FI61900C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-aryloxialkylaminoalkyl)teofylliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-aryloxialkylaminoalkyl)teofylliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI61900C FI61900C FI771187A FI771187A FI61900C FI 61900 C FI61900 C FI 61900C FI 771187 A FI771187 A FI 771187A FI 771187 A FI771187 A FI 771187A FI 61900 C FI61900 C FI 61900C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- iti
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 o-dihydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWRSKCSMBWJBHO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-phenoxypropan-1-ol Chemical compound OC(Cl)CCOC1=CC=CC=C1 VWRSKCSMBWJBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUXJEIJLXKFDLU-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopropyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCN)C=N2 OUXJEIJLXKFDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTWQPSSVUYPWOM-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCC1CO1 CTWQPSSVUYPWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMPSZPVEKHHIBR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4,5-trimethoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(OCC2OC2)=C1 DMPSZPVEKHHIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBVSGEGNQZAQPM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-indol-4-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1O XBVSGEGNQZAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEDKDIMWQLVPE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(oxiran-2-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CC1CO1 FHEDKDIMWQLVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKWXBYMGXFCRZ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(benzylamino)propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC1=CC=CC=C1 OVKWXBYMGXFCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BUCOQPHDYUOJSI-UHFFFAOYSA-N prohexadione Chemical compound CCC(=O)C1C(=O)CC(C(O)=O)CC1=O BUCOQPHDYUOJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 101150041594 soti gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
I-—m rtt, KUULUTUSJULKAISU /:#ιολλ [Β] <11> UTLÄGGNINGSSKAIFT 61900 •3® c (45) Patentti ay'c'nn?tty II 10 1932 ^ v ^ (51) Kv.lki/lnt.c? C 07 D 473/08 ΎΤΊ1ft7 SUOMI —FINLAND (21) Pitinttlhtkimu*— Ptttntins6knlng (22) HikimUpilvl — Antfiknlngtdig l*t. Ol. 77 (23) Alkupllvft—Glltighitidag lU.OU.77 (41) Tullut julkiseksi - Blivlt offintllg 16.10.77
Patentti· ja rekisterihallitus (44) Nihtirik»ipwion |t kuuLjuik«i*un pvm. — 30.06.82
Patent· oeh registerstyrelsen ' Antokin utltgd och uti.tkriftm pubiicend (32)(33)(31) Pjryditty ituolksut— Bigird prlorltet 15 · 0U . 76
Englanti-England(GB) 155^7/76 (71) Degussa Aktiengesellschaft, Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt 1,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Heribert Offermanns, Hanau, Karl Heinz Klingler, Langen, Klaus Thiemer, Hanau, Fritz Stroman, Offenbach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken IV ski and (DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-(aryylioksialkyyliaraino-alkyyli)teofyiliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 7-(aryloxialkylaminoalkyl)teofyiliner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-(aryylioksialkyyliaminoalkyyli)teofylliinien valmistamiseksi, joilla on kaava
T - Alk - NH - CH2 - CH(0H) - CH2 - 0 - Ar I
jossa T on teofyllinyyli-(7)-ryhmä, Alk on suora tai haarautunut Cp-Cj.-alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, ja Ar on naftyyli-, fenyyli- tai indolyyliryhmä tai 2- ja/tai 3-ase-rnassa C^-Cl+-alkyyliryhmällä substituoitu indolyyliryhmä tai C^-CL+-alkyyli.-, C^-C^-alkoksi-, C2-Cg-alkenyyli-, C2-Cg-alkenyylioksi-, C?-CR-alkanoyyliaminoryhm.illä tai halogeeniatomeilla substituoitu fenyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a^) yhdiste, jolla on kaava
T - Alk - Z II
jossa Z on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, saatetaan reagoimaan 2 61900 yhdisteen kanssa, jolla on kaava
X - CH2 - CH(OH) - CH2 - 0 - Ar III
jossa X on halogeeni, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava
CH0 - CH0 - CH0 - 0 - Ar IV
^ / 2 2 xcr tai a2> kaavan II mukainen yhdiste, jossa Z on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, tai b) yhdiste, jolla on kaava 0
T - ch2 - C - ch3 V
jossa T merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydraus-olosuhteissa yhdisteen kanssa, jolla on kaava
X - CH2 - CH(OH) - 0 - Ar III
jossa X on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, ja mahdollisesti läsnäoleva suojaryhmä poistetaan ja/ta.i yhdiste muutetaan suolaksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat farmakodynaamisesti vaikuttavia. Niillä on varsinkin ^-adrenerg.inen salpausvaikutus.
On tunnettua, että esimerkiksi yhdisteillä, joilla on kaava: T - Alk - NH - CH - CH - Ar
t I
Rx OH
jossa T on teofyllinyyli-(7)-tähde, R1 on vety tai metyyli, Ar on mahdollisesti hydroksiryhmillä, metyyliryhmillä tai hydroksimetyyli-ryhmillä substituoitu fenyyli, ja Alk on suora tai haarautunut alempi alkyleeniryhmä, tai jos Ar on o-dihydroksifenyyliryhmä, Alk voi olla myös ryhmä -CH2-CH(OH)-CH2-, on keuhkoputkia laajentava vaikutus (DE-patenttijulka.isut 1 545 725 ja 1 545 749 ja DE-hakemus-julkaisut 2 136 643, 2 243 735 ja 2 253 075).
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ^0-adreno-lyyttisen vaikutuksen kokeilemiseen käytettiin Bartsch'in et ai.
(Arzneimittel-Forschung 24, 303-308, 1974) esittämää menetelmää.
Koe-eläiminä käytettyjen, valveilla olevien kaniinien (rotu 3 61 900
Gelbsilber) koryasuoneen injiso.itiin 1 ^ig/kg isoprenaliinia /1-( 3 , 4-dihydroksifenyyli)^2T*isopropyyliaminoetanoli7 ? jonka vaikutuksesta sydämen lyöntitiheys kohosi lyhytaikaisesti noin 1.00:11a lyönnillä, Lyöntitiheyttä seurattiin jatkuvasti koko kokeen ajan elektrokardiogrammilla, Lyöntitiheyden alennettua normaalitasolle koe-eläim.ille annettiin infuusiona korvasuonen kautta 20 minuutin ajan kokeiltavaa yhdistettä, Infuusion päätyttyä .injisoitiin korva-suoneen jälleen sama annos isoprenaliinia kuin kokeen alussa.
Annetun vastakkaisen vaikutuksen omaavan aineen vuoksi ei iso-prenaliinin vaikutus sydämen lyöntitiheyteen ole yhtä suuri, kuin aikaisemmin. Lyöntitiheyksien erotus on mittana koeyhdisteen /3-adreno-lyyttisestä vaikutuksesta. Kun lyöntitiheyden kohoamisen väheneminen %:eina ensimmäisen isoprenaliiniannoksen aiheuttamasta lyöntitiheyden kohoamisesta piirrettiin puolilogaritmiselle paperille vastaavan annostuksen (koeyhdiste) funktiona, saatiin suora. Tämän suoran ja 5 0-% risen vaikutuksen ordinaatta-arvon leikkauspiste ilmoittaa yhdisteen ED50-arvon, so, annoksen, jolla vaikutus on 50-%:inen.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Yhdiste yj-adrenolyyttinen vaikutus
Esimerkki n:o Merkki ED50 (mg/kg, i.v.) 1 hydrokloridi D 12 015 1,50 5 hydrokloridi D 12 154 0,2 11 hydrokloridi D 12 332 0,07 13 hydrokloridi D 12 334 0,33 15 hydrokloridi D 12 383 0,94 16 hydrokloridi D 12 831 0,6 17 hydrokloridi D 12 832 2,5 19 hydrokloridi D 12 934 2,5 20 hydrokloridi D 13 925 0,7 24 hydrokloridi D 12 924 0,5 25 hydrokloridi D12928 1,5 26 hydrokloridi D 13 074 0,38 27 (emäs) D 13 151 0,02 27 (klooriteofyllinaatti) D 13 380 0,04 28 (emäs) D 13 312 0,01 29 (emäs) D 13 378 0,04 30 (emäs) D13379 0,65 31 (emäs) D 13 396 0,17 32 (hydrokloridi) D 13 477 0,08 33 (hydrokloridi) D 13 478 0,02 61900
Saatua yfc-salpaiisvaikutusta voidaan verrata tunnetulla lääkeaineella, propranololilla saatuun vaikutukseen.
Yleinen annosalue, jolla saadaan haluttu terapeuttinen vaikutus on esimerkiksi 30 mg/kg oraalisesti, varsinkin 3-10 mg/kg, 0,001-1,0 mg/kg suonensisäisesti, varsinkin 0,02-0,5 mg/kg.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi stimuloiva vaiku tus. Sen ansiosta vähenevät negatiivinen inotropia ja hengitysvas-tuksen kohoaminen, jotka ^-salpaus tavallisesti aiheuttaa. Tästä syystä keksinnön mukaisten yhdisteiden siedettävyys on parantunut ja yliannostuksen vaara vähentynyt, Myös resorptio ja vaikutuksen kesto ovat parantuneet. Lisäksi ne usein vaikuttavat perifeeristä verenkiertoa ja aivoverenkiertoa parantavasti.
Verisuonien kohonneen verenpaineen hoidossa varsinkin yhdisteillä, jotka alentavat perifeeristä verisuonivastusta (perifeerisen verenkierron paraneminen), vaikutuksen alku on nopea.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yleensä 1-300 mg keksinnön mukaista yhdistettä tai yhdisteitä.
Lääkeanto voi tapahtua tablettien, kapselien, pillerien, drageiden, puikkojen muodossa tai nestemäisenä. Nestemäisinä käyttömuotoina tulevat kysymykseen esimerkiksi öljy- tai alkoholi- tai vesiliuokset, -suspensiot ja -emulsiot. Käyttömuodoista edullisia ovat tabletit, jotka sisältävät 1-200 mg, tai liuokset, jotka sisältävät 0,1-10 % aktiiviainetta.
Keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden kerta-annos voi olla esimerkiksi a) oraalisessa lääkemuodossa 1-200 mg, b) parenteraalissa lääkemuodossa (esim. intravenöösi, intra-muskulaari) 0,05-5 mg, c) reaktaalissa lääkeannossa 10-500 mg.
Päivittäin voidaan esimerkiksi ottaa 3 kertaa päivässä 1-2 tablettia, jotka sisältävät kukin 1-200 mg vaikuttavaa ainetta, tai esimerkiksi intravenöösinä injektiona 1-3 kertaa päivässä 1-5 ml sisältöinen ampulli, jossa on 0,1-5 mg vaikuttavaa ainetta. Oraalis-sa lääkeannossa minimipäiväannos on esim. 0,5-1 mg ja maksimipäivä-annos ei saisi ylittää 2 g.
Eläinlääketieteessä keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi ennaltaehkäisevinä lääkkeinä esim, sikojen ja muiden eläinten kuljetuksessa. Tällöin käytetyt annokset ovat samat 61900 5 kuin yllä, esim. 0,3-10 mg/kehonpaino-kg intravenöösisti tai 3-100 mg/kg oraalisti,
Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuutti myrkyllisyys hiirillä (ilmoitettu LD5Q-arvona mg/kg; Miller1in ja Tainter'in menetelmä, Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med, 57 (1944) 261) on esimerkiksi oraa-lissa annossa 1000-3000 mg/kg ja yli (esim. yli 5000 mg/kg).
Lääkkeitä voidaan käyttää ihmis- ja eläinlääketieteessä yksin tai seoksina muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden kanssa.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä (kaava I) alkyleeniryhmä Alk sisältää edullisesti 2, 3 tai 4 hiiliatomia (etyleeni-, propyleeni-, butyleeni-, -CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-(CH2)?-, -(CH2)2-CH(OH)- CH2-ryhmä). Jos ryhmä Alk on haarautunut, se sisältää varsinkin 3, 4 tai 5 C-atomia (esim. -CH2-CH2-CH(CH3)-, CH2CH(CH3)-, CH2CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(OH)-CH(CH3)-). Mahdollinen hydroksiryhmä on aina liittyneenä Alk-ryhmän alkyleeniosaan.
Ar-ryhmän substituenteilla on edullisesti seuraavia merkityksiä: 1-4 C-atomia sisältävä alkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, tert,-butyyli, butyyli, 2-5 C-atomia sisältävä alkenyyli, edullisesti vinyyli, allyyli, metyyliallyyli, krotyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, esim, metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, tert.-butoksi, 2-5 C-atomia sisältävä alkenyy-lioksi, esimerkiksi allyylioksi, metyyliallyyl.ioksi, halogeeni, edullisesti fluori, bromi tai kloori, 1-5 C-atomia sisältävä asyyli-amino, esimerkiksi asetamino, formyyliamino, propionyyliamino, butyryyliamino, isobutyryyliamino tai pentanoyyliamino.
Esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat myös yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden kaikki mahdolliset stereoisomeerit ja optisesti aktiiviset yhdisteet ja näiden seokset, varsinkin rasemaatit. Diastereoisomeeriseokset voidaan jakaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi jakokiteytyksellä. Optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan saada tavallisilla menetelmillä, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä kaavan I mukaisten raseemisten emästen ja optisesti aktiivisten happojen suoloja tai käyttämällä synteesin lähtöaineina optisesti aktiivisia yhdisteitä.
Menetelmäolosuhteista ja lähtöaineista riippuen saadaan kaavan I mukaiset lopputuotteet vapaina emäksinä tai suolojensa muodossa. Lopputuotteiden suolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. alkalin avulla tai ioninvaihtimilla muuttaa jälleen emäksiksi. Näistä 6 61900 voidaan saattamalla ne reagoimaan orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, varsinkin terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja muodostavien happojen kanssa, saada suoloja. Tällaisista hapoista mainittakoon esimerkkeinä halogeen.ivetyhapot, rikkihappo, fosforihapot, typpihapot, perkloorihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset orgaaniset mono-, di- tai trikarboksyylihapot, sekä sulfonihapot, Esimerkkeinä voidaan mainita muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, fumaari-, hydroksimaleiini-, palorypäle-happo, fenyylietikka-, bentsoe-, p-aminobentsoe-, antraniili-, p-hydroksibentsoesalisyyli-, p-aminosalisyylihappo, embonihappo, metaan.isulfonietaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni- , etyleeni-sulfonihappo, halogeenibentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, nafta-leenisulfon.ihappo, sulfaniilihappo tai myös 8-klooriteofylli.ini.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmissä voivat reagoimaan saatetut aminoryhmät olla suojattuja tavanomaisilla suoja-ryhmillä, Tällaiset suojaryhmät ovat tähteitä, jotka voidaan helposti lohkaista hydrolyysin tai hydrogenolyysin avulla ja usein lohkeavat jo reaktion aikana, Jos tällaiset ryhmät eivät lohkea valmistusreaktiossa, niin ne lohkaistaan reaktion jälkeen. Usein lähtöaineissa on jo niiden valmistuksesta peräisin olevia tällaisia suoj aryhmiä.
Tällaiset ryhmät ovat esimerkiksi helposti solvolyyttisesti lohkaistavia asyyliryhmiä tai hydrauksella lohkaistavia ryhmiä. Solvolyyttisesti lohkaistavat suojaryhmät lohkaistaan esimerkiksi saippuoimalla laimeilla hapoilla tai emäksisillä aineilla (kalium-ta.i natriumkarbonaatti, alkalien vesi- ja alkoholiliuokset, NH^) lämpötiloissa 10-150°C, varsinkin 20-100°C. Hydrauksella lohkaistavat ryhmät, kuten o^-aryylialkyylitähteet (bentsyylitähde) tai hydroksikarbonyylitähteet (karbobentsoksitähde) lohkaistaan sopivasti katalyyttisesti hydraamalla tavallisten hydrauskatalysaattorien läsnäollessa, varsinkin palladium-katalysaattorien, platinaoksidin tai myös Raney-nikkelin läsnäollessa liuotin- tai suspens.ioväli-aineessa, mahdollisesti korotetussa paineessa, lämpötiloissa 20-100°C, varsinkin 40-80°C, Liuotin tai suspensioväliaineena tulevat kysymykseen vesi, alemmat alifaattiset alkoholit, sykliset eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani, alifaattiset eetterit, dimetyyliformam.idi jne. sekä näiden seokset.
61900 7
Hydrauksen avulla lohkaistavina suojaryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi bentsyylitähde, o(-fenyylietyyl.itähde , renkaaseen substituoidut bentsyyl.itähteet (p-bromi- tai p-n.itrobentsyylitähde), karbobentsoksitähde , karbobentstiotähde , tert, -butyylihydroksikarbo-nyylitähde. Hydrolyysin avulla lohkaistavista tähteistä voidaan mainita trif luoriasetyylitähde t f talyylitähde , trityy 1 i.tähde , o-toluee-nisulfonyylitähde ym, , sekä alemmat alkanoyylitähteet, kuten asetyy-litähde, formyylitähde, tert.-butyylikarboksitähde tms. Varsinkin tulevat kysymykseen peptidisynteesissä tavallisesti käytetyt suoja-ryhmät ja tavalliset lohkaisumenetelmät. Viitattakoon esimerkiksi Jesse P, Greenstein1in ja Milton WinitzJin kirjaan "Chemistry of Amino Acids", N.Y, 1961, John Wiley & Sons., Inc. Voi. 2, sivulta 883 eteenpäin. Myös karbalkoksiryhmä (esimerkiksi alempimolekyyli-painoinen) tulee kysymykseen.
Jos lähtöyhdisteissä tämän lisäksi on alkoholi-hydroksiryhmiä ja/tai primaarisia aminoryhmiä, voidaan myös nämä suojata yllä mainituilla suojaryhmillä, jolloin lohka.isu tapahtuu samalla tavalla.
Menetelmä ai) ja a2)
Menetelmä a) voidaan suorittaa ilman l.iuotinl.isäystä tai sopivassa liuotin- tai dispergointiväliaineessa, Liuottimena tai dispergöintiaineena tulevat kysymykseen aromaattiset hiilivedyt, esim, bentseeni, mesityieeni, tolueeni, ksyleeni, ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, hiilitetrakloridi, klooribentseeni , metyleenikloridi , eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, sulfoks.id.it, kuten dime-tyylisulfoksidi, tertiääriset happoamid.it, kuten dimetyyliformämidi ja N-metyylipyrrolidon.i, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, iso-propanoli, amyylialkoholi, tert.-butanoli jne. Reaktio suoritetaan esim, lämpötilavälillä 20-200°C, edullisesti 50-180°C tai myös 80-120°C. Käytettäessä liuotinta tai dispergointiainetta suoritetaan reaktio usein tämän palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktio tapahtuu usein jo huoneen lämpötilassa tai vastaavasti 20-50°C:ssa.
Voi olla tarkoituksenmukaista käyttää yleisen kaavan II mukaista lähtöainetta ylimäärin ja/tai lisätä yleisen kaavan III mukaista yhdistettä liuotettuna tai suspendoituna yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen liuokseen tai suspensioon. Yleisen kaavan III ja II mukaisen yhdisteen moolisuhde voi olla 1:1 - 1:10 tai suurempi.
Reaktion suorituksessa voidaan etyleenioksidi-lähtöaineena 8 61900 käyttää etyleenioksidiyhdisteen sijasta myös vastaavaa halogeeni-hydriiniä tai näiden kahden yhdisteen seosta (synteesin raakatuote).
Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa myös happoa sitovan aineen, kuten alkalikarbonaattien, esim. kaliumkarbonaatin, natrium-karbonaatin, alkalihydroksidien tai tertiääristen emästen läsnäollessa.
Aminoryhmä (X tai Y) voi olla suojattu jollakin edellä mainituista suojaryhmistä, esimerkiksi bentsyyl.iryhmällä. Jollei suojaryhmää lohkaista jo reaktion aikana, se voidaan poistaa reaktion päätyttyä edellä esitetyllä tavalla,
Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja, tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, joita on kuvattu esimerkiksi seuraavissa kirjallisuuskohdissa:
Saksalainen hakemusjulkaisu 2 323 354, esimerkiksi sivut 7 ja 8; Pharmazie 30, n:o 10 (1975, esimerkiksi sivut 635-636;
Selvetica Chimica Acta Band 54 (1971), sivut 2414, 2418; Ber deutsch, chem. Ges. 24 (1891)^ sivulta 2145 eteenpäin; J, med. Chemistry 9 (1966), sivulta 155 eteenpäin; Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) VI/3, sivu 424 (4, painos); vrt. myös J. med. Chemistry 11 (1968), sivulta 1009 eteenpäin,
Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistuksen kanssa (ks. esim. Chemisches Zentralblatt 40 (1946), s. 104).
Menetelmä b)
Menetelmä b) suoritetaan l.iuottimessa tai suspensioväli-aineessa esim. lämpötiloissa 20-150°C, edullisesti 40-150°C:ssa. Reaktio suoritetaan edullisesti pH-alueella alkalisesta neutraaliin. Voidaan myös työskennellä korotetussa paineessa (aina 50 aty asti). Liuotin tai suspensioväliaineina tulevat kysymykseen alemmat ali-faattiset alkoholit, alisykliset ja sykliset eetterit, dimetyyli-formamidi, vesi sekä näiden seokset. Katalysaattorina käytetään tavanomaisia metallikatalysaattoreja (kantaja-aineella tai ilman kantaja-ainetta), kuten jalometallikatalysaattoreja (palladium, palladiumhiili, palladium/bariumsulfaatti, PrC^) tai myös Raney-nikkel.iä.
g 61900
Esimerkki 1 7- {3-/3-( 1-naftyylioksi )-2-hydroksipropyyl.iamino7-propyyli)· - teofylliini 0 -N-(CH0)a-NH-CHo-CH-CHo-0 » X-, CH3 26 g:aan 7-(3-aminopropyyli)-teofylliiniä lisätään 12,9 g l-kloori-3-(1-naftyylioksi)-propanoli-(2 ): a ja 125 ml ksyleeniä, ja saatua seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 67 tuntia. Seoksen jäähdyttyä muodostunut aminopropyyliteofylliinihydrokloridi suodatetaan, ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan etanoliin, ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä kloorivedyn alko-holiliuosta. Saadaan 13 g raakatuotetta, joka voidaan puhdistaa kiteyttämällä metanolista, Hydrokloridin sp. 209-211°C.
Esimerkki 2 7-/3-( 3-fenoksi-2-hydroksipropyyliamino )-propyylj7-teofylliini 0 ch,-nS-n-<ch2)3-nh-ch2-ch-ch2-o/ \ V>yA 0H w CH3
Seosta, jossa on 75 g 7-( 3-aminopropyyli )-teofyll.iin.iä ja 27,4 g l-kloori-3-fenoksipropanoli-(2):a, kuumennetaan 8 tuntia 130-140°C:ssa. 70-90°C:een jäähdytettyyn sulatteeseen lisätään etanolia, ja seosta keitetään lyhyen aikaa palautusjäähdyttäen. Seisotetaan yli yön, ja reagoimaton erottunut aminopropyyliteofyll.iinihydro-kloridi suodatetaan, suodos tehdään happameksi kloorivedyn alkoholi-liuoksella, haihdutetaan pieneen tilavuuteen, ja seokseen lisätään asetonia, kunnes kiteytyminen alkaa. Erottunut reaktiotuote kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 30,2 g, hydrokloridin sp. 183-186°C.
10 61900
Edellä olevan esimerkin kanssa analogisesti valmistetaan taulukossa la esitetyt yhdisteet, Taulukossa Ib on esitetty kulloinkin käytetyt kaavojen II ja III mukaisten lähtöaineiden määrät sekä reaktioajat ja reaktiolämpötilat, Taulukossa Ib on esitetty viimeisessä sarakkeessa myös joitakin pienehköjä eroavuuksia esimerkin 2 valmistusmenetelmästä.
61900' 11 5 j c wiLi r\ CM >Λ (Λ^· νΛ iti O f- ΙΛ olo 0\ ~-f 'O <| en — cm cm -3- 1 cm «- <M M e —--:--— -£--->--- —T-· <u ^ - ' -H fd ^ C C m 1_J ^ I :rd $ ati O V Ή
tn \ -Hitti S -H:rd S C ^ <U
>> C ·Η *H rH -M ·Η rH +-» ςΛ , J9 , .S _„ Ό +-» -H H H O <D C O (D *H ’J 4J ^rrt -M S ^ ^ >»-po o e; -h o £ -p h oaJen »h ή oV te 13 <D O C O C Π3·Η 4-J 2c-PW O O C Q) (ί +-> 3 (TJCS n) O P QJ d) a) 3 ro -rH *r-i C e «0 +J ·Η ίίϋ ·γΗ·η -μκ -μ tNtu^tn <υ,ν 4J J5 3 * H W M K ΰ ä gjjg £ C I Λ
3 ! o o r-i ^ o o o o o o .S
rH < *fH 4~*
^ : O O »ö ,¾ 0 0 0 0 O O Q
O i ΙΛ »ti NO t— On ΙΛ O p H . ' -T <Λ -μ G O On O Ό f- *- <h Ό X CL, CM CM (H -H :tc CM r- CM r- r- CM rH tn O tn I t :fd rH -H I I I l 1 1 ^ fi 'N « m o+j n -¾- t" n cm ^ td^
d : 4· n ·Η O Hl o ON O NO t- O >G
>> ; cm cm w 6 > cm cm »*· ·- ^ td ‘[1 k : rH £ - - ° o Φ <d ^ V w rg
£j -H
+" h »ti H “ ^ ^ »ti ° jjiJ 1 <d
I ft _ +5 <K
y -h jn s +j e
f 1-8 Q Q ® § U
T Z___... .... . I > *H
-—12----- (0 X l . . , 5 * O M CM 'H -.rt
—^ J r\ rN K ^ rH
a 3 x x o g <u
olo O ^ .3 -H
I I ΉΓ 'a a > ^ a o o K >. t: cm h 3 t i · i O ry td te -< '3 CM CM CM CM '--r I I · >, (d ö | a a saa o c*n c^^h
)J o O O O O r"' r-v ij <U
i l. 1 1 ti» °* j* ** -h +; K’:as saa o υ
!e5 \ O O O O O ^ '— ^tdO
Il III I t__·_ tn jd
I mmmm——---—— ·ι··· r "· 1 1 J·-* LO
rJ-N r-t-N QJ
,y : r- t- t— r— r~ t'- t'· tu < \ i g ' -H H ' ' '' ti h h' -H * 3 3 3 3 3 w s I .s a I I I I I |
t*H,—I rH rH Γ—I rH r—| rH r* M
O ' rH Li rH rH rH rH rH O
S 1¾¾ S 888 8 S3& Ή fr^Jid H HHE-t H H3+~‘
3 --’JEu--p---—---------- iti -H
td · !; H ^ 8^ 6
H · ) r» .rt ir\ NO CO On O
tn O
M C t_____________j__L-- 12 61 9 00' -σ-2-Τ“---Τ'----»-TT7..— -1-·=——-Γ
Ρ J
S 3 m h- 03 CM ·η in - r- tn o *- r— τ“ τ“· *— i— r~ 1 I _/»“N . _
' ✓’"’N
£ CO fö
1 :nj co C CO
03 I ·Η ·Η :cd ·Η I ·Η :(¾ CO
3*» β ·Ρ Ή * l *H (—I -P H ·Η i—I Ή ·Η :(¾ Ή
Ρ Ρ Ή ΗΟ Ρ Ο 0) O H O β Η -μ C
>ι-Ρ Ο Ο β Ο β -Η β Ο β O O CJ Ο
DO β β^ β (¾ Ή (¾ β (¾ +J β +J V
Ρ 3 μ oJ v (fl -μ α> v (¾ -μ α> (¾ ·μ <υ
ρ ρ ρ ρ α) «ρ ο) X <ν -μα) co V0JCO
χρ w we w s ^ we < w ,μ (Ο
—-- —II I — ' ..... , ----—----- - .......- - - ν V
β
•H J
^οουοοοο *rl ^*0 0 ο ο ο ο ο Ο Ρ* , -ί· M3 M3 Ο CM CM Is- 'J m M3 ' σ\ M3 M3 τ- M3 -tf "ί 1— Γ-τ— 1— CM τ- «-
cl I I I I I I I
•Π Ο 00 -3· Μ) o e- m M3 οο inm>- in -a- ►τ-ιτ~Γ~Γ~Γ-Γ>ί(~τ~ »! u i <
1 CM CM
o XX
, Ώ ^ en il il
1 < pP S S3 S
f W ^ Φ ify ^ ^9 £9 CT 3 1 i «· 0 .1 I ^ ^ ρ 1 en en en en m ^ i x x x ms £ 1 o o o o o I 1 Γμ S3 S W rp 1 m ! o υ o o o Λ. 3 j I I I i i
™ 7- ί Cd CM CM I CM CM I
p " ,ί s ,a S en K a en u .{ C3 o o ^ o o ^
..ill I CM I I CM
1 i ra cm 04 x cm cm K
^taa a o a a o a O O O ^ O O '
P l t l I I I I
1 l I i i i i i ^ /-n /n /—s /n. /—n ^ r- e*·** e-** r- r-» r— flj V«/ M/ w M»/ v^/ p < i i i i i i i Ή ·γΗ ·Η ·Η ·γ^ »M ·Η ( ι—I r-Ι r-H γΗ γΗ γΗ γΗ ° ίη>ι >.>»>.>, >, ρ ρ β β β β β β β •Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Ή
ΉγΗγΗγΗγΗγΗγΗ γΗ ι I ι-Η rH ι—I rH rH
ρ >>>>>>>,>>>,>> W ch ch (μ (μ ν, cm ρ οοοοοοο ο) α> ο) α> α> <υ α) 3 &-( ΕΗ Ε-ιΗΗΕ-π Η «ο .
e Η 0 r- 04 en -n m M3 t- w e; " " ·~ } *“ ρ - - = —I ========== ““ 13 61900 c —Jl n vo on -3- f*- ^ cm 1000 - - " “ “ “ “ tri KN CO CM CM ON 00 *- t'-
¢/) j r— r- r- CM CMCMCM
to nj fd <ϋ ^ CM rd CM CM CM Cfl
I I :rd M CM :<d M :<d Μ :<d M :rd M
cn ·Η ·Η :<0 ·Η :td Μ ·Η :<d P ·Η :rd P P :<d P t ·Η :rd M
>) c rri H P rri P afl p rH P C rH P rH P P C P rri P P P
P P O 00)0 I—I P C 00)0 OOO 00)0 I—I O P(DC
>>P C CPC 00)0 CPP CPC CPP OC OPO
0)0 rd -Η id P <d CPP rd P Q) n) ·Η rd <d P <D CO CPP
PC PM POP (d P <D P0)M POP POM OP OOO
·Η·Η OO 0Λ<0 POM o ^ d O y ill Oil ID PO P M
Μ Η S > S ή W AC <d S'-' Σ'-' Σ-' W 6 • - . . . * u ....... -- ---- - -- - -- - - c •^οοοουυοο ‘rjoooooooo O.o on no 00 O O CN On rH (¾ UV ' r- t'- CM >Λ t'- C'- A< Μ ι CM CM <- CM CM *- «“ oli I I » I » ·' C I OC VO O VO 00 00 T- t- Ό I _-j- Γ- t'- CM VO t" nf >ι I CM CM «- CM CM <- »- *“
= fJ
j---- ! ,:1 n r\ cn cm cm h \ s w a s s < ·1 ο ο ο o o
, I o o O II II
1 . ] O O O Ä 33 r> b I I I ο υ 0 < \ 53 g* a* ι ι s Jsj? s-9 s-9 Φ <? Φ ί-9 £9 ---:---7----7—
3 I nP aP sP
x Ϊ « £ £ ° l x Ä *
- . ί υ o O
1 u I I I I
.. 3 li I I I CM I I CM
f ί i S Π -it c^ w -3- ^ W
t** h - Q -—., -—x O --—-- --—- O
° 1 I CM (M CM I CM CM I
. CM X K K JM * K CM
1 p u o o o x υ υ K
o w '— '— o v— —' u 5 I I I i I I l l /-* . — — - ".—" - 1 l ' '— I I ....1.= .-1-- - ” ————— 1 "
; I I II II I I
1 /-N -«v /-\ /—N \ /—s rv rv Ό j v c— e-·* r"~ H |JC ) 'w/ N»/ N^/ V^ V V»/ V»/
H lj | | Il II I I
^ |j *H »H *H ·Η ·Η Ή *H *H
0 M i—I i—I i—I rH fHrH rH rH
t ft >, >V >>>N >> >t >> >1 »i Π >l >» >»>, >N>1 >v >.
c c c c c c c ^ \ ·Η Ή ·Η ·Η ·Η ·Η Ή Ρ
ί γ—I ι—I rH ι—I rH rH ι—1 rH
Ι3 f ι—I rH rH rH rH rH ι—I rH
^ <H Mh ^hMhMh^h
4 OO OOOO OO
^ 1; <D O 0)00)0) 0)0)
!pEhE-h E-i H H H
fl -—4 -----*-----------————— Η έ ! p · oo On O t- cm rN -τ Ά
Μ Ο j Γ- T- CM CJ CM CM -‘M CM
61900 it -pH---——--1------------- 0 I 10 -
I 3 ft I I XU
οι ft :o) ο ·Η oi I
•H H C Ή H E-HO
E :d3 03 ft 03 U >, ft
ft Φ :o3 03 ,X a) ft μ CJ
03 ft E ft 0] ft (¾ · ft 0) > H ·Η O) HI K1 Ifl U1 (1) m H rH -μ Oi (U qd ft ft 04 3 >> 0) tn 03 Ο >i :rfl
01 Ο · X ·Η C ftdIH
C Ο Π) H) :m o H φ ft φ •Η ·Η ·(—) U) ft X) Ο U3 ft ft ft -X ft koc χ·.(ϋ x > h X c h-t V 3 03 o>
Φ m ·Η η μ m μ 3 :o3 o3 C o) o3 od oJ
E Φ ·Η ft a) ft :o3 ft :ο5 O O O O
•H C r—t φ φ C I Η ·π 01 :o3 ft ft ft ft ω o c (u ui h φ 4-> a) a> a) a> a) c ft od o fl c μ φ +-> (0 o3 :oJ XJ 33 ·η a) X μ ·Η ft ·η ·η (/) ο) μμοπ id c ο ft ο φ φ φ 3ft φ φ ft ft 03 :π3 CO ft φ φ
3 co μ> ,q ;oJ co ft 3 £ οι X
>Φ >,ΕΛ Ε η μ>Φ·π rtf co χ) ο) ft :ο) φ :od ο3 ,Χ ω φ οί ο ,χ χ od ;ο3 ft Ε υ ο) φ μ w ft 3 »d μ C 01 O »d Ο ft > O co W +4 ad dj Ο) ·Η 3 Jd 3·γΙ·Η 3-rl ft ft C ft ft co m öin μ c i ----------
•H
φ
+-> I
C :θ O ft) ft)
3ft O O O
-ft E o o o :od ι-n lo zt
03 I—I I—I I—1 I—I
-X o ft ft I I I ft) ft) ft)
03 ft O O O
O X O o OO O O
ft 0) Mf co zt zt zt
ft Φ i—1 ft I—I —t ,—I I—I
X f-ι od ιΰ O <—I O \ ^ ^ Φ 03 ·Η K C ft OO CD 00 CO LO 00 ~δ ——------------------- 0) I I II I II I 03 ¢3 co I oo I co ft -ft co ·Η I X ·· •H 1·^ 1^-. I (—( I I—I I 1—I •HO'-'
03 ·Η Ή Id -ft ·Η 03 ft O co ο ft 0 ft C CSI
.X ftcn·· ftcn·· ftC 1C ftC ΟΦ·-' 3 o x ^ o x ^ oo) -ho3 ood ofti E o O CM 0004 0(¾ ftd, O ft ft ft ft I—1 ft s—' I—I Ή I—ΙΟ 00 (—ΙΟ X I—(ft Μ X Ή I X ft I XU Oft XU l >, o Η Φ I >i‘H I >,ft 1(¾ ft (¾ I (¾ ft >, c ft C3 ft >oft ft >ift ft I X I ft I ft 0) h ft ο μ ο ·η I ft ft oo φ (¾
q 03 bOft C b04-t C bO oi ft co bO co EO
03 :θ 03 03 0) 03 X 03 X id X od ft I in >ft to C a uoqcft o O ·· bOO·· coo·· "O ft 03 X *· I O « I O ·> C o. C ·> C /-m ft I ft o3:o3 uoftC j-ftC lo φ ομ σ> φ cm j φ n cm oo co X i—l CM ¢1, 00 w ο, CM ft -W- CO ft n-· CM ft ------1--1-- I ft ft 3 I ft III (—t ft
Φ ft ft ft O ft d>> I <—I
C I ft I I—1 I ft C ft I I—I
ft Oft Oft Oft ft ft 4-* ft O3o ft) 03 3ft C3b C>, Eft Φ ft Cft 1-1 λ; ft >. ft 4-1 · ft 4n oi >, g >, ft ο 3 E 4h go EO I4h I >, :oJ S Φ Λ E 030 03 Φ ο) Φ cm O CM α,.η 03 4-)
Ο ΙΦ I μ Ι4-) '-'φ '— O C II
Μφ CM 4-) CO I 001 r 4-) I 4ft (ΊΛ HH C ' I 'ft' /-N I P-· Oh4H ' ·Η
•H I I *H I *rH I rH
•X CoJ c- ft oft oft bOft bO C ft o >, 03 SO ft >, >> ft ft 3b >i 3 >4-> bO >i bO 3b bO>b tn>, S 4-h ¢4) 0-.
03 rC >i :o) 4-1 :o3 4-> :oJ « >,:o3 »id O O :o) ft 03 :o) o 4-· ft lo 3 ft O) 3 ft O -M ft lo i φ o 4ft
3Xft tooc o C to Λ C ct>OC cd co μ ω ft C
3 1
r E
Hftco zt LOcDOOO
01 --W--_____ 61900 15
OJ
c
P
X
G nd r0 Π3 rö Φ rb
Φ Φ O O O O O O
£ p g g g g g c P CO φ CL) a) Φ 0) 0) to φ d) CO Ρ Ή Ή Ρ Ρ Ρ Λί Φ Φ Φ Φ Φ Φ CO 3 3 Ρ 3 ω > Ρ Φ 6 ο ή k Φ ω > -Η-ΤΒ------- H r—I φ ·Η Ρ Ρ C :0 Ο 3(¾ Ο Ρ £ ο :φ J-
Φ ι—I ι—I
,y o
•Η ·Η O I O O O CJ
Φ P O o o o o ΟΛ^οο o o o o Ρ Φ J- oo J- J oo
ΡΦ ι—li—I ι—l ι—I ι—I ι—I
Λ< in
d N. S, \ S, N — X
Φ Φ PS G CO CO 00 00 00 00 3
Φ I III II
3 oo ι oo ι o £ (¾ oo ι •H I -H I ·Η I I I I I Ή Φ P CO Φ ·γΗ CO Φ 00 ·Η φ οοιφ ΟΟΙΦ Ρ C0 Φ Μ G Μ ·· 5π μ ·· I C0 · IP·· IP·· G X · 3 Ο Ο /—» Ο Ο ^~» Ή XS ^ Ρ C0 /-» ·Η C0 ^ Ο Ο •"‘s £ O C (N O CM ti On G SX cm G Λί cm 0 G cm Ρ φ ·—' Ρ φ »-/ O C —' 0 O ^ O O 'S Ρ φ s-*
H XIh I X O I O Φ I O G I 0 G I XIh I
I—I φ I Ρ p I Ρ Ή ι—I Ρ ·Η ι—I φ ·Η ι—I φ Ή I Ρ Ρ
I—13 ιΡι—I ι—I ι—Ιι—!ι—I PS I ι—I X Ι(Η ι—I PS Ρ ι—I ι—I C0 ι—I
Η >,0 >» O I ·Η O I ·Η O I ·Η O X Ο
G Φ bO >, C bO >» G PPG PPG PPG bOO C
φ:0 Ρ Φ Ρ Φ >» Φ >, Φ >, Φ ΡΦ > Ρ Ρ Φ Ο Ρ Φ Ο M>,ft bO >, Ο 50 >, (¾ J-ΦΛ
Φί "SO "E O PO PO PO "SO
Φ:Φ Ρ I G Ρ l G o Φ G o Φ G o φ G oo ι G
y;p cm g O n ftft n E ft IN g ft cm £ O cm O O
--1 Ϊ ·
G :R SR P
φ ι—li—I Ρ I
G IP IP II II IP IP
ρ o >» o >» OP OP OP o>,
Λ Φ GP GP G >» G >i C >i CP
ι—I PS PO PO Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ p PO
3 £ Φ £ Φ £ O £0 £ O £φ
£ ΦΡ Φ Ρ ΦΦ Φφ Φ Φ Φ P
O II II IP IP IP II
M Φ 00 <—V 00/-» 00 | O0| 00| OO/-» M PC »-/p p -—/ ^s /-» W p
P I P IP IP IP IP IP
M C Φ o~>> ο- >> O' Ρ :φ f" Ρ :φ θ' Ρ θ' >»:φ Φ -Ό >, >, >»·Η >,·Η >» >»Ρ
3 > Ρ bO Ο bO Ο bO >» G bO >, G bO >» bO O G
Φ G O ab O :φ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ :φ OP
Ρ Φ :φ o G P o G P o 3 P o 3 P o 3 P o G P
NS Ρ λ ftG lo Oi G Φ ΰ Ρ Φ 3 P LO Λ G lo OP
3___________ Φ £ o P cm oo zr
E—1 P <Ti I 1 I tl 1 I Il—I
ω _Gi--- ib 61900 ——--- 1 I—m I— -1—-— ..
