AT258927B

AT258927B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5-Dihalogen-1,2-dihydro-3,6-pyridazindionverbindungen

Info

Publication number: AT258927B
Application number: AT431465A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1964-05-14
Filing date: 1965-05-12
Publication date: 1967-12-27

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 4, 5-Dihalogen- 1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindionverbindungen
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Während man schon bestimmte Pyridazindionverbindungen kennt, speziell diejenigen, die als Pflanzenhormone, Pflanzenwachstumsregler oder Fungicide und Herbicide verwendet worden sind, wurde nunmehr gefunden, dass eine ausgewählte Gruppe von bisher unbekannten Pyridazindionverbindungen die eigentümliche Eigenschaft besitzt, bei oraler Verabreichung die Magensäure herabzusetzen. Bekannte Verbindungen besitzen diese eigentümliche Aktivität nicht oder nur in einem so begrenzten Grade oder bei solch starken, unerwünschten, physiologischen Nebeneffekten, dass die Verbindungen therapeutisch und klinisch wertlos oder nur sehr begrenzt anwendbar sind.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, bei denen diese Eigenschaft in einem ausgeprägten Grade gefunden wurde, sind 4, 5-Dihalogen-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindionverbindungen, bei denen jedes der Stickstoffatome des Pyridazinkerns einen keinen Wasserstoff darstellenden Substituenten aufweist. Diesen Verbindungen kann die allgemeine Strukturformel
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zugeschrieben werden. worin jede der Variablen X und Y Halogen darstellt, aber nicht das gleiche Halogen zu bedeuten braucht.

Rund R1 können den gleichen oder verschiedenartige Substituenten darstellen und bedeuten jeweils (1) eine unsubstituierte oder substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gesättigt oder ungesättigt sein und eine gerade, verzweigte oder cyclische Struktur haben oder eine kombinierte cyclische Struktur und gerad- und bzw.

oder verzweigtkettige, aliphatische Kohlenwasserstoffstruktur aufweisen kann, (2) ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, das mono- oder bicyclisch sein kann, vorzugsweise ein monocyclisches Aryl, oder (3) eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ein-oder mehrfach ungesättigte, heterocyclische Gruppe, die mono-, bi- oder tricyclisch sein kann, vorzugsweise eine monocyclische, heterocyclische Gruppe mit einem Fünf- oder Sechsring und mit einem oder mehreren Schwefelatomen (S), Sauerstoffatomen (0) und Stickstoffatomen (N) oder Kombinationen derselben. Die bicyclischen und tricyclischen, heterocyclischen Gruppen können von kondensierten heterocyclischen Ringen oder kondensierten heterocyclischen und gesättigten oder unge-

sättigten carbocyclischen Ringen gebildet werden.

Die oben unter (1) genannte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe enthält vorteilhaft 1-20, vorzugsweise 1-10 Kohlenstoffatome und kann in der substituierten Form einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Amino oder substituiertes Amino, Carboxyl oder verestertes Carboxyl, Carbamoyl, Acyl, Hydroxyl oder verestertes oder veräthertes Hydroxyl, Aryl-, Alkyl- oder Aralkylthio, Aryl-, Alkyl- oder Aralkylsulfinyl, Aryl-, Alkyl- oder Aralkylsulfonyl, Cyan oder Thiocyan, unsubstituiertes oder substituiertes, monocyclisches Aryl oder eine unsubstituierte oder substituierte, heterocyclische Gruppe, wie oben unter (3) definiert, aufweisen.

Die oben unter (2) genannte Arylgruppe kann bicyclisch sein, wie ein unsubstituiertes oder substituiertes Naphthyl, wobei das unsubstituierte Naphthyl bevorzugt wird. Vorzugsweise jedoch ist das Aryl ein monocyclisches Aryl, wie Phenyl, und enthält, wenn es substituiert ist, einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Hydroxyl oder verestertes Hydroxyl, Cyan, Carbamoyl, Carboxyl oder verestertes Carboxyl, Acyl, unsubstituierter oder substituierter, niedermolekularer, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der direkt oder über 0, S, SO oder SO an den Phenyl-Teil gebunden ist, wobei der aliphatische Teil die gleiche Bedeutung wie oben unter (1) hat, monocyclisches Aryl, das direkt oder über 0, S, SO oder SO am Phenyl-Teil sitzt, mit monocyclischem Aryl substituierte, niedermolekulare,

aliphatische Gruppe, die direkt oder über 0, S, SO oder SO an dem Phenyl-Teil sitzt (wobei der niedermolekulare, aliphatische Teil des arylsubsti- tuierten, niedermolekularen aliphatischen Substituenten die gleiche Struktur wie oben unter (1) definiert hat) und 5-oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere 0-, N- und bzw. oder S-Atome enthalten.

Die oben unter (3) genannte, heterocyclische Gruppe ist vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ein-oder mehrfach ungesättigte, monocyclische, heterocyclische Gruppe mit einem Fünf- oder Sechsring und mit einem oder mehreren S-, 0- oder N-Atomen oder Kombinationen derselben, aber auch bicyclische, heterocyclische Gruppen, vorteilhaft mit einem oder mehreren S-, 0-und bzw. oder N-Atomen, kommen in Frage.

In der substituierten Form ist eines der oder sind mehrere Wasserstoffatome der heterocyclischen Gruppe durch (A) eine unsubstituierte oder substituierte, niedermolekulare, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ersetzt, die direkt oder über ein 0-, N- oder S-Atom an dem Heterokern sitzen kann, wobei die Substituenten an der aliphatischen Kohlenwasser-
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N- oder S-Atom an dem Heterokern sitzen kann, wobei der oder die Substituent (en) vorteilhaft von Halogen, niedermolekularem Alkyl, Halogenalkyl, niedermolekularem Alkoxy oder Alkylthio, Amino bzw. substituiertem Amino gebildet wird bzw. werden.

Die obige Erörterung zeigt, dass alle Wasserstoffatome des Pyridazindion-Kerns durch Substituentengruppen ersetzt sind. Die an den Kohlenstoffatomen in 4-und 5-Stellung sitzenden Halogenatome kön- nen gleich oder verschieden und Chlor, Brom, Jod und Fluor sein. In entsprechender Weise können die Substituentengruppen R und R, die an den in l-und 2-Stellung befindlichen Stickstoffatomen des Py- ridazindion-Kerns sitzen, gleich oder verschieden sein.
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Unsubstituierte, niedermolekulare, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen können a) niedermolekulares Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Hexadecyl, Octadecyl, wobei alle gerad- oder verzweigtkettig sind, sein, b) niedermolekulares Alkenyl
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wie Cyclobutyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl- (l),- (2) oder- (3) u. dgl.

Auch Kombinationen der obigen unsubstituierten, niedermolekularen, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen sind möglich, wie von niedermolekularen aliphatischen und von cycloaliphatischen Gruppen, von cycloaliphatischen und niedermolekularen aliphatischen Gruppen oder von niedermolekularen aliphatischen, cycloaliphatischen und niedermolekularen aliphatischen Gruppen, die gesättigt oder ungesättigt sein können, wie Cyclopentylmethyl, l-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl, 1-oder 2-Cyclohexyläthyl oder 2-Cyclopentenylmethyl, 2- (2-Cyclopentenyl)-äthyl, 2- (2, 2, 3-Trimethyl- - 3 - cyclopentenyl) - äthyl, 2-Cyc1ohexyl-1-niedermolek. -alkyläthyl, 2- (3 - Cyclohexenyl) - propyl,

3- (2-Cyclohexenyl)-butyl u. ähnl.

Gruppen, bei denen die aliphatischen und bzw. oder cycloaliphati- schen Strukturen ein-oder mehrfach alkylsubstituiert sein können. Die cycloaliphatische Gruppe kann direkt an den Pyridazindion-Kern gebunden sein, wie beim 4-Methylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexenyl- (2) u. dgl. Gruppen.

Die substituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die an einem der oder beiden Pyridazindion-Kernstickstoffatomen sitzen, können unter anderem sein :
A) Halogensubstituierte, niedermolekulare, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie Chlormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, 3, 3, 3-Trifluorpropyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, 2-Fluor- äthyl, Pentafluoräthyl, 3-Jodpropyl, 3-Chlorbutenyl- (2), 3, 3-Dichlor-2-methylallyl u. dgl.

B) Der Erläuterung der nitrosubstituierten, niedermolekularen, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen können Nitroalkyl, Nitroalkenyl, Nitrocycloalkyl, Nitrocycloalkyl-alkyl, Nitrocycloalkyl- - alkenyl u. dgl., wie 2, 2-Dinitropropyl und 2-Nitrocyclohexylund andere nitrosubstituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen dienen, bei denen der aliphatische Teil eine gerad- oder verzweigtkettige oder cyclische Struktur oder irgendeine kombinierte Struktur dieser Arten aufweist.

