CH421121A

CH421121A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH421121A
Application number: CH1054863A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Jucker; Adolf Dr Lindenmann; John Dr Gmuender
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1963-08-26
Filing date: 1963-08-26
Publication date: 1966-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolon-Derivaten der Formel 1 bzw. Ia,
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff-, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet und R2 und R3 für niedere, gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 14 C-Atomen stehen.

Das Verfahren gemäss Erfindung besteht darin, dass man ein l-Dialkylamino-piperidyl-(4)-hydrazin der Formel II
EMI2.1
mit einer Verbindung der Formel III,
EMI2.2
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt.

Das Verfahren wird beispielsweise folgenderma ssen ausgeführt: Ein Gemisch von beispielsweise l-Di methylamino-piperidyl-(4)-hydrazin und einem a Benzyl-benzoylessigsäureester wird mehrere Stunden auf höhere Temperatur, z. B. 100-1500, erhitzt, wobei man vorteilhafterweise unter Luftausschluss arbeitet. Das entstandene Reaktionsprodukt wird anschlie ssend auf bekannte Weise, z. B durch Urnkristalli- sieren, gereinigt und gewünschtenfalls durch Behandeln mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Salz übergeführt. Die Kondensation kann auch in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Eisessig, ausgeführt werden.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten ss-Ketosäuren bzw. ss-Ketosäureester sind bereits bekannt und in der Literatur beschrieben. In der Formel III steht R1 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, z. B.

Chlor, Brom, Fluor, oder für eine niedere Alkoxygruppe, wie beispielsweise die Methoxy- oder Äthoxygruppe, und R4 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten l-Dialkylamino-piperidyl-(4)-hydrazine hingegen waren bisher nicht bekannt; sie können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden: Ein l-Dialkylamino-piperidon-(4) wird mit einem Acylhydrazin bei erhöhter Temperatur umgesetzt und das entstandene N-Acyl- N2-[l'-dialkylaminopiperidyliden-(4')]-hydrazin zur Reinigung unter vermindertem Druck destilliert. Das auf diese Weise erhaltene N1-Acy1-N2-1'-dialkyl- aminopiperidyliden-(4')1-hydrazin wird mit einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumborhydrid, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff zum N-Acyl-N2- [l'-dialkylaminopiperidyl-(4)]-hydrazin reduziert, und daraus wird der Acylrest, z.

B. durch Erhitzen mit wässriger Salzsäure, abgespaltet.

Die neuen Pyrazolon-Derivate sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Substanzen. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen und organischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Benzoesäure, Pikrinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.

Die Pyrazolon-Derivate der Formeln I bzw. Ia zeichnen sich durch eine starke Serotonin-hemmende Wirkung sowie durch antiphlogistische und analgetische Eigenschaften aus. Die neuen Verbindungen können deshalb in der Therapie als Serotoninantagonisten und zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen verwendet werden.

Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneimittelformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslichen, pharmazeutisch zulässigen Salze verabreicht. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet, z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzund Siedepunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1 l-[l'-Dimethylamino-piperidyl-(4')]-3-phenyl-
4-benzyl-pyrazolon-(5)
Unter Ausschluss von Luftsauerstoff werden 8,0 g 1 -Dimethylamino-pipendyl-(4)-hydrazin und 14,3 g a-Benzyl-benzoylessigsäureäthylester 6 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das dickflüssige, ölige Reaktionsprodukt in 50 ml heissem Methanol gelöst. Aus dieser Lösung kristallisiert beim Abkühlen das farblose l-[l'-Dimethylamino-piperi- dyl- (4')]-3-phenyl-4-benzyl-pyrazolon-(5) aus. Smp.

1660.