fd $ 03 -rl I G
μ C G -M C I 3 I I
a> q 0) 03 o) o Ai >, 3 3 6 <d 03 q 3 (DO G Ai ω ο) οι * μ o
:<d G ·Η ·Η 03 :nJ ·Η G
:fl C (1) Ί) ¢) -rl C ·Η M 10 4-1 4> -μ M £ ai q
α)μμ3:3 03α)α3·ο) <-D
^ιΟ·ΗΕυι^>^ιί·μ < I
OJ TlHW til) 4*30 ai oi cm >, μ «· ο μ 3 :td C Ai Η · H rd 03 q μ 03 •Η -μ o G 03 -H μ a) oi
Ai d ffl’H'rl+J μ ® c 6¾ -H
q rd μ 3 mxfin) m >, a: (Did O -H-PCf-iT-ilDdiid en-μ u 6 μ q 033θ)α3θ36Όμμ o) •w to a) -HirJCugrtnljGrtn}^ 6
03 03 rd rH 03 *rl x CA-H 03 Id +j -H
0)03 *h Hiddo) ftid'HX:n] ω
Ai O) 330030)(303+3^^:03 0) 03 3 03 03 +3 ro a,
3 μ O 03 C (3 03 C C · C
303 'H»m)HXC«<1MI)CC 03 > *H +J03(d:rdOrda)03030)<d +-1 <d 6 X’HdHdidXio ion) 3 OH rd H <d Η ο ·πΗ A! 03 a: +j Ai q rd a3ordo)3H:idOO)>,Q3 W > oi c m A03 ω ·ηΌ q μ μ
G
3 I
μ o
•H
rd μ a: Ai •η id id υ o o
rd 03 H O O O
O !m ·Η o o o •H \ μ 00 st A-
μ rd :0 ·—I i—I p—I
Ai C CX
(d -h 6 X -v.
0) 0) :rd K μ rl 00 !r- fr - ‘
03 I I I
q 0 ro l ro i
•H I I ·Η I H
rd roird ·Η 01 H) Ή M ifl
Ai i -h ·· q a; ·· q a: ·· 3 · rl 03 rv O O rv OOrv B qAicsi o q cm 1 o q esi 0 O ^ H 03 v--1 i—| Q3 '—' h o q i Ai q-π i a; h i
H 03 i—I 03 Ή I ‘rl ·Η I H *H
Hq Ai M-l H HHH HHH
Ή I Ή O O rO O
q id h oi q bo >, q M>,q rd :0 Ai<d H id H 3
>μ bOOfX ι~~ μ p< h μ (A
rd+3 μο ‘Mi O *> id o rd:rd (T) 03 q CMiq CMiq
Ai H rl g ft (M O ft N O ft q i ·η i 0) o -H o q i i q h q +3 *H OH Ή i—l ·Η
H rd q >, S >> 6 I
a; ή q id h rd o 3 6 0 i o i oi 06 rd 03 ro 03 οομ
1 μ ·— μ I
Ai H 03 CO I II I rv :rd
Mq w rv rv rv t~~ μ Ή *h i ή ·η i—i q
q rd r~ μ :rd W)H bQ >vH
3 (d :θ >>·Η >, >,·Η
> μ ω >, q cm >, ιλ ftH
H (d+q μ -H r +j :rd "OH
rd :rd st 3 H o 3 ·Η H q >,
3 Ai H st Ai μ lo AI q__st (AH
rd 6 oo μ H ·η LO μ i—i
03 H
_y_____ 61900 17 -----K- :rö i il i ·η >, i -μ ro I φ ft μ Φ φ μ ι α >ι ^ (1) >ι Ό μ φ Η μ :φ Φ Φ " μ φ Ο So Φ 10 :rd ^ -M f H) -Ρ f D (I) 3ί > M -μ ·η ·η μ> φ ·η to μ μ φ φ to ft*: μ φ φ ft*: μ φ cm Ε μ ft*: to μ φ ft*: μ Φ :φ μ φ οο οο Λί 3 C μ > C CVn C μ I—I Γ-Η Φ Ό :φ ·γο Ο Φ
•H 1¾ C O e Ä :ιβ 3 +J G
M Φ Φ d d :φ :φ rtf ·η μ φ μ co :φ k ·η μ μ to to ft u :ιί φ ή jd <y o to to &,,c to c :φ μ μ E C Φ J- ·Η ·Η ·Η Φ ·Η φ >) Ο Φ •μ :Φ μ esi μ λ: ft*: ί αμ £μ £μ to Φ :Φ μ y; ft ft φ Φ μ φ μ φμ Ό μ α Φ Φ φ μ φ g to >>μ φ to ί μ·π φ E Ε φ,χφμφ,ν to Φ φ Ο -η ft μ μ μ jft Φ :Φ Σ dto μ d Cft to to Φ:Φ·Ηω:ΦΦ· d ft*! Φ (ft C Φ Φ μ ·π·γΗ fft · μ φ >d ιομΦ·Η to to ω c Ο to φμ οφφο α α ο α φ α Φ d to οιο ό ^ ft*: μ · φ φ ΌΦ33αΐΦμ·Η £π μ ο μ ;Φ μ So μ μ o to Φ α to μ μ ω ε d ο ;φ ο d d d μ φ d μ φ >, o co 33 ·ι >·ι > μ y; Ν3 οοΕ>^6μμβ j jg •μ μ Φ ·Η μ μ α ;ο υ ο ο ο d α. ο ο ο ο μ E o o un ο :Φ μ· or cm cm Φ '—li—I ι—ι ι—ι ι—! ,¾ ο ι •H -H I I I o
Ifl μ μ O ft*: o o o μ
μ Φ 00 οο CN
μ Φ ι—ι ι—ι μ \ λ: ft
Φ "m 'Μ μ μ. LO
φ φ *.
Ph G cm cm cm cm —s i '
Φ I ---I
G I II μ ·Η μ μ co m ft to τί it li li o ft*: ft*; μ μ Φ ·η μ Φ μ μ Φ ο ο d ft to ·· ft co ·· ft co · · μ o* E ο ft*: ^ o a: ^ o ft*: ^ ft*: o 0 0 CM 0 0 CM O 0 CM lftφ μ μ c ^ μ g μ c ^ co cvh μ φ ft*: φ ι ft*: φ ι α< φ ι μα ι μ ·η ι μ ·η ι μ ·η ι to μ μ 1 ι μ ι—ι ι—ι ·η ι—ι ι—ι ·η μ j- y ι—ι G Φ GO ftO ftO Ο μ
Φ:θ bOOC bO O G bO O C bO ft G
> μ οφ οφ οφ ό φ drC μ μ ex μ μ α, μ μ (¾ ^·>>μ φ:φ "X ο •'ft*: ο •'ft*: ο ",άφ Μ μ CM I ft CM I ft CM I ft J I m CM 0 ft CM 0 (¾ CM O ft CM CM Φ
Cl III
α) ο ο ι o o c α ι c μ c c μ μ μ μ So μ μ
Φ ε So Ε μ Ε Ε I
ft*: φμ Φ0 Φΐ ΦΟ d ιο ι Φ ιο ι Φ Ε οο φ οομ .rt- φ οο μ '-η' μ '— I w μ ι μ Φ ιι ι ι ι :Φ ι μα ο- ^ θ' μ θ' '"ν μ t^ μ :Φ μ μ μ μ c μ μ
αΦ Μ)μ :φ bO Soatf Μμμ bOS^C
Φ :0 >νΗ >>μ >,μ So Ή >μ cm so a LOftc LO 3ομ co cvh Φ fta Λ μ μ λ ο μ λ μ μ ** ο μ Φ :Φ o d μ oft μ ο- d So oftS»i ^ μ ό ο μ j- ο<μ Is μ j- ςίμ Ε Ή οο <τ> ο μ co μ μ cm cm M_____ is 61900
I—I (—I I—I i—I
CN CM Cvl CM
cm :rfl :iD :iD :r0 to to co co q co co co co •Η ·Η Ή Ή ·Η XX XX χχ χχ χχ q q q q q
<U td 0) 0) CU CU
ε -μ ε ε ε ε •H CO ·Η *Η Ή ·γΗ CO Q> CO CO CO C0 <U CO QJ 0) CU αι
XX
(λ q q q q q q -μ cu di ω cu q co -μ -μ -h μ > -h q q q q id e xx χχ λ; λ; 0 -h q ro w > I o 1 ε o
q :i0 o CJ O U
q h cm o o o +-* O i—I o o o
•H CM CM CM
f0 Ή I '—I <—I *—I
XX X I II
•H HJ o O O O
10 CU i—I i—I '—I rH
0 q i—i ·—i *—i <—i •H -m. tÖ ^ n) h m ^ \ m, •X q ή r0 ·Η μ en lo LO lo CU a) :θ ·» ·> ^ ·»
K μ ft (N CM CM CM
--1 -H--- q i i i i
0) -H -H ·Η ·Η ·Η I XX ID
q q co q CO CO no·'
•h ox o xx ix* iq'-N
(0 oo OO ·ΗΟ<0 Ή dl cm χχ h a γηλ qq·· q q xx o xx o o en ^ o-hi S i q <o iqrö o q cm o ω ·η CO Qh'H CO qC|*H i—I ·Η l--' i—I XX i—t m '-'M o ^·ηό xx μ ι x o o M CU I CO ·Η I CO -H I >,·Η I ·Η C, I—I q -d" XX rH ^1" XX iH i—I £>·> rH H H Ιβ h o *h o ή rH o :>» ex qro bo q q ujqq ωμ q bo >, o iD :0 T3 (0 Ό cd rd id H q > μ j- >>μ >>μ cm i o, n h q 01 ·>χχ cu -.q cu •'OO *> <D i
id :id j-ico j-ico j-iq j-i-H
X; H CM CM lD CM CM 0) CM CO ft CM O 1/1 q i i il CU o o o o q q q q q ft) Ή ·Η *H ·Η Ή H rfl g g g I g
XX li I cd | H) O id I
q to i o i cu i o g cocu j3· <U co μ cocu O w μ> w μ l—/ | ^ μ
mcu iiafl i I :r0 I'-'CiD ll»D
XX i—( q Γ'-^-μτ-ι ·η r— ·Η ·Η t'- —v ·η •h -h q ·η q rH q -h q
λ: q Id b0rH-H bOrH-H bO >vH bOH-H
id :0 >vH >>·Η >vH >>·Η q > -μ cm >,i—I cm >,rH lo α,μ cm >,μ
rd fti ** μ <—I •'•μι—I · Ο ι—I •'•μ*—I
γη id:id oq>, o q >, r~-q>, oq>^ ftSiH lo ft) μ lo ft) μ α<μ μ ft q q -—---- ίο ε
•H CM CO LO
E-l I CO CM CM CM CM 1 M ____
Esimerkki 26 7 — Z-3 — ( 3-indolyyli-(4)-oksi-2-hydroksipropyyliaminoI/-propyyli- teofylliini 0 19 61 900 CH -N- ( CH2) ,-NH-CH2-eH-CH2-0 -VQ Cu ch3 ή 4-(2,3-epoksipropoksi)-indolia, joka oli valmistettu alla esitetyllä tavalla 14,5 g:sta 4-hydroksi-indolia ja 10,6 g:sta epikloorihydriiniä, ja joka sisälsi vielä pienen määrän l-kloori-3-indolyyli(4)-oksipropanoli-(2):a, sekoitetaan yhdessä 7-(3-amino-propyyli)-teofylliinin (30 g) kanssa 125°C:ssa. Jäähdytettyyn vielä lämpimään reaktiotuotteeseen lisätään 20 ml vettä ja 100 ml kloroformia. Sekoitetaan vielä joitakin minuutteja, kloroformifaasi erotetaan erotussuppilossa ja ravistellaan 2 kertaa 50 ml:n kanssa vettä. Natriumsulfaatilla kuivattu kloroformiliuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös liuotetaan etanoliin ja tehdään lievästi happameksi kloorivedyn etanoliliuoksella. Sakka suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 23 g hydrokloridia, joka puhdistetaan kiteyttämällä 90-%:isesta etanolista. Hydrokloridin sp. 248-250°C.
Emäs saostetaan hydrokloridin vesiliuoksesta 1-n NaOHrlla ja kiteytetään etanolista, sp. 138°C.
Kun tämän emäksen (2,0 g) ja 8-klooriteofylliinin (1,0 g) seos liuotetaan kuumaan etanoliin ja liuoksen annetaan seistä yön yli jääkaapissa, saadaan 2,5 g yllä olevan yhdisteen 8-klooriteofyllii-nisuolaa kiteisenä, sp. 203°C.
Lähtöaineen, 4-(2,3-epoksipropoksi)-indolin valmistus:
Liuokseen, jossa on 4,5 g natriumhydroksidia 100 ml:ssa vettä, lisätään voimakkaasti sekoittaen ja samalla typpeä johtaen 14,5 g 4-hydroksi-indolia. 15 minuutin kuluttua lisätään 10,6 g epikloorihydriiniä, ja sekoitusta jatketaan 20 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos ravistellaan metyleenikloridin kanssa, metyleenikloridiuute kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois tyhjössä. Saatua öljyä käytetään suoraan jatkoreaktioon.
Analogisesti edellä esitetyn esimerkin kanssa valmistetaan taulukossa 2a olevat yhdisteet. Taulukossa 2b on esitetty lähtöyhdistei-den II ja IV vastaavat määrät, reaktioajat ja reaktiolämpötilat sekä pienehköt poikkeamat yllä olevasta menetelmästä.
20 61 900 O I—l 4—> '—' I i-O O' λ oo O' £3 3J) ! r r* n CM n r
(¾ --- CM OO OO rH OO CM
Iti —. I_________
j r"1 r-j I I r-l ciP
! ο ο ο ο ·· o iig c c c 1¾ c o m I ·η
CO rti n3 fti nj (—l (ti oo ·Η I—I o I—I
>, 53 CX CX (¾ (3, Ή O P rH O CO o P -Η Ο Ο Ο Ο -Η 3! 0) (3 Ο 3> ·Η £3 >iP tn 54 54 £h O co CD (3 to <ti
0)0 CX (¾ (¾ 1¾ c I o\° P ti I o-P CX
P 3 O O O O Iti I—I 4—I 4—* I—I O
•Η ·Η (Λ (0 CO Ή CO ·Η p CJ Ο -H 0) U O f-i XH M H MH I—I ι—I W 33 C- (0 g 33 CO (¾
I rM
ο -π cj cj ο <d p o o o
CJ P P CM CD 00 ti CJ ti CJ
O "H Iti CJ O' I—I O' I—I O r—N I—I O r-M
53 O in ti O H H rH 0 oo iti 0 J- ti (D O' O 13 <x> 3 oo ij 3 cc ij
to· O-H j- I I I co cm O cocmO
A CX I rH rH rH || T—I I I ·Γ—I
:rtiC0 A H 00 J- lO i—I LO Iti I—I CM (ti g 00 I >i UD H O' υοοΐ O to 43 W CO CO p rH rH rH Ϊ CM^ X CM m· ________w ____________ ______ _^______
I III
I >id) >, CD >, 0) >, II
A >O >,T3 Soti) CD C -H
0 rH 43 rH 43 rH 43 rl ti ‘HC0
1 O :iti 0 :iti 0 :iti Ο 43 I A! II
rv Ό P Ό-Ρ T3-P Ό :ti ·ΗΟ ·Η -n J- Cl Cl Cl 63 P rH I H 4 tn M-r *H ·Η ·Η Ή *H ·Η Ή I >rx < I ICO I CO I CO I Ή >4 >10) 5-1 ·Η -HA -HA ·Η A ·Η CO P — P -H X)
I < rH CD H O rH 0 I—I O rH A (Dl (D H X
>ιΌ >,1 >,1 >,1 > O g -H g > :ti
o >,43 >'—' >r-N >r-s > I ·Η rH -Η > P
rH :iti pj- PJ- PJ- p-^ Ό > 0) Ό rH I
1 op 0)-- ex— a>— o> j- ι >ό i ο ·η
Ό I gl g I gl g — iOH£ co Ό CO
cm £3 -H I -H I -H I ·Η I ·Η r- o :cti ·> 13 A
33 I—ICO CM,—I CM ι—I CM ι—I CM i—I CM Ό P CM Ή 0
CJ
ι ι I I r,
r-\ CM CO
33 oo co 33 33
O 33 33 CJ CJ
— CJ CJ I — 33 — — r-> 33
U 33 33 33 CJ
A O O I O I I
I rH I I CM — 00 CM
< CM CM I 33 33 r-' 33
CM 33 33 oo O O cm CJ
33 CJ CJ or. ι ι 33 I
CJ I I CM CM CM CJ CM
CM CM 33 33 33 — 33
I 33 33 O CJ CJ I CJ
CJ CJ — ι ι I
33 I II
2 I T ι I I ι I
/-S 4—\ ✓'—S /—\ /-S
I r*- c-* r- e·*'
V SP tp V-/ CP \p CP
Iti A I I I I I I I
CM rH -Η -Η Ή ·Η -Η ·Η -H
<ΧΪ ι—I ,—!i—I ι—I ι—I rH ι—I
>1 > >1 > > 0 I > > > > > > >
53 53 13 53 (3 13 C
A pH ·Η ·Η ·Η ·Η Ή -Η ·Η
pH,—I ι—I,—I,—I*—li—I ι—I
A ι—I,—li—li—li—li—I ι—l >> > > > > > 3 p p p p p p p O O O O O O o rH 0)0)0)0)0)0) 0)
E-h PH H H P H H
3______________ »ti g
Ph ·Η O' oo en o ι—ι cm oo CO CM CM CM 00 CO 00 00 U3__ 61900 21 -μ 'χ »tf <d <ti CA E C <U Iti Ή (fl ¢) cu f Iti A q μ -h q ·η o tO|
-M -μ CXCM
:0 O O O O O
iti εχμ :etf o o o o o
Ai e <U -μ) LO LO LO LO LO
•h :rfl to en cm esi esi csj cm
ti i—\ ·Η Ή i—li—I i—1 i—I i—I
O O H Ai •H ·Η I—I q "M. \ \ •μ -μ o cu
AiAti E m oo oo oo ro
Iti (ti Λ ·Η
0» CU Iti M
« q ε cu | f /-N | /-N /-N /->
•Hi ^s W) ω i bO i bO i bO
'•UJO ·Η I CU '“s | /-s| --s | CU -rl AC >1 CO CM LO AA Ή N O) ·Η CM CT) · H CM CT) C H O 1 Ai *> en Ui co ·>^>
•H O q -H O iti σι ον ϋ iti m bO ϋ itiin M AA (ti un bO
iti T3x>q Pi-qs^bo o -μ s-' o μ ^ o μ ^
O q >, o O en p, m lo cu ui to CU m LO
μ> Ήί o qoqcN ooqoo o o cm ooqoo AC lii—I ΧΧ*Η ·Η ** q ·Η ·Η Λ q ·Η ·Η ** q ·Η ·Η Λ :iti /-s et Ai ·Η +J H CO Ρ,+J H ro ft^Hco ftf H m H -H -H WAiOw HA! Os/ ha: h a Os' en iti ex q A m ti en iti τ> en iti Ό en iti Ό q aa μ* <u cu o o e e a m e e x d q q a n e e cu o ω aa ex q ·η ·η o q ·η ·η o q ·η ·η o q Ή ·Η q q o iti m cu iq ex ι q ex ι q a i e •H o -H TO CU I (DHH CU CU ·Η ·Η CU CU ·Η ·Η (U Φ ·Η ·Η iti q μ AA οο-μω-Η I μ en ή ι μ en ·η i μ en ·η AA AAA'-s "OX q CO OX q oo O X q ooOAAq q ι iti bo^-s cMqoTti * q o τ) "· q o ό " q o τ> S h o bO s/fi q >, cm μ q >s cm μ q >, cm μ q >,
CO q oo ι ti ti Λ M^itixfqC w <o t3 aC '— itiTOAC
AA «Ή J- aa >ι·Η I Ai >vH I AA >ι·Η I AA Sv H
o cu oo «» ι iti ac q j iti ac q ^ (ti ac q a dx q
2 CX+Js^co -HitilO I (ti I O I Iti 1 O I (ti I O
Μ o o s_/ h q a o -h q o ·η q nA o -Hq^-o iqq c>s ι *—ι μ i<—ι <—ι ii—ι <—ι i<—ι
q 00 +J -H q >> •'•H AA >, «'•H AA >1 «'•H AA >s »'•H AA
iti λ iti ι—ι ·η μ *h ι—ι *h ^s*h ι—ι ή q Ch'H i—ι *h q Ch‘H <—ι ·Η q > cm AA O q <u μ >, ex μ μ >, ex <D μ μ >, ex CU μ μ s>i ex cu
(ti (ti Ό ·Η Ε Ο >ι CU (U O >1 Ο X CD O >1<UX 1) O X Ο X
iti ι iti q h ι ό μ q E Ό μ ω g ti μ ω E τ) μ en xi j-q-nq on q cu (ti cu ι e m n) ti iqcuiticu iqcuiticu
_____-rl Ε·πΧ CM -rl g -nX CM -H E TO AA (M H E TlX
———>
»H I
:iti :iti >, -H II
Ή ·Η C*» ι—I *H O
q q ex >i en <u q I -H I -H O >, AA μ cu o -h o ·η q μ oi q qiH q μ ex cu q ^
•H Ή ι—I ·Η ι—! O O TO *H
μιΰ E >, e >> q q cm aa ιομ mx -h ·η ac>, 3 I O I O E :iti E :iti I >> E oo cu oo a) iti-H iti *H cm ex o '-•μ w μ iq iq ^ o M CU II II CO -H CM ·Η | q :ifl
‘ AA Hq r-~^s —' ·Η s^.H r- CX'H
•H *H ·Η | i—I I H O q AA q Iti bOrH bOrH H O' H M q ·Η
Iti 50 ί>ι ·Η·Η 3 >μ cm >, rs>, bO <μ ωμ un e μ •ti xc "μ «μ o o iti μ μ iti:O un q m q σ> cu oo u σι ι >, X μ μ Λ μ χ μμ μμ μοομ q________ (ti
S
H · h οο σ> ο μ en CM Csl esi oo oo ω __ 22 61900 . j
I I :n3 Ä ω I
:0 0) C -H :0 3 ft-H μ co ro C ,y
6 03 O :3 X G
:3 6 3 H :3 O
H ifl μ C :3 ,y O O μ 1) ·π μ •H X · μ CL) (0 μ χ '-vco ε * •μ X ·Η :3 :θ μ :rc3 (CO ,C C 3 o :cd co · <L) (¾ CU C ·Η ιΛ·π10 c f-t >; «μ w :o μ \ μ I ΪΓ0 O C ·η·Η 3 0) *r—) c G 0> μ) ε C CO CM CO 3 μ CO > C · ·<-- μ z 3 μ ί^μ oco <u μ ^ μ <υ «3 chcn ^ μ 3 3 e e ο G O υ Ό C CO C μ C :3 ΡΌιΟ Ο Λ <0 Λ Φ Ή O C0 m ,c cm o-Hcfl 0£>μω 3 cm cd ·· μ 3 μ X μ
3 ε :3 μ μ: μ Ό 3 3 X
μ με y; ,Υ e k μ :3 ω ι ε o ro α> 3 Υ μ fco ο · e 3 ε Ο 0) Υ οΟο cm 3 3 μ μ μ co C ι—t μ cm o co 3 0) co μ<υ μο μ co μ μ o) Υ 3 ε C c cucuo m μμ 'm o m -μ μ μ 3 c ο) μ co μ ο) μ li ·η ο) κ μ φ μ γ μ λ οχιμμ ι ι
Ό C Ό G
0) >,10) >,10) c ι Φΐμ^ ι ο)Λμ^ μ μ μ ι ft ίο μ μ ι ft ίο <d 10 Ο ί 0) Φ M O J 4) 0) :0 X 3 I Υ Υ 3 I Υ μ ο μ μ fd ομμ m μ: o, 3 μ ·ι—,^Ν cu 3 μ ·(->/-%
:3 0) Υ > M 0) Υ > hO
,—ι ι cd >^μ ι rd >'-μ co fd μ &ομ μ td μ Μη C "CO) " " C 0) " 0) cm gj μ cm g c~~ μ C s—/ «'μ « W "μ r.
μ I μ Ό en ι μ t n ft ίμ ι ^ C π- μ ι e χ ι ο μ μ ι ο μ μ
3 μ τ) " G G μ Ό " G G
ε ,—ι 3 μ μ μ ι—ι 3 μ μ μ >μ ι—ι μ >μ ,—ι μ
> ι 3 o e > ι 3 o C
> μ^μ’ΌΌ μ^ μ 3 3 μ α) μ ω e > ω μ co e > g co ο μ Λ ε co ο μ ä e μ^Ή ι μ μ χμ ι μ 3 Ό ο μ μ k d ομμ ie
> ι (XX CO o I (XX CO O
fd μ o 3 Υ o μ o 3 γ o fd ·> k α) o μ n Lj o) o h y cm at, cm p< e e γ
Cl II
0) o O μ e e e μ μ μ μ ,—ι 3 ε ι ε η μ X 3 0 3 > cm 3 ι ο) ι μ ε μ μ μ Ο w j •w' Q,) ο μ <u ι ^ :3 ι μ mc r-· μ μ r- ι λ; μ μα μ c 3 bo >μ Μμ X 3 :0 >μ > > μ μ α,μ μ > 3 3£ " Ο μ «μ :3 3 :3 co C > t" 3 μ μ χχ μ ο,ό-ι μ λ e 3 ._______ 3 ε Η μ μ μ co μ μ
W
61900 23
Esimerkki 34 7-/-3- ( 3-2 ' -metyyli-indolyyli-(4)-oksi-2-hydroksipropyyliamino)-propyyli7-teofylliini
Kyseessä on esimerkin 29 mukaan valmistettu yhdiste. Tässä tapauksessa lähtöyhdisteen II aminoryhmä sisältää kuitenkin hydrogeno-lyyttisesti lohkaistavan suojaryhmän.
24,8 g 7-(3-bentsyyliaminopropyyli)-teofylliiniä ja 5,9 g:sta 2-metyyli-4-hydroksi-indolia saatua raakaa 2-metyyli-4-(2,3-epoksi-propyyli)-indolia kuumennetaan yhdessä 130°C:ssa samalla sekoittaen 3 tuntia. Lisätään kloroformia ja vettä ja sekoitusta jatketaan, kerrokset erotetaan, kloroformikerros ravistellaan 2 kertaa veden kanssa, kloroformiuute kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan pois. Jäännös liuotetaan alkoholiin, ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä kloorivedyn etanoliliuosta. Etanolista uudelleenkiteytet-ty suola hydrataan alkoholiliuoksessa 60°C:ssa 6 atm paineessa käyttäen katalysaattorina 0,5 g 5-%:ista palladiumhiiltä. Suodatettu reaktioliuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään vettä, ja emäs saostetaan esimerkissä 29 kuvatulla tavalla 1-n NaOH:lla. Saanto: 1,8 g, sp. 168-170°C.
Esimerkki 35 7 — Z 2 — (3-naftyyli-(l)-oksi-2-hydroksipropyyliamino)-propyyli7-teofylliini
O
C1L· - -N - C1I - CII - Nil - CU., - CH ~ CII2 - O
3 I Jl J I l JL
CII- Oli il 'M
k (Menetelmä b).
23,4 g l-bentsyyliamino-3-(l-naftyylioksi)-propanoli-(2):a ja 15,0 g 7-asetonyyliteofylliiniä tai vastaavasti näistä saatua konden-saatiotuotetta hydrataan 300 ml:ssa etanolia 60°C:ssa käyttäen katalysaattorina 3 g 5-%:ista palladiumhiiltä. Vedyn sitoutumisen lakattua seos suodatetaan, liuotin tislataan ja jäännös liuotetaan metano-liin, liuos tehdään happameksi kloorivedyn isopropanoliliuoksella. Lisätään asetonia, kunnes syntyy pysyvä samennus, ja seos saa seistä huoneen lämpötilassa 2 vrk. Saostunut hydrokloridi suodatetaan, kiteytetään metanolista ja puhdistetaan keittämällä asetonissa. Saanto: 7,5 g. Hydrokloridin sp. 203-206°C.
24 61 900
Esimerkki 36 7-^ 3-/~3- (1-naftyylioksi )-2~hydroksipropyyliamino7~propyyli|· -teofylliini (Menetelmä a2) 0 CHg-Z^V n-(ch2)3-nh-ch2-ch-ch2-o
Js. JL X OH X
14 g:aan 7-(3-klooripropyyli)-teofyniiniä lisätään 22 g l-amino-3-(1-naftyylioksi)-propanoli-(2)-:a ja 125 ml ksyleeniä, ja saatua seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 3 vrk. Seoksen jäähdyttyä muodostunut 1'-amino-3-(1-naftyylioksi)-propanoli-(2 )-hydrokloridi suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan etanoliin, ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä kloori-vedyn alkohol.iliuosta. Saadaan 7 g raakatuotetta, joka puhdistetaan kiteyttämällä metanolista. Hydrokloridin sp. 210-211°C.
Esimerkki 37 7--^3-^3- (3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksipropyyliamino7-butyylij-teofylliini o 0CH„ 0 /3 CH3-N -n-ch2~ch2-ch-nh-ch2-ch-ch2-o—^ \— 0CH2
AnXj °h M
0 | OCH» CH3 7-( 3-aminobutyyli )-teofyll.iinin (14,5 g), 1-(3,4,5-trimetoksi-fenoksi )-2,3-epoksipropaan.in (12,0 g) ja dioksaanin (50 ml) seosta keitetään palautusjäähdyttäen 5 tuntia, Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös liuotetaan kloroformiin, ja liuos pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan isopropanoliin ja liuos tehdään happameksi HCl-iso-propanoliliuoksella. Saostunut suola suodatetaan ja kiteytetään kaksi kertaa etanolista. Saanto: 8,4 g, hydrokloridin sp. 155°C.
Claims (1)
- 61900 25 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-(aryylioks.i-alkyyl.iaminoalkyyli)teofylli.inien valmistamiseksi, joilla on kaava T - Alk - NH - CH2 - CH(OH) - CH2 - 0 - Ar I jossa T on teofyllinyyli-(7)-ryhmä, Alk on suora tai haarautunut C2-Cj.-alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmä 1 l<'i, ja Ar on naftyyli-, fenyyli- tai indolyyliryhmä tai 2- ja/tai 3-ase-massa C^-C^-alkyyliryhmällä substituoitu indolyyliryymä tai C -C^-alkyyli-, C^-C^-alkoks.i-, C2-Cg-alkenyyli-·, Cj-Cg-alkenyyl.ioksi- , C2-Cg-alkanoyyliamin0ryhm.illä tai halogeeniatomeilla substituoitu fenyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ai) yhdiste, jolla on kaava T - Alk - Z II jossa Z on am.inoryhmä tai suojattu aminoryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X - CH2 - CH(OH) - CH2 - 0 - Ar III jossa X on halogeeni, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava CH0 - CH„ - CH0 - 0 - Ar IV V tai a2) kaavan II mukainen yhdiste, jossa Z on halogeen.iatomi , saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, tai b) yhdiste, jolla on kaava 0 T - ch2 - C - ch3 V jossa T merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydraus-olosuhteissa yhdisteen kanssa, jolla on kaava X - CH2 - CH(OH) - CH2 - 0 - Ar III jossa X on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, ja mahdollisesti läsnäoleva suojaryhmä poistetaan ja/tai yhdiste muutetaan suolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1554776 | 1976-04-15 | ||
| GB15547/76A GB1527543A (en) | 1976-04-15 | 1976-04-15 | Basically substituted xanthine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771187A7 FI771187A7 (fi) | 1977-10-16 |
| FI61900B FI61900B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61900C true FI61900C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=10061083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771187A FI61900C (fi) | 1976-04-15 | 1977-04-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-aryloxialkylaminoalkyl)teofylliner |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4144340A (fi) |
| JP (1) | JPS52128396A (fi) |
| AR (1) | AR217426A1 (fi) |
| AT (1) | AT350070B (fi) |
| AU (1) | AU511983B2 (fi) |
| BE (1) | BE853571A (fi) |
| CA (1) | CA1078379A (fi) |
| CH (1) | CH631454A5 (fi) |
| CS (1) | CS196357B2 (fi) |
| DE (1) | DE2716210A1 (fi) |
| DK (1) | DK141051B (fi) |
| ES (2) | ES457783A1 (fi) |
| FI (1) | FI61900C (fi) |
| FR (1) | FR2361395A1 (fi) |
| GB (1) | GB1527543A (fi) |
| GR (1) | GR63643B (fi) |
| IN (1) | IN145872B (fi) |
| IT (1) | IT1143568B (fi) |
| MX (1) | MX5064E (fi) |
| NL (1) | NL7704087A (fi) |
| NO (1) | NO148291C (fi) |
| NZ (1) | NZ183859A (fi) |
| PL (1) | PL106083B1 (fi) |
| PT (1) | PT66442B (fi) |
| RO (1) | RO72835A (fi) |
| SE (1) | SE431335B (fi) |
| SU (1) | SU668604A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA772294B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935062A1 (de) * | 1978-09-06 | 1980-03-20 | Degussa | Substituierte aminoalkylguanidine, deren herstellung und arzneimittel |
| EP0022321A1 (en) * | 1979-07-10 | 1981-01-14 | Beecham Group Plc | Benzene derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| DE2929596A1 (de) * | 1979-07-21 | 1981-02-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen |
| CH655658B (fi) * | 1980-09-18 | 1986-05-15 | ||
| US4364922A (en) * | 1980-10-14 | 1982-12-21 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Adenosine antagonists in the treatment and diagnosis of A-V node conduction disturbances |
| US4406903A (en) * | 1981-01-21 | 1983-09-27 | John Wyeth And Brother Limited | Xanthine derivatives useful as antidepressives |
| US5817662A (en) * | 1992-11-09 | 1998-10-06 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alkyl compounds |
| US6103730A (en) * | 1994-03-24 | 2000-08-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
| US5807861A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted xanthinyl compounds |
| US5801182A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT308139B (de) * | 1970-07-27 | 1973-06-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkyltheophyllinen, ihren Isomeren und Säureadditionssalzen |
| AT313916B (de) * | 1971-10-28 | 1974-03-11 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Theophyllinen und deren Säureadditionssalzen |
| AT311995B (de) * | 1971-09-06 | 1973-12-10 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkyltheophyllinen |
| DE2308826C3 (de) * | 1973-02-22 | 1980-03-27 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Phenoxyalkancarbonsäureester von Oxyalkyltheophyllinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
-
1976
- 1976-04-15 GB GB15547/76A patent/GB1527543A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-25 FR FR7708949A patent/FR2361395A1/fr active Granted
- 1977-04-05 MX MX775605U patent/MX5064E/es unknown
- 1977-04-12 IN IN550/CAL/77A patent/IN145872B/en unknown
- 1977-04-12 US US05/786,936 patent/US4144340A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-13 DE DE19772716210 patent/DE2716210A1/de not_active Withdrawn
- 1977-04-13 RO RO7790009A patent/RO72835A/ro unknown
- 1977-04-13 GR GR53197A patent/GR63643B/el unknown
- 1977-04-13 IT IT7748957A patent/IT1143568B/it active
- 1977-04-14 SE SE7704319A patent/SE431335B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-14 PL PL1977197407A patent/PL106083B1/xx unknown
- 1977-04-14 PT PT66442A patent/PT66442B/pt unknown
- 1977-04-14 BE BE2055828A patent/BE853571A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-14 JP JP4314277A patent/JPS52128396A/ja active Pending
- 1977-04-14 ES ES457783A patent/ES457783A1/es not_active Expired
- 1977-04-14 AT AT262677A patent/AT350070B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-14 ZA ZA00772294A patent/ZA772294B/xx unknown
- 1977-04-14 CA CA276,141A patent/CA1078379A/en not_active Expired
- 1977-04-14 AU AU24256/77A patent/AU511983B2/en not_active Expired
- 1977-04-14 CS CS772464A patent/CS196357B2/cs unknown
- 1977-04-14 ES ES457784A patent/ES457784A1/es not_active Expired
- 1977-04-14 DK DK166677AA patent/DK141051B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-14 NL NL7704087A patent/NL7704087A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-14 FI FI771187A patent/FI61900C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-14 NO NO771301A patent/NO148291C/no unknown
- 1977-04-14 NZ NZ183859A patent/NZ183859A/xx unknown
- 1977-04-15 SU SU772469259A patent/SU668604A3/ru active
- 1977-04-15 CH CH471777A patent/CH631454A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-15 AR AR267234A patent/AR217426A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110028475B (zh) | 基于苯并吡喃结构的新型cdk9抑制剂、其制备方法及应用 | |
| JP3176935B2 (ja) | ドーパミンリセプタサプタイプ特異性リガンドとしてのｎ―アミノアルキルジベンゾフランカルボキサミド | |
| AU608580B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazine compounds, their production and use | |
| FI61900C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-aryloxialkylaminoalkyl)teofylliner | |
| PT100132A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 2,4-diaminoquinazolina, uteis para aumentar a actividade antitumoral | |
| RU2091379C1 (ru) | Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль | |
| EP2139889B1 (en) | Amino-naphthyridine derivatives | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| US4450115A (en) | Amino-alcohol derivatives | |
| RU2086548C1 (ru) | Дигидропиридиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CN1039414C (zh) | 双萘二甲酰亚胺类化合物 | |
| FI58325B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfamider | |
| US8450318B2 (en) | Method to treat infections using anti-infective agents | |
| JPH07500115A (ja) | 抗腫瘍活性を高めるための複素環化合物 | |
| US4598084A (en) | Optically active derivatives of N-arylated oxazolidine-2-one, the process for preparing same and their application in therapeutics | |
| AU609499B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US4526989A (en) | 1,4-Bis (substituted-amino)-5,8-dihydroxy-anthraquinones and leuco bases thereof | |
| Wei et al. | Synthesis and biological evaluation of novel 2-arylvinyl-substituted naphtho [2, 3-d] imidazolium halide derivatives as potent antitumor agents | |
| RU2060249C1 (ru) | Полициклические биоцидные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US8513420B2 (en) | Amino-naphthyridine derivatives | |
| US4110472A (en) | Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes | |
| JPH0345042B2 (fi) | ||
| FI61187C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitumoera 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-0-acylgalaktitolderivat | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| US8420626B2 (en) | Arene connected polyamine macrocyclic derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DEGUSSA AKTIENGESELLSCHAFT |