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-theophyllin, 7-[3-(3-O-Aminocarbonylphenoxy-2-hydroxyprcpylaraino)-prcpy1]-

theophyllin, 7- [3- (3-o-Ureidophenoxy-2-hydroxypropylarrd.no) -propyl] -

theophyllin, 7-[3-(3-p-Eorraylaminophenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-

theophyllin*. 7- [3- (3-p-Butyrylaminophenoxy-2-hydroxypropy lamino) -propyl] theophyllin,

25

70984 A/0757

7-[3-(3-o-Hexanoxylaminophenoxy-2-hydroxypropylainino)-prcpyl]

theophyllin, 7-[3-(3-o-Propargyloxyphenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-

theophyllin, 7-[3-(3-o-Cyclopentylphenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl] -

theophyllin, 7-13- (3-p-Cyclohexylphenoxy-2-hydroxypropylamino) -propy 1] -

theophyllin,

7-[3-(3-o-cycloheptylphenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-

theophyllin, 7-[3-(3-p-Cyclopentenylphenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-

theophyllin! 7-[3-(3-p-Cyclohexenylphenoxy-2-hydroxypropylamino)-propyl]-

theophyllin, 7-[3-{3-Chinolinyl-(2)-oxy-2-hydroxypropylamino)]-propyltheophyllin,

7-[3-(3-Pyrazolyl-(3)-oxy-2-hydroxypropylamino)]-propy1-theophyllin,
7-[3-(3-Thiazolyl-(5)-οχγ-2-hydroxypropylamino)]-propy1-

theophyllin» 7-13- (3-B enzimidazolyl- (2) -oxy-2-hydroxi'propylamino) ] -propy 1-

theophyllinc

26 5098A4/0757

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen oder Liquida erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.

27

7Q98U/0757

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäflen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Trägerund Verdünnungsmittel verwendet werden können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band h (1953)> Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, I96I» Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kos-oetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Württ. 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodiura, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten

7Q984WQ757 ²⁸

- 96 -

aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium-und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren,Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baunrwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren Ci2**24^2 ^^^s C₁QH-^O₂ und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie PoIyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (i bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C₁-C₁P-AIkOhOlCn, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethy!polysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren,

709844/ 0-7 5 729

▼erwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat,Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxy- athylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linoli- eierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensations- produkte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren, Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei , daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis kO und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.

Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie

sum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel ho Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnusöl, Rizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Sta bilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogen- phosphat, kolloidales Aluuiiniumhydroxyd, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiamino- tetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Virkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen, Itn allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer· (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

7Q98U/0757

30

ta

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydrogxiajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsveise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.

Die phannakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und SO C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird.

Die Applikation der Wirkstoffe bzw. der Arzneimittel
kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, rectal, lingual, intravenös, intramuskulär» intraperitoneal,
intracutan, subeutan.

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittel-Wirkstoffe, vor allen von Nitroverbindungen, Herzglykosiden, Xanthinderivaten, Coronardilatatoren, Diuretica oder blutdrucksenkenden Verbindungen möglich bzw* günstig.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beispielsweise am Modell der durch Isoprenalin-Injektion bewirkten Tachykardie wacher Kaninchen eine gute ß-adrenolytische Wirkung· Wache Katzen zeigen zum Beispiel nach oraler und intravenöser Gabe eine hypotone Wirkung. Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 0,02 bis 3 mg Körpergewicht (kg Kaninchen) eine 50 $iß^e Hemmung der Tachykardie erzielt.

Diese ß-blockierende Wirkung ist mit der Wirkung des bekann· ten Arzneimittels Propranolol vergleichbar.

Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem obenangegebenen Tierversuch ist beispielsweise 0,02, insbesondere 0,02 - 0,05 mg/kg oral; 0,003 mg/kg intravenös.

Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch vie oben) kommt beispielsweise infrage: 1-30 mg/kg oral, insbesondere 3-10 mg/kg; 0,001 - 1,0 mg/kg intravenös, insbesondere 0,02 - 0,5 mg/kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem eine stimulierende Eigenwirkung. D&.duvch wird die negative Xnotropie und die Erhöhung des Atemwiderstarides gemindert, die sonst im allgemeinen durch die ß-Blokade mitbewirkt wird. Daher ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die Verträglichkeit verbessert und die Gefahr einer Überdosierung geringer. Beispielsweise ist auch die Resorption und Wirkungsdauer verbessert. Darüberhinaus bewirken sie häufig eine Verbesserung der pex'ipheren Durchblutung und der Gehirndurchblutung. Bei der Therapie der arteriellen Hypertonie erfolgt insbesondere bei den Verbindungen, die den peripheren Gefäßwiderstand senken (Verbesserung der peripheren Durchblutung) ein rascher Wirkungseintritt.

709844/0757

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 bis 3°O mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen, Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 1 und 200 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 - 10 J& an aktiver Substanz enthalten.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen

a) bei oralen Arzneiformen zwischen 1 und 200 mg,

b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 0,05 und 5

c) bei Arzneiformen zur rektalen Applikation zwischen 10 und 500 mg.