Das als Ausgangsprodukt verwendete l-Dimethyl- amino-piperidyl-(4)-hydrazin kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: a) 15,5 g 1 -Dimethylamino-piperidon-(4) werden mit 8,1 g Acetylhydrazin 12 Stunden in einem Bad von 800 am Rückfluss erhitzt. Bei der anschliessenden Destillation geht unter einem Druck von 0,07 mm Hg das N-Acetyl-N2-[l'-dimethylamino-piperidyli- den-(4')]-hydrazin bei einer Temperatur von 1640 über. Die Verbindung kristallisiert beim Stehen; Smp. 1290. b) 3,96 g N-Acetyl-N2-[l'-dimethylamino-piperi- dyliden-(4')]-hydrazin werden zu der im Eisbad gekühlten Lösung von 0,76 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser gegeben. Nach 2 Stunden entfernt man das Eisbad und rührt weitere 22 Stunden bei Raumtemperatur um.

Zur Vernichtung des überschüssigen Natriumborhydrids wird die Reaktionslösung mit 10 ml Methanol t/2 Stunde am Rückfluss erhitzt.

Nachdem man das Methanol bei Normaldruck abdestilliert hat, wird unter Eiskühlung mit festem Kaliumhydroxyd im Uberschuss versetzt und erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird bei 0,01 mm Hg destilliert, wobei zwischen 160 und 1650 das N1-Acetyl-N2-[l'-dimethylamino-piperidyl-(4')]-hydrazin als sehr dickflüssiges Ö1 übergeht. c) 2,0 g N-Acetyl-N2-[l'-dimethylamino-piperi- dyl-(4')]-hydrazin werden in 20 ml 24 % der Salzsäure 5 Stunden am Rückfluss erhitzt.

Nachdem man die Reaktionslösung am Vakuum zur Trockne eingeengt hat, wird unter guter Eiskühlung mit 5ml 50prozentiger Kalilauge und anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss versetzt und erschöpfend mit Ather extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, der Äther wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand bei 14 mm Hg fraktioniert, wobei zwischen 135 und 1400 das l-Dimethylaminopiperidyl-(4)-hydrazin übergeht.

Eine Probe des Hydrazins wird ins Dimaleinat übergeführt; Smp. 143-1440 nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 2
1-1 '-Dimethylamino-piperidyl-(4")1-3 -phenyl-
4-(p-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5)
Unter Ausschluss von Luftsauerstoff werden 5,0 g l-Dimethylamino-piperidyl-(4)-hydrazin und 8,9 g -(p-Methoxybenzyl)-benzoylessigsäureäthyl- ester 6 Stunden auf 1200 und nach Zugabe von 20 ml Essigsäureäthylester eine weitere Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 20 ml Äther und filtriert das farblose Kristallisat ab. Zur Analyse wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei das l-[l'-Dimethyl- amino-piperidyl-(4')]-3-phenyl -4- (p - methoxyben - zyl)-pyrazolon-(5) als Pentahydrat auskristallisiert; Smp. 1000 (Zersetzung).

Durch Trocknen bei 600 im Hochvakuum während 14 Stunden verliert die Substanz das Kristallwasser.

Beispiel 3 1-[1'-Dimethylamino-piperidyl-(4')]-3-phenyl-
4-(p-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
Unter Ausschluss von Luftsauerstoff werden 18,6 g a-(p-Chlorbenzyl)-benzoylessigsäureäthylester und 9,3 g 1-(Dimethylamino)-piperidyl - (4)-hydrazin 6 Stunden auf 1200 erhitzt. Man fügt 30 ml Essigsäureäthylester zu, erhitzt eine weitere Stunde zum Sieden und trennt das farblose, kristalline Reaktionsprodukt ab. Zur weiteren Reinigung kann aus Essigsäureäthylester umkristallisiert werden; Smp. 1200 (Zersetzung). Gemäss Mikroanalyse handeIt es sich um ein Hemihydrat des l-[l'-Dimethylamino-piperi dyl-(4')]-3-phenyl-4-(p-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolon Derivaten der Formeln I bzw. Ia, EMI3.1 worin R1 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet und R2 und R3 für niedere, gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Dialkylamino-piperidyl-(4)-hydrazin der Formel II EMI4.1 mit einer Verbindung der Formel III, EMI4.2 worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt.