CH631454A5

CH631454A5 - Verfahren zur herstellung von basisch substituierten xanthinderivaten.

Info

Publication number: CH631454A5
Application number: CH471777A
Authority: CH
Inventors: Heribert Dr Offermanns; Karl Heinz Dr Klingler; Klaus Dr Thiemer; Fritz Dr Stroman
Original assignee: Degussa
Priority date: 1976-04-15
Filing date: 1977-04-15
Publication date: 1982-08-13
Also published as: ES457783A1; CA1078379A; JPS52128396A; CS196357B2; SE431335B; GB1527543A; AT350070B; BE853571A; SU668604A3; AR217426A1; NO148291C; US4144340A; AU511983B2; SE7704319L; IN145872B; ATA262677A; NO148291B; NL7704087A; FR2361395B1; NZ183859A

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Xanthinderi-vate der allgemeinen Formel

T-Alk-N H-CH2-CH(0H)-CH2-0-Ar I

worin T der Theophyllinyl-(7)- oder Theobrominyl-( 1 )-rest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und Ar einen unsubstituierten oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Acyloxy-gruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Halogenatome, Aminogruppen, Acylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminocarbo-nylgruppen, Ureidogruppen, Acylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Cycloalkenylgruppen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierten aromatischen mono- oder kondensiert bicyclischen carbocyclischen oder heterocycli-schen Rest bedeutet, wobei der heterocyclische Rest jeweils aus Einzelringen mit 5 oder 6 Gliedern besteht und 1 bis 4 Heteroatome enthalten kann, und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam. Insbesondere blockieren sie die ß-Rezeptoren des adrenergischen Nervensystems. Sie entfalten beispielsweise eine Hemmwirkung gegenüber Kreislaufeffekten des Isoprenalins [l-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-iso-propylaminoäthanol]. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher insbesondere für die Behandlung folgender Erkrankungen geeignet:

Tachyarrhythmien, Angina pectoris, vegetative Herzfunktionsstörungen, arterielle insbesondere essentielle Hypertonie, hyperkinetisches Herzsyndrom, Phäochromozytom.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine gute therapeutische Breite und zeichnen sich durch geringe Nebenwirkungen aus. Beispielsweise ist die Resorption und Wirkungsdauer verbessert. Darüber hinaus bewirken sie häufig eine Verbesserung der peripheren Durchblutung und der Gehirndurchblutung.

Bei den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I besteht die Alkylengruppe Alk vorzugsweise aus 2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen (Äthylengruppe, Propylen-gruppen, Butylengruppen, Gruppe -CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-(CH2)2-,-(CH2)2-CH(OH)-CH2-.

Falls die Gruppe Alk verzweigt ist, enthält sie insbesondere 3, 4 oder 5 C-Atome (zum Beispiel: -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)-CH2-,-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(OH)-CH(CH3)-). Eine vorhandene Hydroxygruppe befindet sich stets im Alkylenteil von Alk.

Falls der Rest Ar ein carbocyclischer Rest ist, handelt es

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

sich um den Phenyl- oder Naphtyirest (beispielsweise den Naphtyl-(l)-Rest), Tetrahydronaphtyl-, Indanyl- oder Inde-nylrest. Falls Ar ein heterocyclischer Rest ist, handelt es sich beispielsweise um einen monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit einem Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom oder zwei Stickstoffatomen oder um einen aromatischen kondensierten bicyclischen Rest aus einem Phenylring mit ankondensiertem 5- oder 6-Ring, wobei der ankondensierte Ring ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann. Die Verknüpfung des Restes Ar mit dem Sauerstoffatom erfolgt bei den bicyclischen Ringen insbesondere über die 4- bzw. 5-Stellung des Phenylringes. Beispiele für den heterocyclischen Rest Ar, der ebenfalls unsub-stituiert oder wie oben angegeben substituiert sein kann, sind: Indol, Isoindol, Benzimidazol, Chinolin, Dihydrochinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Pyrazol, Thiazol; Methyl-indol, Methylisoindol, Methylbenzimidazol, Methylchi-nolin, Methyldihydrochinolin, Methyltetrahydrochinolin, Methylisochinolin, Methylpyrazol, Methylthiazol, Dimethyl-indol, Dimethylchinolin, Dimethylisochinolin, Dimethyl-benzimidazol (die Methylgruppe bzw. -gruppen befinden sich bei den bicyclischen Resten vorzugsweise in dem Ring, der das Heteroatom enthält).