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 2 Tabletten mit einem Gehalt von 1 bis 200 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3 «nal täglich eine Ampulle von 1 bis 5 ^ml Inhalt mit 0,1 bis 5 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 0,5-1 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 2 g liegen.

7Q98U/Qf57 ³³

In der Veterinärmedizin können die erfindungsgemäßen Ver bindungen beispielsveise prophylaktisch angewendet werden, Z. B. beim Transport von Schweinen und anderen Tieren. Es kommen die oben angegebenen Dosen in Frage, z, B. 0,3 - 10 mg/kg Körpergewicht intravenös bzw. 3-100 mg/kg Körpergewicht oral.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol, a. Med. £2. (i9^^) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 1000 und 3OOO mg/kg und darüber (zum Beispiel oberhalb 5OOO mg/kg)„

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

- 3h 709844/0757

Beispiele für pharmazeutische Formulierungen der Verbindung gemäß Beispiel 28 (= D 13 312)

In.jekt ions lö sun,?

1 mg D 13 312.HC1-Substanz wird in 200 mg Propylenglykol gelöst und die Lösung mit Wasser bis zum Gesamtvolumen von

2 ml aufgefüllt. Nach Filtration wird die Lösung in Ampullen gefüllte

Tabletten

Eine Tablette von I50 mg enthält:

50,0 mg D 13312-Substanz

79»1 mg Milchzucker

5,0 mg Polyvinylpyrrolidon

15»0 mg Maisstärke

0,5 nig Hochdisperse Kieselsäure

0,4 mg Magnesiutnstoarat

D 13 312-Substanz wird mit Milchzucker und Maisstärke gemischt und mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser angefeuchtet; die Masse vird durchgearbeitet, getrocknet, gesiebt und nach Zusatz von hochdisperser Kieselsäure und Magnesiuinstearat zu Tabletten verpreßt.

709844/0757

Beispiel 1

7-^3-/5-(1-Naphthyloxy)-2-hydroxy-propylarain£7- propyl t -theophyllin

-(CH₂)3-NH-CH₂-CH-CH₂-O

OH

26 g 7 (3-Aminopropyl)-theophyllin werden mit 12,9 g l-Chlor-3-(i-naphthyloxy)-propanol-(2) und 125 ml Xylol versetzt und die erhaltene Mischung 67 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Mach dem Abkühlen saugt man das gebildete Aminopropyl-theophyllinhydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und das Hydrochlorid durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure ausgefällt. Man erhält 13 g Rohprodukt, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann. Schmelzpunkt des Hydrochloride: 209 - 211° C.

Beispiel 2

7 -/3-(3-Phenoxy-2-hydroxy-propylamino)-propy]_7-theophyllin

N-(CH₉ ) ,-NH-CH₀-CH-CH₀-O-^ J 2 3 ²|-² Λ=

- 36

909844/0757

Eine Mischung aus 75 g 7-(3-Aminopropyl)-theophyllin und 27t^ S 1-Chlor-3-phenoxy-propanol-(2) wird 8 Stunden auf 130 bis 1'»O° C erhitzt. Zu der auf 70 bis 90° C abgekühlten Schmelze gibt man Äthanol und kocht kurz am Rückfluß. Nach Stehen über Nacht saugt man das nicht-umgesetzte und abgeschiedene Aminopropyltheophyllin-hydrochlorid ab, säuert das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure an, engt stark ein und gibt Aceton bis zur beginnenden Kristallisation zu. Das Reaktionsprodukt scheidet sich nun ab und wird aus Methanol umkristallisert. Man erhält 30,2 g; Schmelzpunkt des Hydrochloride: 183 - 186° C.

In analoger Weise wie in dem vorstehenden Beispiel angegeben ist, werden die in der Tabelle 1a aufgeführten Verbindungen erhalten. Die entsprechenden Mengen der Ausgangskomponenten der Formeln II und III sowie die jeweiligen Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen sind in der Tabelle 1b angegeben. Einige geringfügige Abweichungen von der Herstellungsvorschrift des Beispiels 2 sind in der¹ Tabelle 1b jeweils in der letzten Spalte angegeben.

- 37 7098U/0757

Tabelle la

Beispiel

Nr.

- Alk - NH - CH_? - CH(OIi) - CH^ - 0 - Ar

Theophyllinyl-(7)

Alk

-CH₂-CH₂-

.Ar

Naphthyl-(1)-res t Schmelzpunkt als Hydrochloric!

242-244° C

Umkristallisations-

uiittel

Äthanol/

Ausbeute

(K)

10,4

Theophyllinyl- ( 7 J-

.CH₉-CH₉-CH(CH-). 232-235 c enthält

Mol Kr istallwasser

Äthanol/

H₀O

Theophyllinyl- ( 7 J-

-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-203-206 c

Methanol (Auskochen mit Aceton

25.3

O
^J
cn

Theophyllinyl- ( 7 J-

X₂-WX₂-194-197 C

Methanol (Auskochen mit Äthanol

Theophyllinyl-(7 )·

-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-207-209 c

Methanol (Auskochen mit Äthanol)

20,5

Theophyllinyl-(7)-

CIL

162-165° c

Äthanol

19,3

Theophyllinyl- ( 7 )"

CH, 172-175 c

ethanol

24, h

10

Theophyllinyl-(7 >

■CH, 205-210 c

Methanol (Auskochen mit Äthanol

26,3

In der Spalte Umkristallisationsmittel von Tabelle 1a bedeutet eine Angabe in der Klammer, ^ daß nach dem Umkristallisieren nochmals mit dem in der Klammer angegebenen Lösungsmittel ^ ausgekocht wurde.

Tabelle 1a

Beispiel

Nr.

1

T - Alk - NII - CH₉ - CH(OII) - CH - O - Ar

Theophyllinyl- ( 7 )-

Alk

-CH₂-CH₂-CH(CH₃) -

CH,

Schmelzpunkt · als Hydrochlorid

ü:nkristai-| Aus-Jisationsbeute mittel (β)

Äthanol

12

Theophyllinyl-(7)»

CH, 188-196° C

Athano1-Methanol

Theophyllinyl- ( 7 )-

-CH₂-CH₂-CH(CII₃-

VCH, 15^-166° C

Äthanol

11,7

Theophyllinyl-(7)-

156-160° c

Morhanol (Auskochen mit Äthanol)

17,8

Theophyllinyl- ( 7 )-

-CH₀-CH₀-CH(ClO-

OCH,

210-212 C

Äthanol-Methanol

M5,·

16

Theophyllinyl- ( 7 )-

-CH₉-CH„-CIl(CH_)-

CH₂-CH=CH₂

Α ry V/** λ 157-162° C

Aceton

10,2 !

Theophyllinyl-(7 >

CH₂-CH=CH₂ Äthanol (Auskochen mit Acetor!)

11.5

■23 -

Tabelle 1a

-

Beispiel
Nr.

18

T - Alk - NII - CH_? - CH(OIl)- CU₃ - O - Ar

Theophyllinyl-(7)·

Alk

Ar

-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-

Cl Schmelzpunkt als Hydrochlox'id

248-250 C

Unikristallisationsmittel

wässriges Methanol

Ausbeute

(s)

15,3

Theophyllinyl- ( 7 )-

Cl

-b 216-219⁰ c

Methanol (Auskocjven mit Äthanol)

18,6

O CO OD

20

Theophyllinyl- ( 7 )-

Cl

173-176 C

Äthanol (Auskochen

mit Acetor)

21

Theophyllinyl- ( 7 )-

. NH-COCH, 226-228 C

Methanol (Auskochen mit Aceton}

22,9

22

Theophyllinyl-(7>

-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-

Λ-NH-COCH, 248-250° C

Methanol _o (Auskochen ' * mit Äthanol ^

23

Theophyllinyl- ( 7 )·

-NH-COCH, 168-170° C

Methanol (Auskochen mit Aceton)

!8,7

2k

Theophyllinyl- ( 7 )·

0-CH₂-CH=CH₂

171-173 c

Äthanol-Methanol

21,3

Theophyllinyl-(7 >

-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-

0-CH₂-CH=CH₂

Äthanol (Auskochen mit Aceton)

27,2

Tabelle 1b

Bei spiel Nr.	Ausgangsstoff der Formel II	Ausgangsstoff der Formel III	Realctionszeit in Stunden/Reaktions temperatur	Abweichungen von der Herstellung gemäß Beispiel 2
3	50 g 7-(2-Amino- äthyl)-theophyl lin	26,6 g 1-Chlor-3- (1-naphthyloxy)- propanol-(2)	8 / IkO - I5O⁰ C	Die abgekühlte llcaktioris- schtuelzo wird in Äthanol ge löst und der überschüssige Ausgangsstoff II durch Athcr- zusatz ausgefällt. Das Reak tionsprodukt erhält man aus? dem Filurat durch Zusatz aiko alkoholischer HCl.
■ k	75 S 7-(3-Amino- butyl)-theophyl lin	3^p5 g 1-Chlor-3- (1-naphthyloxy)- propanol-(2)	6 / 14O - 15Ο⁰ C	Absaugen und Ansäuern dos Filtrats entfällt. Das aus wässrigem Äthanol Uinkristal- lisierte Reaktionsprodukt wird zusätzlich mit Aceton
5	69 g 7-(3-Amino- butyl)-theophyl lin	25,7 g 1-Chlor-3- phenoxy-propanol- (2)	8 / 130 - 14O° C	keine
6	90,5 g 7-(2-Amino- äthyl)-theophyllin	38 g 1-Chlor-3- phenoxy-propanol- (2)	6 / ikO° C	keine
7	65,4 g 7-(2-Methyl- 3-aminopropyl)- theophyllin	2^,3 S 1-Chlor-3- phenoxy-propanol- (2)	5 / 1**0° C	keine
8	50 g 7-(3-Amino- propyl)-theophy- lin	21,1 g 1-Chlor 3-o-methylphenoxy- propan.ol-(2)	8 / \kO° C	keine

Tabelle Ib

Beispiel Nr.

Ausgangsstoff der Formel II

Ausgangsstoff der Formel III

Reaktionszeit in Stunden/Reaktionstemperatur

Abweichungen von der Herstellung gemäß Beispiel 2

g 7-(3-Aminopropyl)-theophyl lin

21,1 g 1-Chlor-3-m-me thylphenoxypropano1-(2) / 140° C

keine

10

g 7-(3-Aminopropyl)-theophyl
lin

21,1 g 1-Chlor-3 p-methylphenoxypropanol-(2) / 130 - 140° C

keine

11

g 7-(3-Amino
butyl)-theophyl

lin

20 g i-Chlor-3-o

methyl-phenoxy-

propanol-(2) / 14O° C

keine

12

g 7-(3-Amino
butyl)-theophyl
lin

20 g 1-ChIor-3-Di ine thy lphenoxypropanol-(2) / 14O° C

keine

13

g 7-(3-Aminobutyl)-theophyllin

20 g 1-Chlor-3-p

methylphenoxy-

propanol-(2) / 14O° C

keine

14

g 7-(3-Aminopropyl)-theophyl
lin

23,4 g 1-Chlor-3 o-methoxyphenoxy propanol-(2) / 130° C

keine

Tabelle 1b

Bei	Ausgangsstoff der	Ausgangsstoff der	Reaktionszeit in	Abweichungen von der
spiel	Formel II	Formel III	Stunden/Reaktions	Herstellung gemäß
Nr.			temperatur	Beispiel 2
15	44 S 7-(3-Amiuo-	19 g i-Chlor-3-o-	8 / 130° C	keine
	butyl)-theophyl	methoxyphenoxy-
	lin	propanol-(2)
16	50,2 g 7-(3-	22,7 g 1-Chlor-3-	7 / 14O° C	Die Ueaktionsscliinelze wird
	Aminobutyl)-	o-allylphenoxy-		solang mit. Alliu.-ol unuer Rück
	theophyllin	propanol-(2)		fluß ciMiitzt, bis eine Suspen
				sion erhalten wird. Dann wird
				analog Beispiel 2 verfahren.
				Bei der Aufarbeitung dos Fil—
				trats hingegen wird nach dem
				Ansäuern nicht eingeengt, son
				dern absoluter Äther bis zur
				Trübung zugesetzt und das Re-
				alctionsprodukt nach beendeter
				Kristallisation abgesandt.
17	47,5 e 7-(3-	22,7 g 1-Chlor-3-	7 / i4o° c	wie Beispiel 15
	Aminopropyl)-	o-allylphenoxy-pro-
	theophyllin	panol-(2)

Tabelle 1b

Peispiel

Nr.

Ausgangsstoff der Formel II

Ausgangsstoff der Formel III

Reaktionszeit in Stunden/Reaktions-

temperatur

Abweichungen von der Herstellung gemäß Beispiel 2

18

50,2 g 7-(3-Amino· butyl)-theophyillin

22,1 g 1-Chlor-3-

o-chlorphenoxy-

propanol-(2)

2 / 130 - i40⁽

Das Filtrat wird nach dom Ansäuern mit alkoholischer HCl 2k Stunden in den Kühlschrank gestellt, wobei das Reaktionsprodukt auskristal-

19

47,5 g 7-(3-Aminopropyl)-theophyllin

22,1 g 1-Chlor-3-

o-chlorphenoxy-

propanol-(2)

2 / 130 -

wie Beispiel 18

20

^7,5 g 7-(^-Aminobutyl)-theophyllin

22,1 s i-Chlor-3·

o-chlor-phenoxy-

propanol-(2)

2 / 120 - 125*

wie Beispiel 18

21

^7,5 e 7-(3-Aminopropyl)-theophyllin

2k, k g k -(3-ChIοr-2-hydro xy propoxy)-acetanilid

2,5 / 110-120° C

Das Filtrat wird nach (¹In Ansäuern nicht eingeengt, sondern mit Äther bis v.ir Trübung versetzt und nach beendeter Kristallisation das Reaktionsprodukt abgesaugt. Das aus Methanol um· kristallisierte Reaktionsprodukt wird nochmals mit Äthanol ausgekocht.

Tabelle Ib

Bei spiel Nr.	Ausgangsstoff der Formel II	Ausgangsstoff der Formel III	Reaktionszeit in Stunden/Reaktions temperatur	Abweichungen von der Herstellung gemäß Beispiel 2
22	50,2 g 7-(3-Amino- butyl)-theophyllin	2k,k g k -(3- Chlor-2-hydroxy- propoxy)-acet- anilid	2,5 / 110-120° C	wie Beispiel 21
23	50,2 g 7-(4-Amino- butyl)-theophyllin	2k,k c k -(3- Chlor-2-hydroxy- propoxy)-acet- anilid	2,5 / 110-120° C	wie Beispiel 21
2k	^7,5 g 7-(3-Amino- propyl)-theophyl lin	2k,2 g 1-Chlor- 3-o-allyloxyphen- oxy-propanol-(2)	2,5 / 110-120° C	wie Beispiel 21
25	50,2 g 7-(3-Amino- butyl)-theophyllin	24,2 g i-Chlor-3- o-allyloxyphenoxy- propanol-(2)	2,5 / 110-120° C	wie Beispiel 21

Sl

Beispiel 26

7-/3-(3-Indolyl-(4)-oxy-2-hydroxy-propylaminoj7-propyl-theophyllin

k-{2_t 3-Epoxy-propoxy)-indol, welches vie unten angegeben aus 1^,5 e ^-Hydroxy-indol und 10,6 g Epichlorhydrin hergestellt wurde und noch eine geringe Menge 1-Chlor-3-indolyl-(^)-oxy-propanol-(2) enthält, wird 3 Stunden zusammen mit 30 g 7-(3-Aminopropyl)-theophyllin bei 125 C gerührt .Das abgekühlte aber'noch warme Reaktionsprodukt wird mit 20 ml Wasser und 100 ml Chloroform versetzt. Man rührt noch einige Minuten, trennt die Chloroformphase im Scheidetrichter ab und schüttelt zweimal mit je 50 ml Wasser durch. Die mit Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird im Vakuum zur Trockene abdestilliert, der Rückstand in 70 ml Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure schwach sauer gestellt. Man erhält nach dem Absaugen und Trocknen im Vakuum-Trockenschrank 23 g Hydrochlorid, das zur Reinigung aus 90$igem Äthanol umkristallisiert wird.
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 2^8 - 25O⁰ C.

Die Oase wird aus der wässrigen Lösung des Hydrochlorids mit InNaOH ausgefällt und aus Äthanol umkristallisiert (F.: 138° C).

k6

709844/0757

Löst man ein Gemisch aus 2,0 g dieser Base und 1,0 g 8-Chlortheophyllin in heißem Äthanol und läßt über Nacht im Kühlschrank stehen, so erhält man 2,5 g kristallines 8-Chlortheophyllinsalz obiger Verbindung.
Schmelzpunkt: 203° C.

Herstellung des Ausgangsstoffes k-(2,3-Epoxypropoxy)-indol: Zu einer Lösung von 4,5 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser werden unter kräftigem Rühren und Einleiten von Stickstoff 1*t,5 g 4-Hydroxy-indol gegeben. Nach 15 Minuten setzt man 10,6 g Epichlorhydrin zu und rührt noch 20 Stunden bei 25° C. Anschließend schüttelt man mit Methylenchlorid aus, trocknet den Methylenchlorid-Extrakt mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das zurückbleibende Öl wird direkt weiter umgesetzt*

In analoger Weise wie in dem vorstehenden Beispiel angegeben ist, werden die in der Tabelle 2a aufgeführten Verbindungen erhalten. Die entsprechenden Mengen der Ausgangskomponenten der Formeln II und III, die jeweiligen Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen sowie geringfügige Abweichungen sind in der Tabelle 2b angegeben.

709844/0757

Tabelle 2a

OD

cn

Bei spiel Nr.	T - Alk - NH - CH₂ - CII(OH) - CIIg - 0 - Ar	Alk	Ar	Schmelzpunkt der Bass	Umkristal- lisations- mittel	Aus beute (e)
27	T	-CHg-CHg-CH(CH₃)-	Indolyl-(k)-oxy- rest	68 - 70° C (8-Chlortheo- phyllinat: 215° C)	Isopropa- nol	2,5
28	Theophyllinyl-(7)-	-CHp-CH -CH(CH .)-	2-Methyl-indolyl- (4)-oxy-rest	146° c	Isopropa- nol	3Λ
29	Theophyllinyl-(7>	-(CHg)₃-	2-Methyl-indolyl- (4)-oxy-rest	168-172° c	Isopropa- ncl	3,7
30	Theophyllinyl-(7 )-	-CHg-CIIg-	2-Methyl-indolyl- (4)-oxy-rest	114-116° C	Iscpropa- nol	2,1
31	Theophyllinyl-(7)-	-CHg-CH(OH)-CHg-	2-Methyl-indolyl- (4)-oxy-rest	175-178° c	Äthanol	1,8
32	Theophyllinyl- ( 7 )■	-(CHg)₃-	2,3-DimethyI- indolyl-(4)- oxy-reet	HCl-SaIz: 285-288° C (Zersetzung)	HCl-SaIz: 70$ Äthanol dann 80 % Me thano1	3
33	Theophyllinyl- ( 7 )-	-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-	2,3-Dimethyl- indolyl-(4)- oxy-rest	HCl-SaIz: 262-264° C (Zersetzung)	HCl-SaIz: 80 % Iso- propc^nol	2,7
Theophyllinyl-(7>