Eine besonders vorteilhafte, substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppierung wird von
C) einer solchen Gruppe, die einen basischen Substituenten enthält, wie eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, gebildet, zu deren Erläuterung die folgenden Strukturformeln dienen :
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Der aliphatische Kohlenwasserstoff-Teil (W) kann von der Vielfalt von geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, die ungesättigt oder gesättigt sein können, wie auch Kombinationen der Varianten der oben unter (1) erörterten Art gebildet werden. Der basische Subsituent kann von der Vielfalt von Amino- oder substituierten Aminogruppen oder deren Salzen oder

quartären Ammoniumderivaten gebildet werden.

So können RZ bzw. R3 sein : a) Wasserstoff. b) Niedermolekulare, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie (a) gesättigtes, niedermolekulares Alkyl mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, die jeweils eine gerade, verzweigte und bzw. oder cyclische Struktur, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl u. dgl. aufweisen, und (ss) ungesättigtes, niedermolekulares Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen und einer geradkettigen, verzweigten und bzw.

oder cyclischen Struktur, wie Allyl, Cyclohexenyl und 3, 3-Dimethylallyl. c) Substituierte, niedermolekular aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie substituiertes, niedermolekulares Alkyl, wobei die Substituentengruppe vorzugsweise eine Hydroxy- oder veresterte oder ver- ätherte Hydroxy- oder eine Alkylthio-oder tert.-Aminogruppe ist, wie 2-Äthoxyäthyl, 2-Methoxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Acetoxypropyl, 2- (Äthylthio)-äthyl, 2- (Dimethylamino)-äthyl, 3-Diäthylaminopropyl und 3-Dimethylamino-2, 2-dimethylpropyl.
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oder mehrere niedermolek.-Alkylgruppen sitzen, wie Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl, n-, Isooder tert.-Butyl u. dgl.

e) Mit Aryl substituierte, niedermolekulare aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, vorteilhaft ein mit monocyclischem Aryl substituiertes, niedermolekulares Alkyl, bei dem der monocyclische ArylTeil vorzugsweise ein unsubstituiertes Phenyl oder halogen-, alkyl oder alkoxysubstituiertes Phenyl, wie oben unter (d) beschrieben, und der niedermolekulare Alkyl-Teil geradkettig, verzweigt oder cyclisch ist oder eine Kombination einer alicyclischen Gruppe mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl darstellt, wie Benzyl, Phenäthyl, 2-Phenyl-l-methyläthyl, a-Methylbenzyl, p-Chlorphenäthyl, Methoxybenzyl, Methylbenzyl und 4-Phenylcyclohexyl.

f) R3 kann weiter eine Acylgruppe sein, vorteilhaft eine von einer Carbonsäure oder Sulfonsäure erhaltene Gruppe, wie eine Acetyl-, Propionyl- und Isobutyrylgruppe, Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-u. ähnl. Gruppen.

R , R"und R'sind niedermolekulare, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die gesättigt oder ungesättigt sind und eine gerad-oder verzweigtkettige oder cyclische Struktur aufweisen, vorteilhaft mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder in Form von Aryl oder mit Aryl substituiertem, niedermolekularem Alkyl, wobei der Aryl-Teil mit niedermolekularem Alkyl substituiert sein kann.

R undRR sind jeweils zweiwertig, wobei jeweils eine Valenz von dem Stickstoffatom und die zweite Valenz von Z, Z'oder W abgesättigt wird, die zweite Valenz von RM'aber auch von R2" abge- sättigt werden kann.

R"ist dreiwertig, wobei eine Valenz von dem Stickstoffatom abgesättigt wird und die andern beiden von mindestens einer der Gruppen Z', R 'und W abgesättigt werden.

Z und Z'sind CHz, 0, S, SO, SO, NR\ worin R4. Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl oder Phenalkyl ist, und n ist gleich 0 oder l.

Typische basische Gruppen der obigen Strukturformel (I) sind Dimethylaminoalkyl, Diäthylaminoalkyl, Dipropylaminoalkyl, Dioctylaminoalkyl, N-Methyl-Nräthyl-aminoalkyl, N-Propyl-N-pentyl- aminoalkyl, diisopropyl-aminoalkyl, N-Allyl-N-methylaminoalkyl, N-Cyclopentyl-N-methylamino- alkyl, N-Cyclohexyl-N-äthylaminoalkyl, N-Benzyl-N-methylaminoalkyl, N-Phenäthyl-N-methylaminoalkyl u. dgl. oder N-Phenyl-N-methylaminoalkyl, N- (p-Chlorphenyl)-N-methylaminoalkyl.

N- (o-Methylphenyl)-N-methylaminoalkyl, N-(p-Methoxyphenyl)-N-methylaminoalkyl, N-Phenyl- -N-benzylaminoalky, N- (2-Methoxypropyl)-N-methylaminoalkyl, N-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-methylaminoalkyl, N - (3-Acetoxypropyl) - N - äthylaminoalkyl. N- (2-Äthylthio-äthyl)-N-benzylaminoalkyl N- (p-Chlorbenzyl)-N-äthylaminoalkyl, N-(2,&alpha;

-Dimethylbenzyl)-N-äthylaminoalkyl, N- (p-Methoxybenzyl)-N-methylaminoalky, 2-Acetamido-äthylaminoalkyl u.dgl., wobei der AlkylTeil der disubstitut.-Amino-alkylgruppen eine gerad-oder verzweigtkettige oder cyclische Struktur oder kombinierte Struktur dieser Art, wie oben unter (1) definiert und erläutert, hat.
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lpolyalkyl-substit. -4-Thiomorpholinyl-1, 1-dioxo) - alkyl u. ähnl. Gruppen, wobei der Alkyl-Teil der vorstehenden Verbindungen eine gerad- oder verzweigtkettige oder cyclische Struktur oder kombinierte Struktur dieser Art, wie oben unter (1) definiert, hat.

Typische basische Gruppen der Strukturformel (IV) sind Chinuclidinyl, Hexahydropyrrolizinyl- (1) und- (3), Octahydroindolizinyl- (3) und- (5) und Chinolizidinyl- (4).

Für die Strukturformel (V) typisch ist die Tropylgruppe oder ein N-Alkyl-7-azabicyclo- -(2,2,1)-heptan-Teil.

Für die Strukturformel (VI) typisch sind Chinuclidinyl- (3) und- (4), Hexahydropyrrolizinyl- (8), Octahydroindolizinyl- (2) und- (8) und Chinolizidinyl- (l) und- (9a).

D) Weitere substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die an einem der oder beiden Pyridazindion-Kernstickstoffatomen (R und bzw. oder R) sitzen können, sind aliphatische Kohlenwasser- stoffe, bei denen an mindestens ein Kohlenstoffatom eine Carboxyl-, veresterte Carboxyl- und Carbamoyl-oder N-substituierte Carbamoylgruppe gebunden ist, wie Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, wie Methoxycarbonyl-alkyl, Äthoxycarbonylalkyl, N. N-Dialkylaminoalkylcarbonylalkyl, wie
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molekularen Fettsäure abstammt, die selbst Substituenten aufweisen kann, wie ein disubstituiertes Amino, Halogen, Phenyl, Halogenphenyl, Alkylphenyl oder Alkoxyphenyl an dem aliphatischen Teil der Fettsäure, wobei Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Phenylacetyl, Tolylacetyl, Mesitylacetyl u. ähnl.

Acylgruppen Beispiele für diese Acylsubstituenten sind.

F) Mit Hydroxyl, verestertem Hydroxyl oder veräthertem Hydroxyl substituierte, aliphatische Koh-
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Amino, Halogen oder einer Alkoxygruppe oder-gruppen substituiert sein kann, wie Acetyl, Dimethyl- amino- oder Diäthylaminoacetyl u. dgl., Chloracetyl, Chlorpropionyl u. dgl., Methoxyacetyl, Äthoxypropionyl u. dgl. oder einem verätherten Hydroxyalkyl, bei dem die veräthernde Gruppe von dem Rest eines aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Alkohols gebildet wird, wie dem Rest von Me- thanol, Äthanol, Propanol, Butanol, N, N-Dialkylaminoalkanol, wie2- (N, N-Diäthylamino)-äthanol, 2- (1-Piperidinyl) -äthanol, Phenol oder (mit Halogen, Alkyl oder Alkoxy) substituiertem Phenol, Benzylalkohol u. dgl.