Die Substituenten des Restes Ar besitzen insbesondere die folgenden Bedeutungen:

Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Butyl;

Alkenyl mit 2 bis 5 C-Atomen, vorzugsweise Vinyl, Allyl, Methallyl, Crotyl;

Alkinyl mit 2 bis 5 C-Atomen, zum Beispiel Propargyl; Cycloalkyl mit einer Ringgrösse von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl: Cycloalkenyl mit einer Ringgrösse von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl; Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, zum Beispiel Methoxy,

Äthoxy, Propoxy, Isopropyloxy, Butoxy, tert.-Butoxy; Alkenyloxy mit jeweils 2 bis 5 C-Atomen, beispielsweise Allyloxy, Methallyloxy, Propargyloxy;

Halogen: Vorzugsweise Fluor, Brom oder Chlor;

Acyl mit 2 bis 6 C-Atomen, zum Beispiel Aeetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Isobutyryl;

Acylamino mit 1 bis 5 C-Atomen, beispielsweise Acetamino, Formylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyryl-amino, Pentanoylamino;

Hydroxy oder Acyloxy mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 C-Atomen wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyroxy; Aminocarbonyl (NH2-CO-) oder Ureido (H2N-CO-NH-).

Die Substituenten R können gleich oder verschieden sein, wobei der Rest Ar mehrere der genannten Substituenten enthalten kann, vorzugsweise einen, zwei oder auch drei der genannten Substituenten. Falls Arein bicyclischer-heterocy-clischer Ring ist, dann enthält dieser vorzugsweise einen der genannten Substituenten in o-Stellung zu dem Heteroatom und/oder eine Alkylgruppe am gegebenenfalls vorhandenen Stickstoffatom. Der Phenylrest ist insbesondere in ortho-und/oder para-Stellung substituiert.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die möglichen stereoisomeren und optisch aktiven Verbindungen und Mischungen davon, insbesondere die Racemate, verstanden. Gemische von Diastereoisomeren können in bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Optisch aktive Verbindungen können nach den üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren von Salzen der racemischen Basen der Formel I mit optisch aktiven Säuren oder gegebenenfalls durch Verwen631 454

dung optisch-aktiver Ausgangsprodukte bei der Synthese erhalten werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,

Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder - p-Amino-salicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthan-sulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluol-sulfon-, Naphtalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin.

Bei dem weiter unten angegebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen können die in Reaktion tretenden Aminogruppen bekannte und übliche Schutzgruppen enthalten. Es handelt sich hierbei um Reste die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und häufig bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, dann erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbin-dungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.

Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht sol volytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH3) bei Temperaturen zwischen 10 und 150°C, insbesondere 20-100°C abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie a-Arylalkylreste (Benzylrest) oder Hydroxycar-bonylreste (Carbobenzoxyrest) werden zweckmässig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladium-Katalysatoren, Platinoxyd oder auch Raney-Nickel, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 20-100°C, insbesondere 40-80°C, abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahy-drofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.

Als Schutzgruppen, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Frage: Benzylrest, a-Phenyl-äthylrest, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom-oder p-Nitrobenzylrest), Carbobenzoxyrest, Carbobenzthio-rest, tert.-Butylhydroxycarbonylrest. Beispiele für hydrolytische abspaltbare Reste sind: Trifluoracetylrest, Phtalylrest, Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest, und ähnliche sowie niedere Alkynoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert.-Butylcarboxy-rest und ähnliche.

Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz «Chemistry

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631454

of Amino Acids», N.Y. 1961, John Weley u. Sons., Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 ff. verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage.

Falls in den Ausgangsstoffen ausserdem alkoholische Hydroxygruppen und/oder primäre Aminogruppen vorliegen, können diese ebenfalls durch die obengenannten Schutzgruppen geschützt sein, wobei die Abspaltung in der gleichen Weise erfolgt.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt dadurch, dass man eine Verbindung der Formel

T-Alk-Z II

mit einer Verbindung der Formel

X-CH2-CH(0H)-CH2-0-Ar III

umsetzt, wobei in den Formeln II und III T, Alk und Ar die angegebenen Bedeutungen haben und Z und X jeweils verschieden sind und entweder eine Aminogruppe bzw. geschützte Aminogruppe oder eine durch eine starke organische oder anorganische Säure veresterte Hydroxygruppe, die in unveresterter Form zusammen mit einer benachbarten zweiten Hydroxygruppe auch einen Äthylenoxydring bilden kann, bedeuten und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet.

Das Verfahren kann ohne zusätzliches Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt werden. Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen zum Beispiel in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Mesitylen, Toluol, Xylol; Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon; Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert.-Butanol usw. Die Reaktion wird beispielsweise bei Temperaturen von 20°C bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 180°C oder auch 80-120°C durchgeführt. Wird ein Lösungs-beziehungsweise Dispersionsmittel verwendet, arbeitet man häufig bei der Rückflusstemperatur dieses Mittels. Die Reaktion läuft häufig bereits auch schon bei Normaltemperatur ab, beziehungsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C.

Es kann zweckmässig sein, die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II im Überschuss einzusetzen und/oder die Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III in gelöster beziehungsweise suspendierter Form zu der gelösten beziehungsweise suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel II zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel III und II kann 1:1 bis 1:10 und gegebenenfalls noch mehr betragen.

Bei der Durchführung der Reaktion kann als Äthylenoxyd-Ausgangsverbindung anstelle der Äthylenoxyd-Verbindung auch das entsprechende Halogenhydrid oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen (Synthese-Rohprodukt) eingesetzt werden.

Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pottasche, Soda, Alkalihydroxyden oder tertiären Basen durch-s geführt werden.

Falls Z oder X eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dann handelt es sich hierbei um reaktionsfähige Ester. Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei zum Beispiel derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem 10 einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Aryl- oder Alkylfonsäure, zum Beispiel der p-Toluol-sulfonsäure. Die Reaktion wird bei Verwendungeines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen ls Kondensationsmittels oder eines Überschusses an Amin, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen insbesondere Mittel wie Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser oder niedere gesättigte aliphatische Alkohole in Frage. Falls Z oder X eine Aminogruppe bedeutet, kann diese eine der oben 20 angegebenen Schutzgruppen, beispielsweise eine Benzyl-gruppe enthalten. Falls diese Schutzgruppen nicht bereits während der Reaktion abgespalten werden, können sie in der bereits angegebenen Weise nach Beendigung der Reaktion entfernt werden.

m Die Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt oder werden gemäss solchen Verfahren hergestellt, die beispielsweise in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind:

Deutsche Offenlegungsschrift 2 323 354, beispielsweise Seiten 7 und 8; Pharmazie 30, Heft 10 (1975, beispielsweise 30 Seiten 635-636; Helvetica Chimica Acta Band 54 (1971), Seiten 2414,2418; Ber. deutsch, ehem. Ges. 24 (1891), Seite 2145 ff.; J. med. Chemistry 9 (1966) 155 ff.; Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) VI/3, Seite 424; 4. Auflage 1965; vergleiche auch J. med. Chemistry 11 (1968), Seite 35 1009 ff.

Verbindungen der Formel II, die einen Äthylenoxydring enthalten, sind bekannt bzw. können in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen erhalten werden (siehe z. B. Chemisches Zentralblatt 40 (1964), Seite 104). 40 Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit 45 anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enterai, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die so Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragées, Zäpfchen ode Liquida erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.

55

Beispiel 1

7-[3-[3-(l-Naphtyloxy)-2-hydroxy-propylamino]-propyl|-theophyllin

■x-(ch2)3-nh-ch2-ch-ch2-0

oh

631454

26 g 7 (3-Aminopropyl)-theophyllin werden mit 12,9 g l-Chlor-3-(l-napthyloxy)-propanol-(2) und 125 ml Xylol versetzt und die erhaltene Mischung 67 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen saugt man das gebildete Aminopropyl-theophyllin-hydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und das Hydrochlorid durch Zusatz phyllin von alkoholischer Salzsäure ausgefällt. Man erhält 13 g Rohprodukt, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 209-211°C.

Beispiel 2

7-[3-(3-Phenoxy-2-hydroxy-propylamino)-propyl]-theo-

x~(cii2),-nh-ch2-ch-ch9-o-^ ^

OH

Eine Mischung aus 75 g 7-(3-Aminopropyl)-theophyllin und 27,4 g l-Chlor-3-phenoxy-propanol-(2) wird 8 Stunden auf 130 bis 140°C erhitzt. Zu der auf 70 bis 90°C abgekühlten Schmelze gibt man Äthanol und kocht kurz am Rückfluss. Nach Stehen über Nacht saugt man das nicht-umgesetzte und abgeschiedene Aminopropyltheophyllin-hydrochlorid ab, säuert das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure an, engt stark ein und gibt Aceton bis zur beginnenden Kristallisation zu. Das Reaktionsprodukt scheidet sich nun ab und wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 30,2 g; Schmelzpunkt

20 des Hydrochlorids: 183-186°C.

In analoger Weise wie in dem vorstehenden Beispiel angegeben ist, werden die in der Tabelle la aufgeführten Verbindungen erhalten. Die entsprechenden Mengen der Ausgangskomponenten der Formen II und III sowie die jeweiligen 25 Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen sind in der Tabelle lb angegeben. Einige geringfügige Abweichungen von der Hersellungsvorschrift des Beispiels sind in der Tabelle lb jeweils in der letzten Spalte angegeben.

Tabelle la

Beispiel Nr.

T-Alk-NH-CHz-CH(0H)-CH2-0-Ar

Alk

Ar

Schmelzpunkt als

Hydrochlorid

Umkristallisations-mittel

Ausbeute (g)

3 Theophyllinyl-(7)- -CH2-CH2- Naphthyl-(l)-rest 242-244°C Äthanol/mO 10,4

Theophyllinyl-(7)- -CH2-CH2-CH(CH3)

" ÒO

232-235°C enthält 1 Mol Kristallwasser

Äthanol/H20

27

Methanol

5 Theophyllinvyl-(7)- -CH2-CH2-CH(CHj)- 203-206°C (Auskochen mit 25,3

Aceton)

6

Theophyllinyl-(7)-

-CH2-CH2-

0

194-197°c

Methanol (Auskochen mit Äthanol)

43,2

7

Theophyllinyl-(7)-

-CH2-ch(ch3)-CH2-

207-209°c

Methanol (Auskochen mit Äthanol)

20,5

8

Theophyllinyl-(7)-

-(ch2)3-

ch3

b

162-165°c

Äthanol

19,3

9

Theophyllinyl-(7)-

-(ch2)3-

ch3

■é

172-175°c

Äthanol

24,4

10

Theophyllinyl-(7)-

-(ch2)3-

■^lVch3

205-210°c

Methanol (Auskochen mit Äthanol)

26,3

631454

6

Tabelle la

Beispiel Nr.

T-AIk-NH-CH2-CH(0H)-CH2-0-Ar

Schmelzpunkt als

Hydrochlorid

Umkristallisationsmittel

Ausbeute (g)

T

Alk

Ar

11

Theophyllinyl-(7)-

-ch2-ch2-ch(ch3)-

ch3

b

160-164°C

Äthanol

14

12

Theophyllinyl-(7)-

-ch2-ch2-ch(ch3)-

.€h3

-6

188-196°C

Äthanol-Methanol

15,5

13

Theophyllinyl-(7)-

-ch2-ch2-ch(ch3)-

~0"CH3

154-166°C

Äthanol

11,7

14

Theophyllinyl-(7)-

-(ch2)3-

ochs

-Ò

156-160°C

Methanol (Auskochen mit Äthanol)

17,8

15

Theophyllinyl-(7)-

-ch2-ch2-ch(ch3)-

och3

Ò

210-212°C

Äthanol-Metha-nol

15,4

16

Theophyllinyl-(7)-

ch2-ch2-ch(ch3)-

ch2-ch=ch2

■b

157-162°C

Aceton

10,2

17

Theophyllinyl-(7)-

-(ch2)3-

CHI-CH=CH2

z

145-147°C

Äthanol (Auskochen mit Aceton)

11,5

18

Theophyllinyl-(7)-

-ch2-ch2-ch(ch3)-

Cl

-b

248-250°C

wässriges Methanol

15,3

19

Theophyllinyl-(7)-

-(ch2)3-

Cl

-b

216-219°C

Methanol (Auskochen mit Äthanol)

18,6

20

Theophyllinyl-(7)-

-(ch2)4-

Cl

-Ò

173-176°C

Äthanol (Auskochen mit Aceton)

12

21

Theophyllinyl-(7)-

-(ch2)3-

-^-NH-COCHs

226-228°C

Methanol (Auskochen mit Äceton)

22,9

22

Theophyllinyl-(7)-

-ch2-ch2-ch(ch3)-

-^^-NH-COCHs

248-250°C

Methanol (Auskochen mit Äthanol)

9,4

23

Theophyllinyl-(7)-

-(CH2)4-

-Ç^-NH-COCH3

168-170°C

Methanol (Auskochen mit Aceton)

28,7

24

Theophyllinyl-(7)-

-(CH2>3-

o-ch2-ch=ch2

-b

171-173°C

Äthanol-Methanol

21,3

25

Theophyllinyl-(7)-

-ch2-ch2-ch(ch3)-

0-CH2-CH=CH2

b

147-149°C

Äthanol (Auskochen mit Aceton)

27,2

In der Spalte Umkristallisationsmittel von Tabelle 1 a bedeutet eine Angabe in Klammer, dass nach dem Umkristallisieren nochmals mit dem in der Klammer angegebenen Lösungsmittel ausgekocht wurde.

7 631454

Tabelle lb

Beispiel Nr.

Ausgangsstoff der Formel II

Ausgangsstoff der Formel III

Reaktionszeit in Stunden/Reaktionstemperatur

Abweichung von der Herstellung gemäss Beispiel 2

3

50 g 7-(2-Aminoäthyl)-theophyllin

26,6 g l-Chlor-3-(l-naph-thyloxy)-propanol-(2)

8/140-150°C

Die abgekühlte Reaktionsschmelze wird in Äthanol gelöst und der überschüssige Ausgangsstoff II durch Ätherzusatz ausgefällt. Das Reaktionsprodukt erhält man aus dem Filtrat durch Zusatz alkoholischer HCl

4

75 g 7-(3-Amino-butyl)-theophyllin

34,5 g l-Chlor-3-(l-

naphtyloxy)-propa-

noI-(2)

6/140-150°C

Absaugen und Ansäuern des Filtrats enfällt. Das aus wässri-gem Äthanol umkristallisierte Reaktionsprodukt wird zusätzlich mit Aceton ausgekocht

5

69 g 7-(3-Amino-butyl)-theophyllin

25,7 g l-Chlor-3-phenoxy-propanol-(2)

8/130-140°C

keine

6

90,5 g 7-(2-Amino-äthyl)-theophyllin

38 g l-Chlor-3-phenoxy-propanol-(2)

6/14°C

keine

7

65,4 g 7-(2-Methyl-3-

aminopropyl)-theophyl-

lin

24,3 g l-Chlor-3-phenoxy-propanol-(2)

5/140°C

keine

8

50 g 7-(3-Amino-propyl)-theophyllin

21,1 g l-Chlor-3-o-

methylphenoxy-

propanol-(2)

8/140°C

keine

9

50 g 7-(3-Amino-propyl)-theophyllin

21,1 g l-Chlor-3-m-

methylphenoxy-

propanol-(2)

8/140°C

keine

10

50 g 7-(3-Amino-propyl)-theophyllin

21,1 g l-Chlor-3-p-

methylphenoxy-

propanol-(2)

8/130-140°C

keine

11

50 g 7-(3-Amino-butyl)-theophyllin

20 g l-Chlor-3-o-

methylphenoxy-

propanol-(2)

8/140°C

keine

12

50 g 7-(3-Amino-butyl)~ theophyllin

20 g l-Chlor-3-m-

methylphenoxy-

propanol-(2)

8/140°C

keine

13

50 g 7-(3-Amino-butyl)-theophyllin

20 g l-Chlor-3-p-

methylphenoxy-

propanol-(2)

8/140°C

keine

14

50g7-(3-Amino-propyl)-theophyllin

23,4 g l-Chlor-3-o-

methoxyphenoxy-

propanol-(2)

8/130°C

keine

15

44 g 7-(3-Amino-butyl)-theophyllin

19 g l-Chlor-3-o-metho-xyphenoxy-propanol-(2)

8/130°C

keine

16

50,2 g 7-(3-Aminobutyl)-theophyllin

22,7 g l-Chlor-3-o-allyl-phenoxy-propanol-(2)

7/140°C

Die Reaktionsschmelze wird so lang mit Äthanol unter Rückfluss erhitzt, bis eine Suspension erhalten wird. Dann wird analog Beispiel 2 verfahren. Bei der Aufarbeitung des Filtrats hingegen wird nach dem Ansäuern nicht eingeengt, son-

631454

8

Tabelle lb

Beispiel Nr.

Ausgangsstoff der Formel II

Ausgangsstoff der Formel III

Reaktionszeit in Stunden/Reaktionstemperatur

Abweichung von der Herstellung gemäss Beispiel 2

sondern absoluter Äther bis zur Trübung zugesetzt und das Reaktionsprodukt nach beendeter Kristallisation abgesaugt

17

47,5 g 7-(3-Aminopro-pyl)-theophyllin

22,7 g l-Chlor-3-o-allyl-phenoxy-propanol-(2)

7/140°C

wie Beispiel 16

18

50,2 g 7-(3-Amino-bu-tyl)-theophyllin

22,1 g l-Chlor-3-o-

chlorphenoxy-propa-

nol-(2)

2/130-140°C

Das Filtrat wird nach dem Ansäuern mit alkoholischer HCl 24 Stunden in den Kühlschrank gestellt, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert

19

47,5 g 7-(3-Amino-pro-pyl)-theophyllin

22,1 g l-Chlor-3-o-

chlorphenoxy-propa-

nol-(2)

2/130-140°C

wie Beispiel 18

20

47,5 g7-(3-Amino-pro-pyl)-theophyllin

22,1 g l-Chlor-3-o-

chlorphenoxy-propa-

nol-(2)

2/130-140°C

wie Beispiel 18

21

47,5 g 7-(3-Amino-pro-pyl)-theophyllin

24,4 g 4-(3)-Chlor-2-hy-

droxy-propoxy)-acet-

anilid

2,5/110-120°C

Das Filtrat wird nach dem Ansäuern nicht eingeengt, sondern mit Äther bis zur Trübung versetzt und nach beendeter Kristallisation das Reaktionsprodukt abgesaugt. Das aus Methanol umkristallisierte Reaktionsprodukt wird nochmals mit Äthanol ausgekocht

22

50,2 g 7-(3-Amino-bu-tyl)-theophyllin

24,4 g 4-(3-Chor-2-hy-

droxy-propoxy)-acet-

anilid

2,5/110-120°C

wie Beispiel 21

23

50,2 g 7-(4-Amino-bu-tyl)-theophyllin

24,4 g 4-(3-Chlor-2-hy-

droxy-propoxy)-acet-

anilid

2,5/110-120°C

wie Beispiel 21

24

47,5 g 7-(3-Amino-pro-pyl)-theophyllin

24,2 g l-Chlor-3-o-ally-

loxyphen-oxy-propa-

nol-(2)

2,5/110-120°C

wie Beispiel 21

25

50,2 g 7-(3-Amino-bu-tyl)-theophyllin

24,2 g l-Chlor-3-o-ally-

loxyphenoxy-propa-

nol-(2)

2,5/110-120°C

wie Beispiel 21

Beispiel 26

7-[3-(3-Indolyl-(4)-oxy-2-hydroxy-propylamino)]-propyltheophyllin ch3-N

0

'KX.J

•n-(ch2)_-nh-ch2-ch-ch2-o oh

Ï

ch

4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol, welches wie unten angegeben stellt wurde und noch eine geringe Menge l-Chor-3-indolyl-aus 14,5 g 4-Hydroxy-indol und 10,6 g Epichlorhydrin herge- (4)-oxy-propanol-(2) enthält, wird 3 Stunden zusammen mit

9

631454

30 g 7-(3-Aminopropyl)-theophylIin bei 125°C gerührt. Das abgekühlte, aber noch warme Reaktionsprodukt wird mit 20 ml Wasser und 100 ml Chloroform versetzt. Man rührt noch einige Minuten, trennt die Chloroformphase im Scheidetrichter ab und schüttelt zweimal mit je 50 ml Wasser durch. s Die mit Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird im Vakuum zur Trockene abdestilliert, der Rückstand in 70 ml Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure schwach sauer gestellt. Man erhält nach dem Absaugen und Trocknen im Vakuum-Trockenschrank 23 g Hydrochlorid, das zur Rei- w nigung aus 90%igem Äthanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 248-250°C.

Die Base wird aus der wässrigen Lösung des Hydrochlorids mit InNaOH ausgefällt und aus Äthanol umkristallisiert (F.: 138°C). «

Löst man ein Gemisch aus 2,0 g dieser Base und 1,0 g 8-Chlortheophyllin in heissem Äthanol und lässt über Nacht im Kühlschrank stehen, so erhält man 2,5 g kristallines

8-Chlortheophyllinsalz obiger Verbindung.

Schmelzpunkt: 203°C.

Herstellung des Ausgangsstoffes 4-(2,3-Epoxypropoxy)-indol: Zu einer Lösung von 4,5 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser werden unter kräftigem Rühren und Einleiten von Stickstoff 14,5 g 4-Hydroxy-indol gegeben. Nach 15 Minuten setzt man 10,6 g Epichlorhydrin zu und rührt noch 20 Stunden bei 25°C. Anschliessend schüttelt man mit Methy-lenchorid aus, trocknet den Methylenchlorid-Extrakt mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das zurückbleibende Öl wird direkt weiter umgesetzt.

In analoger Weise wie in dem vorstehenden Beispiel angegeben ist, werden die in der Tabelle 2a aufgeführten Verbindungen erhalten. Die entsprechenden Mengen der Ausgangskomponenten der Formeln II und III, die jeweiligen Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen sowie geringfügige Abweichungen sind in der Tabelle 2b angegeben.

Tabelle 2a

Beispiel Nr.

T-Alk-NH-CH2-CH(0H)-CH2-0-Ar

Schmelzpunkt der Base

Umkristallisationsmittel

Ausbeute (g)

T

Alk

Ar

27

Theophyllinyl-(7)-

-ch2-ch2-ch(ch3)-

Indonyl-(4)-oxy-rest

68-70°C (8-Chlor-theophylli-nat:215°C)

Isqpropanol

2,5

28

Theophyllinyl-(7)

-ch2-ch2-ch(ch3)-

2- Methyl-indolyl-(4)-oxy-rest

146°C

Isopropanol

3,4

29

Theophyllinyl-(7)

-(ch2>3-

2-Methyl-indolyl-(4)-oxy-rest

168-172°C

Isopropanol

3,7

29

Theophyllinyl-(7)

—(ch2>3—

2-Methyl-indolyl-(4)-oxy-rest

168-172°C

Isopropanol

3,7

30

Theophyllinyl-(7)

-CH2-CH2-

2-Methyl-indolyl-(4)-oxy-rest

114-116°C

Isopropanol

2,1

31

Theophyllinyl-(7)

-ch2-ch(oh)-ch2-

2-Methyl-indolyl-(4)-oxy-rest

175-178°C

Äthanol

1,8

32

Theophyllinyl-(7)

-(ch2>-

2,3-Dimethyl-indolyl-(4)-oxy-rest

HCl-Salz:

285-288°C

(Zersetzung)

HCl-Salz: 70% Äthanol dann 80% Methanol

3

33

Theophyllinyl-(7)

-CH2-CH2-CH(CH3)-

2,3-Dimethyl-indolyl-(4)-oxy-rest

HCl-Salz:

262-264°C

(Zersetzung)

HCl-Salz: 80% Isopropanol

2,7

Tabelle 2b

Beispiel Nr.

Ausgangsstoff der Formel II Ausgangsstoff der Formel III

Reaktionszeit in Stunden/Reaktionstemperatur sowie etwaige Abweichungen von Beispiel 26

27

15,2 g 7-(3-Amino-bu- 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol, Rohprodukt tyl)-theophyl!in aus 8,3 g 4-Hydroxy-indol und 6,1 g Epichlorhydrin

3/125°C

28

15,7 g 7-(3-Amino-bu- 2-Methyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indol, tyl)-theophyllin Rohprodukt aus 9,5 g 2-Methyl-4-hydroxy-

indol und 6,2 g Epichlorhydrin

3/125°C

631454 10

Tabelle 2b

Beispiel Nr.

Ausgangsstoff der Formel II

Ausgangsstoff der Formel III

29

19 g 7-(3-Amino-pro-pyl)-theophyllin

2-Methyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indol, Rohprodukt aus 5,9 g 2-Methyl-4-hydroxy-indol und 3,85 g Epichlorhydrin

3/125°C

30

18 g 7-(2-Aminoäthyl)-theophyllin

3/125°C

31

19,5 g7-(2-Hydroxy-3-

amino-propyl)-theo-

phyllin

3/125°C

32

16,3 g 7-(3-(Aminopro-pyl)-theophyllin

2,3-Dimethyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indol, Rohprodukt aus 5,7 g 2,3-Dimethyl-4-hydro-xy-indol und 3,3 g Epichlorhydrin

3/110-120°C (unter N2). Der Chloroformrückstand wird in 200 ml Äthanol gelöst.

33

17,3 g 7-(3-Amino-bu-tyl)-theophyllin

2,3-Dimethyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-in-dol, Rohprodukt aus 5,7 g 2,3-Dimethyl-4-hydroxy-indol und 3,3 g Epichlorhydrin

5/102°C in Gegenwart von 50 ml Dio-xan. Nach dem Erhitzen wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und wie beschrieben weiterverarbeitet

Beispiel 34 30 telt die Chloroformphase zweimal mit Wasser, trocknet den

7-[3-(3-2'-Methyl-indolyl-(4)-oxy-2-hydroxy-propyl- Chloroformextrakt mit Natriumsulfat und destilliert das amino)-propyl]-theophyllin Lösungsmittel ab. Aus der alkoholischen Lösung des Rück-

Es handelt sich um dieselbe Verbindung, die nach Beispiel Standes wird das Hydrochlorid durch Ansäuern mit alkoholi-29 hergestellt wird. Jetzt enthält jedoch die Aminogruppe der scher Salzsäure ausgefällt. Das aus Äthanol umkristallisierte Ausgangskomponente II eine hydrogenolytisch abspaltbare 35 Salz wird in alkoholischer Lösung bei 60° und 6 atm unter Schutzgruppe. Zusatz von 0,5 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Kaktalysa-

24,8 g 7-(Benzylamino-propyl)-theophyllin werden mit aus tors hydriert. Die filtrierte Reaktionslösung wird im Vakuum 5,9 g 2-Methyl-4-hydroxy-indol gewonnenem rohen eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und

2-Methyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-indoI drei Stunden lang die in Beispiel 29 beschriebene Base mit InNaOH ausgefällt,

unter Rühren auf 130°C erhitzt. Man rührt nach Zusatz von 40

Chloroform und Wasser weiter, trennt die Schichten, schüt- Ausbeute: 1,8 g; Schmelzpunkt 168-170°C.

B

Claims

631 454

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

T-Aik-NH-CH-'-0H(OH)-C'H?-O-Ar worin T der Theophyllinyl-(7)- oderTheobrominyl-(l)-rest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, und Ar einen unsubstituierten oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Acyloxy-gruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Halogenatome, Aminogruppen, Acylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminocarbo-nylgruppen, Ureidogruppen, Acylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Cycloalkenylgruppen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierten aromatischen mono- oder kondensiert bicyclischen, carbocyclischen oder heterocycli-schen Rest bedeutet, wobei der heterocyclische Rest jeweils aus Einzelringen mit 5 bis 6 Gliedern besteht und 1 bis 4 Heteroatome enthalten kann, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

T-Alk-Z II

mit einer Verbindung der Formel

X-CH2-CH(0H)-CH2-0-Ar III

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsverbindungen Schutzgruppen enthalten und diese gegebenenfalls nach der Reaktion abgespalten werden.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia

T-Alk-NH-CH2-CH(0H)-CH2-0-Ar Ia worin

T = der Theophyllinylrest-(7)-rest,

Alk = die Propylengruppe oder eine verzweigte Alkylengruppe mit 3,4 oder

5 C-Atomen ist und Ar = ein a-Naphthylrest, ein Phenylrest, ein o-Allyloxyphe-nylrest, ein p-Allyloxyphenylrest, ein Indolyl-(4)-rest, ein 2-Methyl-indoIyl-(4)-rest oder ein 2,3-Dimethyl-indolyl-(4)-rest darstellt und deren Salze.

Es ist bekannt, dass beispielsweise Verbindungen der unten stehenden Formel

T-Alk-NH-CH-CH-Ar

I I

Ri OH

worin T ein Theophyllinyl-(7)-rest, Ri Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Ar ein gegebenenfalls durch Hydroxygruppen, Methylgruppen oder Hydroxymethylgruppen substituierter Phenylrest ist und Alk eine gerade oder verzweigte niedere Alkylengruppe oder falls Ar ein o-Dihydroxyphenyl-rest ist auch die Gruppe -CH2-CH(OH)-CH2- bedeuten kann, eine broncholytische Wirkung besitzen (siehe Deutsche Patentschrift 1 545 725, Deutsche Patentschrift 1 545 749 sowie die Deutschen Offenlegungsschriften 2 136 643, 2 243 735 und 2 253 075).