to

cn

fO

Tabelle 2b

Bei spiel Nr.	Ausgangsstoff der Formel II	Ausgangsstoff der Formel III	Reaktionszeit in Stun den/Reaktionstemperatur sowie etwaige Abwei chungen von Beispiel 26
27 28 29	15t2 g 7~(3-Amino- butyl)-theophyllin	4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol, Rohprodukt aus 8,3 S U-Hydroxy- indol und 6,1 g Epichlorhydrin	3 / 125° C
30	15,7 e 7-(3-Amino~ butyl)-theophyllin	2-Methyl-'+-(2, 3-epoxy-propoxy)- indol, Rohprodukt aus 9,5 g 2-Methyl-Jf-hydroxy-iruiol und 6,2 g Epichlorhydrin	3 / 125° C
31	19 S 7-(3-Aminopro- pyl)-theophyllin	2-Methyl-4-(2, 3-epoxy-propoxy)«· indol, Rohprodukt aus 5,9 g 2-Methyl-^-hydroxy-indol und 3,85 g Epichlorhydrin	3/i25°C
18 S 7-(2-Aminoäthyl)- theophyllin	2-Methyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)- indol, Rohprodukt aus 5,9 g 2-Methyl-4-hydroxy-indol und 3,85 g Epichlorhydrin	3 / 125° C
19,5 g 7-(2-Hydroxy- 3-amino-propyl)-theo phyllin	2-Methyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)- indol, Rohprodukt aus 5,9 S 2-Methyl-4-hydroxy-indol und 3,85 S Epichlorhydrin	3 / 125° c

Tabelle 2b

Bei spiel Nr.	Ausgangsstoff der Formel II	Auegangsstoff der Formel III	Reaktionszeit in Stunden/Reaktions temperatur sowie etwaige Abweichungen von Beispiel 26
32	16,3 g 7-(3-Amino- propyl)-theophyllin	2,3-Dimethyl-4-(2,3-epoxy- propoxy)-indol, Rohprodukt aus 5,7 g 2,3-Dimethyl-4- hydroxy-indol und 3»3 g Epichlorhydrin	3 / 110 - 120° C (unter N^ Der Chloroformrückstand wird in 200 ml Äthanol gelöst.
33	17t3 g 7-(3-Amino- butyl-theophyllin	2,3-Dimethyl-4-(2,3-epoxy- propoxy)-indol, Rohprodukt aus 5,7 g 2,3-Dimethyl-4- hydroxy-indol und 3,3 g Epichlorhydrin	5/102 C in Gegenwart von 50 ml Dioxan. Nach dem Er hitzen wird im Vakuum einge dampft und der Ruckstnad in Chloroform aufgenommen und wie beschrieben weiterver arbeitet .

st)

Beispiel 3**

7-/3-(3-2'-Methyl-indoIyI-(4)-oxy-2-hydroxy-propylainino)-propyl/-theophyllin

Es handelt sich tun dieselbe Verbindung, die nach Beispiel 29 hergestellt wird. Jetzt enthält jedoch die Aminogruppe der Ausgangskoraponente II eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe.

24,8 g 7-(3-^Beⁿzylam:Lm)-propyl)-theophyllin werden mit aus 5,9 g 2-Methyl-4-hydroxy-indol gewonnenem rohen 2-Methyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-indol drei Stunden lang unter Rühren auf 130 C erhitzt. Man rührt nach Zusatz von Chloroform und Wasser weiter, trennt die Schichten, schüttelt die Chloroformphase zweimal mit Wasser, trocknet den Chloroformextrakt mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Aus der alkoholischen Lösung des Rückstandes wird das Hydrochlorid durch Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure ausgefällt. Das aus Äthanol umlcristallisierte Salz wird in alkoholischer Lösung bei 60° und 6 atm unter Zusatz von 0,5 g eines 5 /bigen PaI-ladium-Kohle-Katalysators hydriert. Die filtrierte Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die in Beispiel 29 beschriebene Base mit InNaOH ausgefällt.
Ausbeute: 1,8 g; Schmelzpunkt 168 - 170° C.

51

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Beispiel 35

-( 1 )-oxy-2-hydroxy-propylamino)-propyl7-

theophyllin

CH. - »η ^N - ^CHi> - CH - NH - CH₀ - CH - CH_ - O

L J¹ J I I

\_n^\n^ Ch^ _oh

(Verfahren b)

Z3_$h e 1-Benzylamino-3-(i-naphthyloxy)-propanol-(2) und 15,0 g 7-Acetonyl-theophyllin beziehungsweise das hieraus erhaltene
Kondensationsprodukt werden in 300 ml Äthanol in Gegenwart von 3 g 5 5°iser Palladiumkohle bei 6o° C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und die Lösung des Rückstandes in Methanol mit isopropanolischer Salzsäure angesäuert. Man setzt Aceton bis zur
bleibenden Trübung zu und läßt zwei Tage bei Raumtemperatur

stehen. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, aus

Hethanol umkristallisiert und Aceton ausgekocht.

Ausbeute: 7,5 g> Schmelzpunkt des Hydrochloride 203 - 206 C·

■/■

7Q90U/O757

Claims

PATENTANSPRÜCHE

vorin T der Theophyllinyl-(7)- oder Theobrorainyl-(1)-rest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und Ar einen unsubstituierten oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Allcoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Halogenatome, Aminogruppen, Acylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonylgruppen, Ureidogruppen, Acylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CycIoalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Cycloalkenylgruppen mit k bis 8 Kohlenstoffatomen substituierten aromatischen mono- oder kondensiert bicyclischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest bedeutet, wobei der heterocyclische Rest jeweils aus Einzelringen mit 5 bis 6 Gliedern besteht und 1 bis h Heteroatome enthalten kanu und deren Salze.

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ORIGINAL INSPECTED

271S210

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine <T-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß^-Dimethyltrimethylengruppe ist und Ar ein Phenylrest bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Triraethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar ein durch eine Methylgruppe, ein Chloratom, ein Bromatoin, ein Fluoratom oder eine Allylgruppe substituierte Phenylgruppe ist, wobei die Substituenten insbesondere in o- oder in p-Stellung stehen.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine «f-Methyl-trimethylengruppe oder eine β,^'-Dinethyl-trimethylengruppe ist und Ar eine Phenylgruppe ist, die durch zwei gleiche oder verschiedene Substituenten insbesondere in o- und p-Stellung substituiert ist, wobei als Substituenten Chlor, Brom, Fluor, die Methylgruppe oder die Allylgruppe in Betracht kommen.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimothylencruppe, eine ßiOxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar ein Naphyl-(1)-rest ist.

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6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylen- gruppe, eine J'-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß,</-Diiaethyl-trimethylengruppe ist und Ar ein Naphthyl-(i)-rest ist, der in 2-, 4- oder 5-Stellung durch Chlor, Brom, Fluor, eine Methylgruppe oder eine Allylgruppe substituiert ist.

7· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^f-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß,^-Dimethyl-trieethylengruppe ist und Ar ein Naphthyl-(1)-rest ist, der zwei gleiche oder verschiedene Substituenten in 2- und k-Stellung oder 2- und 5-Stellung enthält, wobei als Substituenten Chlor, Brom, Fluor, die Methylgruppe oder die Allylgruppe In Frage kommen.

8· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylen- gruppe, eine ^-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß^-Dimethyl-trlmethylengruppe ist und Ar der Indolyl-(^)-rest ist.

9· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-triinethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^'-Methyl-trimethylengruppe oder eine β,^-.Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Indolyl-(4)-rest ist, der in 1-, 2- oder 3-Stellung durch eine Methylgruppe oder Chlor substituiert ist.

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10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß.^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Indolyl-(i»)-rest ist, der durch zwei Methylgruppen substituiert ist, wobei die Methylgruppen in 1,2-, 1,3- oder 2,3-Stellung sitzen.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine J'-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß,^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Isoindolyl-(4)- oder
Iso±ndolyl-(7)-rest ist.

12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^-Methyl-trimethylengruppe oder eine β,,^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Isoindolyl-(^)- oder
Isoindolyl-(7)-rest ist, der jeweils durch eine Methylgruppe in 1-, 2- oder 3-Stellung substituiert ist.

13· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-^est ist, Alk eine Trimethylengruppa, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine /-Methyl-trimethylengruppe oder eine β,^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Isoindolyl-(^)- oder
Isoindolyl-(7)-rest ist, der durch zwei Methylgruppen substituiert ist, die in 1,2- oder 1,3- oder 2,3-Stellung
stehen.

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i4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^-Methyl-trimethylengruppe oder eine β,^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Benzimidazolyl-(4)-rest ist.

15· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^f-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß,^f-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Benzimidazolyl-(^)-rest ist, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, wobei die Methylgruppen in der 1- und/oder 2-Stellung sitzen.

16· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-**est ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß,^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Chir.olinyl- (5) — rest ist.

17· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß,<^-Dirne thyl-trimethylengruppe ist und Ar der Chinolinyl-(3)-rest ist, der durch eine Methylgruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung oder durch zwei Methylgruppen substituiert ist, wobei im Falle der
zweifachen Substitution ebenfalls die 2-, 3- «ⁿd 4-Stellung in Frage kommen.

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18. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^-Methyl-triraethylengruppe oder eine ß,J^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Dihydrochinolinyl-(5)-rest ist (hydriert im heterocyclischen Teil).

19» Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine «^-Methyl-trimethylengruppe oder eine β,^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Dihydrochinolinyl-(5)-rest ist, der durch eine Methylgruppe in 1-, 2-, 3~ oder 4-Stellung oder durch zwei Methylgruppen substituiert ist, wobei im Falle der zweifachen Substitution ebenfalls die 1-, 2-, 3-. und ^-Stellung in Frage kommen.

20. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-tr!methylengruppe, eine J'-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß,^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Tetrahydrochinolinyl-(5)-rest ist (hydriert im heterocyclischen Teil).

21. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-O;:y-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine J'-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß,</-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Tetrahydrochinolinyl-(5)-rest ist, der durch eine Methylgruppe in 1-, 2-, 3- oder ^i-St

oder durch zwei Methylgruppen substituiert ist, wobei im

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Falle der zweifachen Substitution ebenfalls die 1-, 2-, 3- und ^-Stellung in Frage kommen.

22. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine <jT-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß,^-Dimethyltr!methylengruppe ist und Ar der Isochinolinyl-(5)-rest ist.

23· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine jf -Methyl- trime thylengruppe oder eine ß,/"-Dimethyl-trime thylengruppe ist und Ar der Isochinolinyl-(5)-rest ist, der durch eine Methylgruppe in 1-, 3- oder 4-Stellung oder durch zwei Methylgruppen substituiert ist, vobei im Falle der zweifachen Substitution ebenfalls die 1-_t 3. und ^-Stellung in Frage kommen.

2k₉ Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar ein Pyrazolyl-(*»)-rest ist.

25· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylen-

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gruppe, eine «^-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß^ thyl-trimethylengruppe ist und Ar ein Pyrazolyl-(^)-rest ist, der durch eine Methylgruppe in 1-, 3~ oder ^-Stellung oder durch zwei Methylgruppen substituiert ist, wobei im Falle der zweifachen Substitution ebenfalls die 1-, 3- und 5-Stellung in Betracht kommt.

26.Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine «j'-Methyl-trimethylengruppe oder eine β,^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Thiazolyl-(5)-rest oder der Thiazol-(4)-rest ist.

27· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T der Theophyllinyl-(7)-rest ist, Alk eine Trimethylengruppe, eine ß-Oxy-trimethylengruppe, eine ß-Methyl-trimethylengruppe, eine ^-Methyl-trimethylengruppe oder eine ß,^-Dimethyl-trimethylengruppe ist und Ar der Thiazolyl-(5)-rest ist, der durch eine Methylgruppe in 2- oder ^-Stellung oder zwei Methylgruppen in 2- und 4-Stellung substituiert ist, oder worin Ar ein Thiazolyl-(k)-rest ist, der durch eine Methylgruppe in 2- oder 5-Stellung oder durch zwei Methylgruppen in 2- und 5-Stellung substituiert ist.

28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

T - Alk - NH - CII- - CH(OH) - CH„ - O - Ar I

3098U/Q757

vorin T der Theophyllinyl-(7)- oder Theobrominyl-(i)-rest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und Ar einen unsubstituierten oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Alkenoxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Halogenatome, Aminogruppen, Acylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonylgruppen, Ureidogruppen, Acylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Cycloalkenylgruppeη mit h bis 8 Kohlenstoffatomen substituierten aromatischen mono- oder kondensiert bicyclischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest bedeutet, wobei der heterocyclische Rest jeweils aus Einzelringen mit 5 bis 6 Gliedern besteht und 1 bis h Heteroatome enthalten kann und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

T - Alk - Z II

mit einer Verbindung der Formel

X - CH₂ - CH(OH) - CH₂ - 0 - Ar III

umsetzt, wobei in den Formeln II und III T, Alk und Ar die angegebenen Bedeutungen haben und Z und X jeweils verschieden sind und entweder eine Aminogruppe bzw, geschützte Aminogruppe oder eine durch eine starke organische oder anorganische Säure veresterte Hydroxygruppe, die in unveresterter Form zusammen mit einer benachbarten zweiten Hydroxylgruppe auch einen Athylenoxydring bilden kann, bedeuten und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet oder

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b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

T - Alk - NH - CH₂ - CY - CH₃ - O - Ar IV

worin T, Alk und Ar die angegebenen Bedeutungen haben, Y Sauerstoff oder eine Hydroxygruppe plus Wasserstoff ist, die Gruppe Alk anstelle der Hydroxygruppe auch eine Oxogruppe enthalten kann und/oder zwischen dem sekundären Stickstoffatom und der Gruppe Alk oder der benachbarten anderen CHp-Gruppe eine Doppelbindung vorliegt, eine oder zwei Oxogruppen und/oder eine Doppelbindung reduziert oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

AH V

beziehungsweise ein Metallsalz hiervon, worin A der Theophyllinyl-(7)- oder Theobrominyl-(1)-rest oder der Rest ArO ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-B VI

worin B entweder der Rest T-AIk-NH-CII₂-CIl(OH)-CH- oder der Rest -AIk-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-Ar ist, wobei das sekundäre Stickstoffatom des Restes B auch eine übliche Schutzgruppe enthalten kann und die endständiße Hydroxygruppe der Formel HO-B entweder durch eine starke anorganische oder organische Säure verestert ist oder mit einer benachbarten Hydroxygruppe des Restes B den Athylenoxydring bildet, umsetzt und gegebenenfalls eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet oder

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d) eine Verbindung der Formel

Ar-O- CH„ - CH - CH_

²I I ²

O N- Alk - T VII

\_E/

worin E eine Carbonyl- oder Alkylidengruppe ist, hydrolisiert

und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen alkyliert und/ oder acyliert.

■ 29· Verfahren nach Anspruch.28, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt.

30· Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Auegangsverbindungen Schutzgruppen enthalten und diese gegebenenfalls nach der Reaktion abgespalten werden,

· Verbindungen der Formel I, worin Alk und Ar die angegebenen Bedeutungen haben, erhältlich nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.

32· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakolοgischen
Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.

Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutti- , sehen Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmitteln zu
pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.

Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
obengenannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.

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