Der Alkyl-Teil des Hydroxyalkyls, veresterten Hydroxyalkyls oder verätherten Hydroxyalkyls ist ein niedermolekularer, aliphatischer Kohlenwasserstoff-Teil mit gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Struktur oder kombinierten Struktur dieser Art, wie oben unter (1) definiert ; Beispiele für diese Gruppen sind Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, 3-Hydroxy-2-methylpropyl, 1- (2-Hydroxycyclo- pentyl)-isopropyl u. dgl.

G) Alkyl-, aryl-oder aralkylthio-substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen oder ihre Sulfinyl- oder Sulfonyl-Oxydationsprodukte, wobei der Alkyl-Teil wie auch der von dem aliphatischen Kohlenwasserstoff gebildete Teil der vorstehenden Gruppen eine gerad- oder verzweigtkettige oder cyclische Struktur oder kombinierte Struktur dieser Art, wie oben unter (1) definiert, aufweisen und die Aryl-Teile von monocyclischem Aryl gebildet werden, vorteilhaft unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl (wobei die Substituenten Nitro. Alkyl, Alkoxy und Halogen sind), beispielsweise 2-Methylthio- äthyl, Benzylthioäthyl, 2-Phenylthiovinyl, Phenylthiopropyl, p-Tolylthioäthyl, Methylthiobenzyl und die Sulfinyl- und Sulfonyl-Oxydationsprodukte derselben u. ähnl. Gruppen.

G) Cyan- oder thiocyan-substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, deren aliphatischer Teil die oben unter (1) beschriebene Bedeutung hat, wobei die Substituenten z. B. Cyanalkyl, wie 2oder 3-Cyanpropyl, 2-Cyanäthyl, Cyanmethyl, Cyancyclohexyl oder die Thiocyananalogen derselben,

wie Thiocyanmethyl und Thiocyanäthyl, Thiocyanpropyl, Thiocyancyclohexyl u. dgl. sein können.

I) Mit monocyclischem Aryl substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, bei denen das monocyclische Aryl unsubstituiert oder substituiert sein kann, wobei die Substituenten von einer oder mehreren Gruppen in Form von Halogen, niedermolekularem Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyl, Alkoxy, verestertem Hydroxyl, Carboxyl, verestertem Carboxyl, Carbamoyl, alkyl-, aryl-oder aralkylthioaryl- - substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder deren Sulfinyl- oder Sulfonyl-Oxydationsprodukten, Nitro, Amino (unsubstituiert und ein-oder zweifach substituiert), Cyan, Acyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl (wobei die Substituenten den oben unter (2) für die Bindung an die monocyclische Arylgruppe beschriebenen entsprechen) gebildet werden, und bei denen der aliphatische Kohlenwasser-
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oder Polychlorphenylalkyl, Mono-oder Polyfluorphenylalkyl,koxy-halogenphenylalkyl,

Trifluormethylphenylalkyl, Äthylthiophenylalkyl, Mono-, Di- oder Trimethylphenylalkyl, Hydroxyphenylalkyl, Mono-oder Polymethoxy-,-äthoxy-und bzw. oder-propoxy- phenylalkyl, o-, m-, p- oder Polycarboxyphenylalkyl oder ihre veresterten Derivate, die durch Umsetzung mit niedermolekularen, aliphatischen Alkoholen erhalten werden, auch (Dialkylaminoalkoxy)- - carbonylphenyl-alkyl, wie (Diäthylaminoäthoxy)-carbonylphenyl- alkyl, Carbamylphenyl-alkyl, Methylaminocarbonylphenyl-alkyl, Diäthylaminocarbonylphenyl-alkyl und andere (Dialkylaminoalkylamino)-carbonylphenyl-alkyle, wie (Diäthylaminoäthylamino)-carbonylphenyl-alkyl, Cyanphenylalkyl, Acetylphenylalkyl, Methylsulfonylphenylalkyl oder anderes niedermolek.-Alkylsulfonylphenylalkyl, Nitrophenalkyl, Mono-oder Diaminophenylalkyl,

. Methylaminophenylalkyl, Äthylaminophenyl-
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Teil eine gerad- oder verzweigtkettige oder cyclische Struktur oder eine kombinierte Struktur dieser Art, wie oben unter (1) definiert, hat.

J) Heterocyclisch substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die an das oder die Kernstickstoffatom (e) des Pyridazindions gebunden werden können, sind diejenigen, bei denen die heterocyclische Gruppe ein-oder mehrkernig, wie oben unter (3) beschrieben, ist, vorteilhaft solche mit drei kondensierten Ringen, wobei einer oder mehrere der Ringe ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe S, 0 und N enthalten.

Der Erläuterung dieser heterocyclischen Gruppen dienen mono-, di- oder tricyclische Gruppen, die gesättigt oder ungesättigt sind, wie Furyl, Tetrahydrofuryl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyranyl, Dioxanyl, Pyridyl, Piperidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Indolyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Pteridyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiazolinyl, Benzimidazolyl, Dibenzofuranyl u. ähnl. 0, S und bzw. oder N enthaltende, heterocyclische Gruppen.

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Bevorzugt werden als heterocyclische Gruppen die fünf- oder sechsgliedrigen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppen, die unsubstituiert oder substituiert und ein-oder mehrfach ungesättigt sind und ein oder mehrere Kernheteroatome aus der Gruppe 0, S und N enthalten. Eines oder mehrere der Wasserstoffatome der vorgenannten Heterokerne können durch einen oder mehrere Substituenten aus der

Gruppe Halogen, niedermolekulare, aliphatische Gruppen, Alkoxy, Alkylthio, Aryl, Arylthioi-Aralkyl, Aralkylthio, Acyl (von aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren erhalten), Nitro und Amino (insbesondere disubstituiertes Amino) ersetzt sein.

Beispiele für diese, R und bzw. oder darstellenden, monocyclisch heterocyclisch substituierten aliphatischen Gruppen sind Furylalkyl, Tetrahydrofurylalkyl, Thienylalkyl, Methylthienylalkyl, Oxazolidinylalkyl, Oxazolylalkyl, Isoxazolylalkyl, Thiazolylalkyl, Methoxythiazolylalkyl, Isothiazolylalkyl, 1, 3, 4-Thiadiazolylalkyl, 5-Benzylthio-
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alkyl, Piperidinylalkyl, Pyridazinylalkyl, Pyrazinylalkyl, Triazinylalkyl u. ähnl., 0, S und bzw. oder N enthaltende, fünf- oder sechsgliedrige, monocyclische, heteroaliphatische Gruppen, wobei der Alkyl-Teil der vorstehenden Verbindungen eine gerad- oder verzweigtkettige oder cyclische Struktur oder kombinierte Struktur dieser Art, wie oben unter (1) beschrieben, hat.

Während unsubstituierten wie auch substituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die R und bzw. oder R bilden, oben an Hand vieler Beispiele erläutert sind, stellen die speziell aufgeführten Gruppen keine vollständige oder erschöpfende Aufzählung aller in Frage kommenden Gruppen dar, da, wie oben unter (1) erwähnt, einer oder mehrere der oben aufgeführten Substituenten an dem aliphatischen Kohlenwasserstoff sitzen kann. Der Fachmann, insbesondere auf dem Gebiete der Hydrazinchemie, kann jedoch diese vielen, ähnlich oder verschiedenartig substituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff-
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dig ist.

2. R und bzw. oder R = Aryl.

Die an eines der oder beide Kernstickstoffatome des Pyridazindions gebundene Arylgruppe ist vorzugsweise monocyclisch, wie unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, kann aber auch bicyclisch, wie das substituierte, vorzugsweise jedoch unsubstituierte Naphthyl, sein.

Das monocyclische Aryl ist vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl. Die substituierte Phenylgruppe kann einen oder mehrere ähnliche oder verschiedenartige Substituenten wie folgt enthalten :
A) Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und Jod, wie beim o-, m- und p-Chlorphenyl, 0-, m- und p-Fluorphenyl, 3-Chlor-o-tolyl, o-, m-undp-Bromphenyl, o-, m-undp-Jodphenyl, 2, 4-Dichlor- phenyl u. ähnl. Gruppen.

B) Nitro, wie beim p-Nitrophenyl, 2, 4-Dinitrophenyl, 2-Methyl-4-nitrophenyl, 4-Nitro-2, 5-xylyl u. ähnl. Gruppen.

C) Amino- oder substituierte Aminosubstituenten der Formeln
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die oben unter (l) definiert sind, wie beim p-Methylaminophenyl, p-Dimethylaminophenyl, Methylbenzylaminophenyl, 4-Diäthylaminophenyl, Acetamidophenyl, N-Methylacetamidophenyl, Methansulfonamidophenyl, Benzolsulfonamidophenyl, (l-Piperidyl)-phenyl, (4-Morpholinyl)-phenyl, (4-Thiomorpholinyl)-phenyl u. ähnl. Gruppen.

D) Hydroxyl oder veräthertes oder verestertes Hydroxyl, wie beim p-Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl oder Polymethoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Propoxyphenyl, Isopropoxyphenyl, Benzyloxyphenyl, Di-
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phenyl, wie (Dimethylaminoacetoxy)-phenyl, Benzoyloxyphenyl u. ähnl. Gruppen.

E) Cyan, wie beim o-, m-und p-Cyanphenyl, 2-Methyl-4-cyanphenyl u. ähnl. Gruppen.

F) Acyl, wie der Rest einer niedermolekularen Carbonsäure, p-Acetylphenyl, p-Butyrylphenyl,

p- (Phenylacetyl)-phenyl, Dimethylaminoacetylphenyl u. ähnl. Gruppen.

G) Carboxyl, verestertes Carboxyl, Carbamyl oder N-substituiertes Carbamyl, wie p-Carbamyl-
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H) Mit niedermolekularem, aliphatischem Kohlenwasserstoff substituierte Phenylgruppen, wobei der aliphatische Substituent die gleiche Bedeutung wie oben unter (1) beschrieben hat und direkt oder über 0, S, SO oder S02 an das Phenyl gebunden ist. Zur Erläuterung dient das Alkylphenyl, wobei das Alkyl gerad-oder verzweigtkettig oder cyclisch und gesättigt oder ungesättigt ist und 1-20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise aber 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, wie Methylphenyl, Isopropylphenyl, tert.- - Butylphenyl, Cyclohexylphenyl, Vinylphenyl, Allylphenyl, Propenylphenyl u.

ähnl. Gruppen, Chlor-
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und seine Sulfinyl- und Sulfonyl-Cxydationsprodukte, Benzylthiomethylphenyl und seine Sulfinyl- und Sulfonyl-Oxydationsprodukte, (Cyanmethyl)-phenyl, (o-, m-und p-Chlorbenzyl)-phenyl, (o-, m-und p-Methoxybenzyl) -phenyl, (0-, rn-und p-Methylbenzyl) -phenyl, Benzylphenyl, [ (4-Trifluormethyl)- - benzyl]-phenyl, mit einer niedermolekularen, aliphatischen Gruppe substituiertes Oxyphenyl und Thiophenyl und die Sulfinyl- und Sulfonyl-Oxydationsprodukte derselben, wobei der aliphatische Teil die oben unter (1) definierte Bedeutung hat, wie Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Methylthiophenyl, Äthylthiophenyl, Methylsulfinylphenyl, Methylsulfonylphenyl, Benzyloxyphenyl, Benzylthiophenyl, (p-Chlorbenzylsulfinyl)-phenyl, Benzylsulfonylphenyl u.

ähnl. Gruppen, (2-Thiazolylmethyl)-phenyl, Furfurylmethylphenyl, Imidazolylmethylphenyl, Oxazolylmethylphenyl, Pyridylmethylphenylu. ähnl.

Gruppen.

I) Monocyclisches Aryl, vorzugsweise unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, das direkt oder über 0, S, SO oder S02 an dem Arylphenyl sitzt. Der Erläuterung dieser Gruppen dienen Biphenyl oder
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(4-Chlorphenyl)-phenyl, (Methoxyphenyl)-phenyl,phenyl, Arylthiophenyl und die Sulfinyl-und Sulfonyl-Oxydationsprodukte derselben, wobei der ArylTeil die oben unter (2) beschriebene Bedeutung hat, wie Phenoxyphenyl- (p-chlorphenoxy)-phenyl, (p-Chlorphenylthio)-phenyl, Phenylsulfinylphenyl und Phenylsulfonylphenyl.

Während die unsubstituierten wie auch substituierten Arylgruppen, die R und bzw. oder R1 bilden können, an Hand vieler Beispiele erläutert sind, stellen die speziell aufgeführten Gruppen keine vollständige und erschöpfende Aufzählung aller in Frage kommenden Gruppen dar, da, wie oben unter (2) erwähnt, einer oder mehrere der oben aufgeführten Substituenten an dem Kern der Arylgruppen sitzen können.

Diese vielen, ähnlich oder verschiedenartig substituierten Arylgruppen lassen sich jedoch vom Fachmann, insbesondere auf dem Gebiet der Hydrazinchemie leicht wählen, so dass eine weitere Erläuterung solcher Gruppen für das Verständnis der l-R-2-R-4, 5-Dihalogen-l, 2-dihydro-3, 6-pyridazin- dionverbindungen gemäss der Erfindung, bei denen R und bzw. oder R1 Arylgruppen der oben unter (2) beschriebenen Art sind, hier nicht notwendig ist.

Rund bzw. oderR = heterocyclische (Gruppe (n).

Die an eines der oder beide Kernstickstoffatome des Pyridazindions gebundene, heterocyclische Gruppe kann von monocyclischen oder kondensiert bi-oder tricyclischen Gruppen der oben unter (3) beschriebenen Arten gebildet werden.

Die bi-und tricyclischen, heterocyclischen Gruppen enthalten vorzugsweise ein oder mehrere N-, 0- und S- Kernatome in einer oder mehreren der cyclischen Komponenten des Kerns, wie unsubstituiertes oder (mit niedermolekularem Alkyl und bzw. oder Amino) substituiertes Chinazolinyl, Phthalazinyl,
Pteridyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzothiazolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Dibenzofuranyl, u. ähnl., bi-und tricyclische, heterocyclische Gruppen.

Die bevorzugten heterocyclischen Gruppen sind 5-oder 6-gliedrige, monocyclische, hetero- cyclische Gruppen, die unsubstituiert oder substituiert und gesättigt oder ein-oder mehrfach unge- sättigt sind und ein oder mehrere Heterokernatome aus der Gruppe 0, S und N aufweisen. Der Er- läuterung der 5-gliedrigen, heterocyclischen Gruppen dienen Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Thi-

azolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxazolidinylu.

ähnl., O, Sund N enthaltende, 5-gliedrige Heterogruppen wie auch ihre ein-oder mehrfach substituierten Derivate, wobei die Substituenten vorzugsweise niedermolekulare aliphatische Gruppen oder Phenyl-, substituierte Phenyl- und Phenylalkylgruppen, wie 5-Phenyl-thiadiazolyl, 5-Benzylthiazolyl, 4- oder 5-p-BromphenyJimidazolyl, 2, 5-Dimethylpyrrolidi- nyl, 2-Methylfuryl, 1-Cyclohexylimidazolyl, 3-Methylisothiazolyl, 5-Phenylisoxazolyl, 1-Phenylpyrazolyl, 1-Benzylpyrrolyl u. ähnl. Gruppen sind.

Darüber hinaus kann (können) die heterocyclische (n) Gruppe (n) auch von 6-gliedrigen, 0, S und N enthaltenden, heterocyclischen Gruppen gebildet werden, die unsubstituiert oder (vorzugsweise mit einer oder mehreren niedermolekularen Alkylgruppen, Halogen-niedermolek.-alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthio-, Aryl- und Aralkylgruppen) substituiert sind, wie das unsubstituierte Piperidinyl, Pyridyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dioxanyl, Pyranyl u. ähnl., 0, Sund N enthaltende Sechsringe wie auch substituierte Derivate derselben, wie 2, 6-Dimethyl-5-pyridyl, 4, 5, 6-Trimethyl-2-pyrimidinyl, 4-Äthyl-6-methyl-2-pyrimidinyl u.

a., mit niedermolekularem Alkyl substituierte Pyrimidinylgruppen, 4, 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl,
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azinyl, 6-Methoxypyridazinyl und 4-Phenyltriazinyl.

Während die unsubstituierten wie auch substituierten, heterocyclischen Gruppen, die R und bzw. oder R bilden können, an Hand typischer Beispiele erläutert sind, stellen die speziell aufgeführten Gruppen keine vollständige und erschöpfende Aufzählung aller in Frage kommenden Gruppen dar, da, wie oben unter (3) erwähnt, einer oder mehrere der oben aufgeführten Substituenten an den heterocyclischen Kern gebunden sein können.

Diese vielen, ähnlich und verschiedenartig substituierten, heterocyclischen Gruppen lassen sich vom Fachmann, besonders auf dem Gebiet der Hydrazinchemie, leicht wählen, so dass hier für das Verständnis der l-R-2-R-4, 5-Dichlor-l, 2-dihydro-3, 6-pyridazin- dionverbindungen gemäss der Erfindung, bei denen R und bzw. oder R1 von heterocyclischen Gruppen der oben unter (3) beschriebenen Art gebildet werden, keine weitere Erläuterung solcher Gruppen notwendig ist.
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Eine bevorzugte Untergruppe bilden die Verbindungen, bei denen X und Y Halogen sind und eine der Variablen R oder R von einer unsubstituierten, niedermolekularen, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe und die andere R-Gruppe von einer unsubstituierten oder substituierten, niedermolekularen, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, wie oben unter (1), einem unsubstituierten oder substituierten, monocyclischen Aryl, wie oben unter (2), oder einer unsubstituierten oder substituierten, 5-oder 6-gliedrigen, 0, S und bzw. oder N enthaltenden, heterocyclischen Gruppe, wie oben unter (3), gebildet wird.

Innerhalb dieser Untergruppe stellen die Verbindungen, bei denen X und Y Halogen sind, eine der Gruppen R oder R1 von einer unsubstituierten, niedermolekularen, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und die andere R-Gruppe von einer niedermolekularen, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit mindestens einem Substituenten in Form eines basischen Substituenten gebildet wird, besonders wirksame Mittel zur Verminderung der Magensäure dar.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich in vorteilhafter Weise herstellen, indem man dihalogeniertes Maleinsäureanhydrid oder die entsprechende Säure mit dem entsprechend substituierten Hydrazin als freie Base oder in Form eines Säuresalzes desselben umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter inertem Gas durchgeführt. Beim Arbeiten mit dem Säuresalz des Hydrazins soll der anionische Teil vorzugsweise weniger stark nukleophil als die Halogenatome des Dihalogenmaleinsäureanhydrids sein.

Über. die l, 2-disubstituierte Form hinaus kann das Hydrazin auch in Form seines Mono- oder Diacyl-Derivats eingesetzt werden. Die Acylgruppen werden im Verlaufe der Umsetzung durch Spaltung beseitigt.

Man benötigt weder Wärme noch Lösungsmittel, kann die Umsetzung aber in Gegenwart eines Lösungsmittels, das organisch oder anorganischer Natur sein kann, wie Essigsäure, Acetonitril, Wasser und andern herkömmlichen Lösungsmitteln, und unter Erhitzen auf 100 - 1500 C wirksamer durchführen.

Bei der Cyclisierung kann durch Zusatz eines Alkalisalzes einer schwachen Säure, wie Natriumacetat, eine Puffer- und Katalysatorwirkung erhalten werden, ohne sich auf die Struktur des anfallenden Produktes auszuwirken.

Obwohl sich die speziellen Pyridazindione gemäss der Erfindung, die durch Umsetzung eines Dihalogenmaleinsäureanhydrids und eines 1, 2-disubstituierten Hydrazins erhalten werden, bequem in einer Stufe ohne Isolierung von Reaktionszwischenprodukten aus dem Anhydrid und Hydrazin herstellen lassen, kann man auch als erstes Produkt die entsprechenden, substituierten Maleinsäuremonoamide bilden und diese Zwischenverbindung dann zu dem Pyridazindion cyclisieren, indem man die Umsetzung vollständig ablaufen lässt.

Als Erläuterung des oben beschriebenen Verfahrens kann man in einer gesonderten Umsetzung das Dichlormaleinsäuremonoamid (erhalten aus 1, 2-Dicyclohexylhydrazin undDichlormaleinsäureanhydrid) herstellen und isolieren und das Produkt dann durch mässiges Erhitzen in Gegenwart eines Lösungsmittels zum Pyridazindion cyclisieren.

Die 1, 2-disubstituierten Pyridazindione können in bestimmten Fällen auch hergestellt werden, indem man ein Pyridazindion des Typs, der an einem der Stickstoffatome Wasserstoff als Substituent aufweist, Substitutionsreaktionen unterwirft, z. B. einer Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels R-X, worin R einen Alkylrest und X eine verdrängbare Gruppe, insbesondere Sulfat oder Halogenid, bedeutet. Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter mässigem Erhitzen bis zu Rückflusstemperaturen durchgeführt.

Dabei kann man das Alkylierungsmittel selbst als Lösungsmittel einsetzen oder, wenn gewünscht, andere inerte Lösungsmittel verwenden, wie Äther, Dimethylformamid, Kohlenwasser-
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dgl.In Abhängigkeit von dem der Substitution unterworfenen Pyridazindion und dem gewählten Substitutionsmittel können an den beiden Stickstoffatomen die gleichen oder verschiedene Substituenten erhalten werden. Das 1-substituierte 4, 5-Dihalogen-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion wird aus einem monosub- stituierten Hydrazin und einer Dihalogenmaleinsäure oder deren Anhydrid erhalten.

Weiter kann man bestimmte erfindungsgemäss erhältliche Pyridazindionprodukte nach ihrer Bildung aus der Dihalogenmaleinsäure oder deren Anhydrid und dem disubstituierten Hydrazin einer weiteren Modifizierung durch weitere chemische Umsetzungen unterwerfen, um die Substituentengruppen zu verändern, und auf diese Weise Produkte bilden, die auf diesem Wege leichter als durch die AnhydridHydrazin-Umsetzung zugänglich sind. Die Halogen-Substituenten können ausgetauscht werden, indem man das Dihalogenpyridazindion mit einem Halogenwasserstoff oder einem Metallhalogenid (insbesondere Alkalihalogenid) umsetzt, in dem das Halogen von dem in dem Pyridazindion vorliegenden verschieden und vorzugsweise stärker nukleophil ist. Die Substituenten an den Stickstoffatomen können ebenfalls modifiziert werden, wie durch Veresterung oder Acylierung u. dgl.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die einen Amino-Substituenten aufweisen, reagieren mit Alkylierungsmitteln, wieprim.-, sek.-oder tert.-Alkylhalogenid, einem Aralkylhalogenid oder einem Alkylester der Schwefel-oder einer Sulfonsäure unter Bildung der entsprechenden, quartären Ammoniumverbindungen. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Dioxan, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, indem man die Reagentien in äquivalenter Menge oder mit einem Überschuss des Alkylierungsmittels mischt und auf diese Weise dasselbe als Lösungsmittel ausnutzt.

Die Dihalogenmaleinsäuren oder entsprechende.. Anhydride sind im Handel verfügbar oder können nach in der chemischen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Für die Umsetzung mit einem Dihalogenmaleinsäureanhydrid oder der Säure, wie nachfolgend in den Beispielen erläutert, kann man die Hydrazinsalze und entsprechenden freien Basen unabhängig von ihrem physikalischen Zustand als äquivalent betrachten. So reagieren mit der Dihalogenmaleinsäure oder deren Anhydrid unter Bildung des Dihalogendihydropyridazindions die kristalline Hydrazinbase, die destillierte, flüssige Hydrazinbase, die nicht destillierte, flüssige Hydrazinbase, die kristallinen Hydrazinsalze und die nichtkristallinen Hydrazinsalze.

Vorzugsweise jedoch sind beim Arbeiten mit einem Hydrazinsalz die anionischen Bestandteile desselben bei den Bedingungen der Cyclisierung weniger nukleophil als die Halogenatome des Dihalogenmaleinsäureanhydrids oder der Säure.

Speziell reagieren alle in dem die Zwischenprodukt-Herstellung betreffenden Teil und den Tabellen beschriebenen Hydrazine in zufriedenstellender Weise mit Dihalogenmaleinsäureanhydrid oder der Säure, sei es in Form der freien Base oder des Hydrochlorids.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können über die neutralen Substituenten hinaus auch saure oder basische Substituenten aufweisen. Die Produkte mit sauren Substituenten können als freie Säure oder als das äquivalente Salz einer entsprechenden, metallischen oder organischen Base gewonnen werden. In gleicher Weise kann man die Pyridazindione mit einem basischen Substituenten in Form von Säureadditionssalzen wie auch der freien Base gewinnen. Die Säureadditionssalze können erhalten werden, indem man die gewünschte, anorganische oder organische Säure, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Oxal-, Wein-, Zitronen-oder p-Toluolsulfonsäure u. dgl., in einer entsprechenden Stufe der Reaktionsaufbereitung einsetzt, wobei eine vorherige Isolierung der Verbindung als freie Base erfolgen kann, aber nicht erfolgen muss.

Es gibt auch Fälle, in denen eine Herstellung des Säureadditionssalzes direkt aus dem Reaktionsgemisch zu Reinigungszwecken erwünscht ist, z. B. vor der Umwandlung in die freie Base für die folgende Verwendung. Das Arbeiten mit einem Säureadditionssalz eines Hydrazins bei der Umsetzung mit dem Dihalogenmaleinsäureanhydrid oder der Säure ermöglicht die Isolation des entsprechenden Säureadditionssalzes des Pyridazindions ohne weitere Säure von aussen, soweit natürlich die in situ aus dem Hydrazinsalz gebildete Säure nicht durch eine Pufferungs- oder Katalysatorsubstanz neutralisiert wird oder in irgendeiner Weise, wie durch Verflüchtigen, verlorengeht.

Die Beispiele erläutern die Äquivalenz der Hydrazinsalze und freien Basen bei der Cyclisierung mit dem Maleinsäureanhydrid oder der Säure und auch die verschiedenen Methoden zur Aufbereitung des Reaktionsgemisches, um das Produkt in den möglichen freien oder Salz-Formen zu gewinnen, sowie die beteiligten Zwischenumwandlungen.

Die bei der Synthese der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eingesetzten Hydrazinverbindungen können nach verschiedenen, bekannten, in der chemischen Literatur beschriebenen Methoden erhalten werden. Nach einer Methode werden beide Stickstoffatome eines einfach substituierten Hydrazins (RHN- NH2), vorzugsweise mit einem Carbonsäurehalogenid oder-anhydrid, acyliert, um
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Reaktion gebracht wird, worauf man die Acylgruppen durch entsprechende Methoden, wie basische Hydrolyse, Säurehydrolyse, Hydrieren u. dgl. entfernt.

Eine Abänderung dieser Arbeitsweise besteht in der Alkylierung eines 1, 2-Diacylhydrazins (ohne andere Substituenten) mit den oben genannten Alkylierungsmitteln. Wenn die Alkylierung mit 2 Mol Alkylierungsmittel je Mol Diacylhydrazin durchgeführt wird, erhält man ein symmetrisch disubstituiertes Diacylhydrazin, aus dem man zur Gewinnung des symmetrisch disubstituierten Hydrazins die Acylgruppen wie oben entfernen kann. Darüber hinaus kann man nacheinander in in bezug auf das Diacylhydrazin äquimolaren Mengen verschiedenartige Alkylierungsmittel verwenden, um asymmetrisch disubstituierte Hydrazine zu erhalten.

Nach einer andern Methode zur Herstellung von Hydrazinen der Strukturformeln
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wird als Ausgangsmaterial ein l-R-2-Alkylidenhydrazin eingesetzt, das durch Umsetzung eines einfach substituierten Hydrazins (RHN-NH) mit einem substituierten oder unsubstituierten Aldehyd (R1- CHO) oder Keton (R COR erhältlich ist. Die Doppelbindung in dem Alkylidenhydrazin kann dann auf einer Reihe von Wegen sowohl chemisch, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, als auch katalytisch, z. B. mit einem Platinkatalysator bei 3 atm Wasserstoffdruck in Essigsäure, reduziert werden. Man kann auch unter verschiedenen Abänderungen der Reaktionsbedingungen und Zwischenprodukte arbeiten, ohne die Struktur des Endproduktes irgendwie zu beeinflussen.

Zum Beispiel kann man das Alkylidenhydrazin vor demAcylieren katalytisch hydrieren und dann nach vollständiger Reduktion die Acylgruppe durch Hydrolyse entfernen, um das disubstituierte Hydrazin zu erhalten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Pyridazindionverbindungen sind durch die Eigenschaft unter den Pyridazindionen einzigartig, wirksame Inhibitoren für die Magensäure-Abscheidung darzustellen.

Weiters hat sich auch gezeigt, dass die Pyridazindione in ihrer Befähigung, die Bildung von Geschwüren bei Ratten zu verhindern, die durch Ligatur des Magenausgangs geschwüranfällig gemacht worden sind (eine gewöhnlich zur Erzeugung solcher Schädigungen angewendete Arbeitsweise), dem Atropin überlegen sind.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in therapeutischen Konzentrationen

relativ nichttoxisch und ergeben eine wirksame Inhibierung der Magensäure-Abscheidung, die in Abhängigkeit von der gegebenen Dosis Stunden bis zu sogar Tagen anhält. Durch individuelle Bemessung der Dosis kann man, wenn dies erwünscht ist, die Magensäure auf normalen Wert herabsetzen. Darüber hinaus entfalten die Pyridazindione im Hinblick auf ihre lange Wirkungsdauer eine einzigartige Wirksamkeit bei der Inhibierung der starken Nachtabscheidungen, die bei Magengeschwürerkrankungen auftreten.

Die wirksame Dosis variiert zwar von Verbindung zu Verbindung und entsprechend dem individuellen Bedarf, aber im allgemeinen erweisen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von etwa 50 mg oder mehr als wirksam, die entsprechend dem Bedarf des Patienten und im Hinblick auf die Wirksamkeit der jeweils verabreichten Verbindung eingestellt wird. Nachdem ein LD5D (oral, 24 h) bei Mäusen im Bereich von 15 - 50 mg/kg ermittelt wurde, ist der therapeutische Index sehr günstig.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Pyridazindionverbindungen sind auf Grund ihrer langen Aktivitätsdauer für die Prophylaxe und Behandlung von Magengeschwüren von besonderem Wert.

Die Verbindungen können, da sie bei oraler Verabreichung wirksam sind, in jede geeignete Zubereitungsform für diesen Zweck gebracht werden, wie Tabletten, Kapseln und Suspensions-, oder andere flüssige oder feste Formen, die sich nach bekannten Methoden erhalten lassen, z. B. durch Mischen mit einer geeigneten Menge an Lactose und Einbringen in Kapseln. Die Verbindungen sind auch bei parenteraler Verabreichung aktiv, aber diese ist gegenüber der oralen Gabe nicht zu bevorzugen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Pyridazindionverbindungen. Die Erfindung ist jedoch naturgemäss nicht auf die Beispiele beschränkt, sondern die Verbindungen können auch nach andern Verfahrensvarianten erhältlich sein. Soweit für die Herstellung des Ausgangsmaterials keine Einzelheiten genannt sind, ist das Ausgangsmaterial entweder im Handel leicht verfügbar oder seine Herstellung in der Literatur beschrieben. Bei allen neuen Reaktionsstoffen sind Einzelheiten der Herstellung genannt.
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Ein 1-1-Zweihalskolben wird mit einem Stickstoff-Zuführrohr und einem Rückflusskühler versehen, dessen offenes Ende mit einem Natronkalk-Trockenrohr vor der Atmosphäre geschützt ist, das System mit trockenem Stickstoff gespült und dann während der Reaktion ein langsamer Stickstoffstrom eintreten gelassen.

Man beschickt den Kolben mit 0, 15 Mol Dichlormaleinsäureanhydrid in 200 ml Eisessig mit einem Zusatz von 0, 15 Mol 1, 2-Dimethylhydrazin, unterwirft das Reaktionsgemisch einer 4stündigen Rückflussbehandlung, entfernt das Lösungsmittel und bereitet den gelben Rückstand wie in Beispiel 1 auf, wobei das 1, 2-Dimethyl-4, 5-dichlor-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion, das die gleichen Eigenschaften wie in Beispiel 1 hat, in einer Ausbeute von 73% erhalten wird.
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Wasser zum Sieden, versetzt mit 5, 48g (0, 02 Mol) Dibrommaleinsäure, setzt das Sieden des zur Atmosphäre freiliegenden Reaktionsgemisches 3 h fort und gibt in der jeweils zur Aufrechterhaltung des ursprünglichen Volumens der Lösung notwendigen Weise weiteres Wasser hinzu.

Der sich absondernde, gelbe Feststoff wird abfiltriert und aus wässerigem Alkohol umkristallisiert, wodurch man das 1, 2-Di- methyl-4, 5-dibrom-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion in Form eines gelben Feststoffes, F. 209 - 2110 C, in einer Ausbeute von 88% erhält.
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4 :

1-Isopropyl-2-phenyl-4, 5-dibrom-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion.1- Isopropyl- 2 - (2 - hydroxyäthyl) - hydrazin (erhalten wie bei der Zwischenprodukt-Darstellung 8) in 50 ml Acetonitril in einen 100-ml-Zweihalskolben, verdrängt die Luft wie in Beispiel 2 mit einer Stickstoffatmosphäre, lässt das Reaktionsgemisch nach 4stündiger Rückflussbehandlung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, entfernt dann das Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und gibt Wasser und Natriumcarbonat bis zur Sättigung hinzu.

Das Gemisch wird filtriert, die Chloroformschicht über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 3, 2 g 1-Isopropyl-2- (2-hydroxyäthyl) -4, 5-dichlor-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion erhält, das nach Umkristallisieren aus n-Butylchlorid bei 133, 5 - 1350 C schmilzt.

Beispiel 6 : 1-Isopropyl-2- (2-diäthylaminoacetoxyäthyl)-4, 5-dichlor-l, 2-dihydro-3, 6-py- ridazindion-hydrochlorid.
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chlorid gebildet, das sich beim Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids bei vermindertem Druck als gelber Feststoff absondert. Man löst das Säurechlorid in 75 ml Chloroform, gibt 2,0 g (0,0075 Mol) des 1-Isopropyl-2-(2-hydroxyäthyl)-4,5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindions von Beispiel 5 hinzu, erhitzt die dunkelgelbe Lösung 4 h auf Rückflussbedingungen und kühlt ab. Die abgekühlte Lösung wird bei vermindertem Druck zu einer harz artigen Substanz eingeengt, die man in 25 ml Wasser löst, worauf die wässerige Lösung mit Äther gewaschen und mit überschüssigem Natriumcarbonat basisch gemacht wird.

Das sich absondernde Öl wird in Äther extrahiert, der ätherische Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, durch Holzkohle filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1, 25 g orangefarbenes Öl anfallen. Durch Behandlung einer ätherischen Lösung des Öls mit äthanolischer Salzsäure werden 1, 27 g des rohen 1-Isopropyl-2-(2-diäthylaminoacetoxy-
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5-dichlor-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion-hydrochlorid erhalten.(0, 2 Mol) 2, 3-Dichlormaleinsäureanhydrid in 325 ml Eisessig nach Beispiel 2 wird das 1-Isopropyl- -2-(2-acetoxyäthyl)-4,5-dichlor-1, 2-dihydro-3,6-pyridazindion gebildet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol liegen 23, 8 g des Produktes (Ausbeute 39%) in Form eines gelben Feststoffes, F. 80, 5-83, 50 C, vor.

Ein wiederholtes Umkristallisieren erhöht den Schmelzpunkt auf 81, 5-83, 5 C.
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chlorid, erhitzt die Lösung 2 h auf Rückflussbedingungen, engt dann bei vermindertem Druck ein, nimmt die Restflüssigkeit in Äther auf und wäscht die ätherische Lösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser. Die getrocknete, ätherische Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch man 2, 85 g eines öligen, gelben Feststoffes erhält. Beim zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol unter Kühlung mit Trockeneis-Aceton werden 2, 10 g (Ausbeute 610/0) 1-Isopropyl-2- (2-chloracetoxy- äthyl)-4,5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion in Form eines blassgelben Feststoffes, F. 67 - 690 C, erhalten.

Das weitere Umkristallisieren erhöht den Schmelzpunkt auf 68, 5 - 700 C.

Bei sp iel 9 : 1, 2-Dimethyl-4-brom-5-chlor-1, 2-dihydro-3,6-pyridazindion.

Eine Lösung von 31,7 g (0, 15 Mol) Bromchlorm aleinsäureanhydrid in 200 ml Eisessig wird mit 20 g (0, 15 Mol) 1, 2-Dimethylhydrazin-dihydrochlorid versetzt, das Gemisch 4 h auf Rückflussbedingungen erhitzt und das Lösungsmittel dann bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol auskristallisiert, wobei man ungefähr 75% des 1,2-Dimethyl-4-brom-5-chlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindions erhält.
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eingerührt. Nach 15 min wird der Äther bei vermindertem Druck entfernt und das N-Cyclohexyl-N-cy- clohexylamino-2, 3-dichlormaleinsäuremonoamid in einer Menge von 3, 5 g als viskoses, gelbes Öl isoliert.

B) Herstellung des 1, 2-Dicyclohexyl-4, 5-dichlor-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindions.

Durch 8stündige Rückflussbehandlung einer Lösung des in Stufe A) erhaltenen N-Cyclohexyl-N-cy- clohexylamino-2, 3-dichlormaleinsäuremonoamids in 25 ml Eisessig wird das Maleinsäuremonoamid cyclisiert, wobei man das Pyridazindion in einer Ausbeute von 400/0 erhält. Beim Umkristallisieren aus Äthanol wird das 1, 2-Dicyclohexyl-4, 5-dichlor-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion, F. 158, 5-1610C, erhalten.

Beispiel 12 : 1, 2-Dimethyl-4, 5-dijod-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion.

Man erhitzt eine Lösung von 0, 6 g (0, 002 Mol) 1, 2-Dimethyl-4, 5-dibrom-1, 2-dihydro-3, 6-py- ridazindion von Beispiel 3 und 6 g (0, 04 Mol) Natriumjodid in 10 ml N. N-Dimethylformamid l h auf 130 - 1350 C, entfernt das Lösungsmittel und wäscht den anfallenden Feststoff mit Wasser. Beim Umkristallisieren aus Propanol-2 werden 300 mg 1, 2-Dimethyl-4, 5-dijod-1, 2-dihydro-3,6-pyridazindion, F. 209 - 2100 C, erhalten.
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lassen. Die Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Feststoff aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1, 5 1,2-Dimethyl-4,5-dibrom-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion, F. 197 - 2000 C, erhält.

Das weitere Umkristallisieren führt zu einem bei 2100 C schmelzenden Produkt.
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Ein Gemisch von 3, 34 g (0, 02 Mol) Dichlormaleinsäureanhydrid und 3, 17 g (0, 02 Mol) Benzylhydrazinhydrochlorid in 50 ml Eisessig wird 6 h auf Rückflussbedingungen erhitzt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck auf einem Wasserdampfbad entfernt, wobei man 5, 33 g eines blasslohfarbenen Feststoffes, F. 193-195, 5 C, erhält. Die Umkristallisierung aus Diäthylketon ergibt 4,0 g (75%) 1-Benzyl-4, 5-dichlor-1, 2-dihydro-3,6-pyridazindion, F. 196 - 1980 C.

B) Herstellung des 1-Benzyl-2-methyl-4, 5-dichlor-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindions.

Man erhitzt eine Lösung von 1, 5 g (0, 0055 Mol) 1-Benzyl-4,5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion in 4 ml Dimethylsulfat 3 1/2 h auf 155 - 1600 C, rührt das Reaktionsgemisch nach Abkühlung 1/2 h mit 25 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung, filtriert und extrahiert das Filtrat mit heissem Äthylacetat. Der Äthylacetat-Extrakt wird getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 0, 78 g eines blassgelben Feststoffes, F. 103 - 1500 C, erhalten werden. Das Umkristallisieren aus n-Butylchlorid ergibt das 1-Benzyl-2-methyl-4,5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion, F. 104, 5 bis 106, 5 C.
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dion und sein Hydrochlorid.

A) Herstellung des 1-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-4,5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindions.

Eine Lösung von 83, 7 g (0, 361 Mol) 1-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-hydrazin-hydrochlorid erhalten in Stufe C der Zwischenprodukt-Darstellung (9) und 60,2 g (0,361 Mol) Dichlormaleinsäureanhydrid in 2000 ml Eisessig wird unter Stickstoff 1 1/2 h auf Rückflussbedingungen erhitzt. Man engt die dunkelgefärbte Lösung bei Wasserdampfbad-Temperaturen und bei verringertem Druck ein, nimmt das harzartige Restmaterial in 200 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung und 300 ml Chloroform auf, sättigt dieses Gemisch mit festem Kaliumcarbonat und filtriert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht erneut mit zweimal 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden durch Holzkohle filtriert, getrocknet und bei vermindertem Druck und Raumtemperatur eingeengt. Beim
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Eine Lösung von 3, 08 g (0, 01 Mol) der reinen Base (Produkt von Stufe A) in 100 ml heissem Isopropylalkohol wird mit 1, 7 ml 6n-äthanolischer Salzsäure versetzt. Der sich beim Abkühlen absondernde, kristalline Feststoff wird gesammelt und aus 100 ml wasserfreiem Methylalkohol. umkristallisiert. Man erhält 2, 28 g (Ausbeute 66So) 1-Methyl-2-[2- (4-morpholinyl)-äthyl]-4, 5-dichlor-1, 2-di- hydro-3, 6-pyridazindion-hydrochlorid in Form schwachgelber Kristalle, die bei 239 - 2410 C unter Zersetzung schmelzen.

Unter Ersatz der äthanolischen Salzsäure mit alkoholischen Lösungen anderer Säuren, wie Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Oxalsäure, werden die entsprechenden Salze des Pyridazindions hergestellt.

Beispiel 16 : 1-Phenyl-2- [2- (4-morpholinyl)-äthyl] -4, 5-dichlor-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazin- dion-hydrochlorid.
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Zwischenprodukt-Darstellung 11) versetzt, das Gemisch unter Stickstoff 3/4 h auf Rückflussbedingungen erhitzt und dann bei vermindertem Druck und Wasserdampfbad-Temperatur eingeengt, wobei man einen braunen Feststoff erhält. Das Umkristallisieren dieses Feststoffes aus einem Gemisch von 30 ml Isopropylalkohol und 10 ml Wasser ergibt 2, 35 g (Ausbeute 58go) weisses, kristallines 1-Phenyl-
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dion.

Man gibt 4, 31 g (0, 02 Mol) l-Methyl-2- [2- (4-morpholinyl)-äthyl] -1, 2-diformylhydrazin (erhalten in Stufe B von Zwischenprodukt-Darstellung 9) zu einer Lösung von 3, 34 g (0, 02 Mol) 2, 3-Dichlormaleinsäureanhydrid und 4, 2 ml konz. Salzsäure in 46 ml Essigsäure hinzu, erhitzt die Lösung unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 1 1/2 h und engt dann bei vermindertem Druck und Wasserdampfbad-Temperatur ein. Das verbleibende, harzartige Material wird mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung versetzt und das Gemisch mit festem Natriumcarbonat gesättigt, die Äthylacetatphase abgetrennt und die wässerige Schicht mit 100 mi Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten Extrakte werden eingeengt, wobei man 3, 7 g eines öligen, teilweise festen Rückstandes erhält. Das Umkristallisieren aus n-Butylchlorid ergibt 0, 6 g 1-Methyl-2- [2- (4.-morpholinyl)-
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äthyl]-4, 5-dichlor-l, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion,Man erhitzt eine Lösung von 3, 31 g (0, 01 Mol) des 1,2-Bis-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-hydrazin- - hydrochloridsalzes (erhalten in Stufe B der Zwischenprodukt-Darstellung 15) und 1, 67 g (0, 01 Mol) 2, 3-Dichlormaleinsäureanhydrid in 50 ml Essigsäure 11/4 h unter Stickstoff auf Rückflussbedingungen, engt die Lösung bei vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in 100 ml Äthylacetat und 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung auf.

Das erhaltene Gemisch'wird mit festem Natriumcarbonat gesättigt, die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1, 6 g eines öligen, gelben Feststoffes erhält. Das Auskristallisieren aus Äthylalkohol ergibt 0, 5 g gelbes, kristallines 1,2-Bis-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-4,5-dichlor-1,2-dihydro- - 3, 6-pyridazindion, F. 188 - 1900 C.
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19 : 1-Methyl-2- [2- (1, 1-dioxo-4-thiomorpholinyl)-äthyll-4, 5-dibrom-1, 2-dihydro-- 3, 6-pyridazindion.

Ein Gemisch von 2, 56 g (0, 01 Mol) Dibrommaleinsäureanhydrid, 2, 8g (0, 01Mol) l-Methyl- - 2 - [2 - (1, 1-dioxo-4-thiomorpholinyl) -äthyl] -hydrazin -hydrochlorid (erhalten bei der Zwischenprodukt- Darstellung 36) und 1, 6 g (0, 0205 Mol) Natriumacetat in 50 ml Essigsäure wird in einer Stickstoff- atmosphäre 45 min auf Rückflussbedingungen erhitzt, das Gemisch abgekühlt, filtriert und im Vakuum zu einem harzartigen Rückstand eingeengt. Man gibt nun 300 ml Äthylacetat und 40 ml gesättigte, wässerige Natriumbicarbonatlösung hinzu und trennt nach gründlichem Mischen die Äthylacetatphase ab. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und eingedampft, wobei man 1, 8 g eines kristallinen Rück-
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[2- (1, 1-dioxo-4-thio-1850 C.

Beispiel20 :1-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-4,5-dibrom-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion.

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Eine Lösung von 0, 50 g (0, 0017 Mol) l-Methyl-2- (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-4, 5-di- chlor-l, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion (aus Beispiel 45) in 3 ml Methyljodid wird 15 min auf Rückflussbedingungen erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Äther versetzt und der auskri-
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einer Ausbeute von 730/0 (0, 54 g) erhalten, F. 263, 5-264, 5 C.

Bei s pie I e 25 - 70 : Andere 1-R-2-R1¯4, 5-Dichlor-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindionverbindun- gen, die nach den in den ausführlichen Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen erhalten werden, sind in den folgenden Tabellen I und II aufgeführt.

In jedem Beispiel wird das Dichlormaleinsäureanhydrid mit einem Hydrazin der Strukturformel
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in Reaktion gebracht, um die Pyridazindionverbindung der Strukturformel
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zu bilden.

Die variierbaren Gruppen Rund R1 des Hydrazins bleiben bei der Umsetzung unverändert und sind in den entsprechenden Tabellen-Spalten genannt. Alle für die ausführlichen Beispiele aufgestellten Äquivalenzbedingungen bezüglich der als Zwischenverbindung dienenden freien Hydrazinbasen und Hydrazinsalze und physikalischen Formen derselben gelten auch für die tabellarisch zusammengefassten Beispiele.

In der Tabelle I sind weitere 4, 5-Dihalogen-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindione zusammengestellt, die nach den in den verschiedenen, ausführlichen Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen erhalten werden. Bei allen neuen Hydrazin-Zwischenverbindungen ist auf die entsprechenden Zwischenprodukt-Darstellungen verwiesen.

Die Tabelle II nennt 1-R-2-R1-4, 5-Dichlor-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindione, bei denen R1 einen basischen Substituenten darstellt. Alle Umsetzungen der Hydrazin-Zwischenverbindungen mit Dichlormaleinsäureanhydrid unter Bildung der Pyridazindionbase werden mit der einzigen Abänderung der Reaktionszeit nach der Arbeitsweise von Beispiel 15, Stufe A), durchgeführt. Die Reaktionszeiten und die Quellen für die Hydrazin-Zwischenverbindungen sind in der Tabelle genannt. Die Pyridazindionprodukte werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 15, Stufe A), als freie Base oder nach der Arbeits-
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Tabelle I :
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0Tabelle I (Fortsetzung)
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R RTabelle I (Fortsetzung)
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Tabelle II:
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ITabelle 11 (Fortsetzung)
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0 H 0Tab elle 11 (Fortsetzung)
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H cT a b e 11 e I I (Fortsetzung)
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! j Cl MTabelle II (Fortsetzung)
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läufer-Zwischenverbindungen wie auch das endgültige Hydrazinprodukt erläutern, enthalten die folgenden, auf die Herstellung von Zwischenverbindungen abgestellten Beschreibungsteile als Teil der Verfahrensbeschreibung.

Soweit für die Zwischenverbindungen und endgültigen Hydrazinprodukte physikalische Konstanten genannt sind, so sind diese mit der Massgabe zu betrachten, dass sie für die erhaltene Verbindung gelten, die nicht im Zustande absoluter Reinheit vorzuliegen braucht.
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1 : 1-Methyl-2-p-chlorbenzylhydrazin.umcarbonat und 100 ml wasserfreiem Benzol wird im Verlaufe von 45 min unter Kühlung in einem Eisbad und unter Rühren mit 42, 6 g (0, 25 Mol) Benzyloxycarbonylchlorid versetzt. Man erhitzt die sich bildende, viskose Suspension 18 h auf Rückflussbedingungen, gibt dann zu dem kalten Reaktionsgemisch 100 ml Äther und 100 ml Wasser hinzu, trennt die organische Schicht ab und wäscht mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser.

Die organische Schicht wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 32 g (Ausbeute 81'%') l-Methyl-1, 2-dibenzyloxycarbonylhydrazin in Form eines weissen Feststoffes, F. 64-720 C, erhält. Das Umkristallisieren aus Cyclohexan erhöht den Schmelzpunkt auf 66-710 C.

Nach dieser Arbeitsweise können auch die 1, 2- Dibenzyloxycarbonylliydrazin - Derivate erhalten werden, die in der 1-Stellung des Hydrazins andere unsubstituierte oder substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen enthalten [wobei der aliphatische Kohlenwasserstoff-Teil die oben unter (1) beschriebene Bedeutung hat]. Darüber hinaus können nach dieser Arbeitsweise auch andere 1, 2-DiacylDerivate dieser 1-substituierten Hydrazine hergestellt werden.

Auch die 1, 2-Dibenzyloxycarbonylliydrazin - Derivate der 1-Arylhydrazine [wobei der Aryl-Teil die oben unter (2) beschriebene Bedeutung hat] oder 1-Aralkylliydrazine können nach dieser Arbeitsweise erhalten werden. Diese Arbeitsweise erlaubt auch die Herstellung von 1, 2-Diacyl-Derivaten von Hydrazinen, die in 1-Stellung mit einer heterocyclischen Gruppe substituiert sind [wobei der Hetero- - Teil die oben unter (3) beschriebene Bedeutung hat].

Ferner kann man nach der obigen Arbeitsweise
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Stufe A) in 175 ml Dimethylformamid auf 100 C, rührt langsam eine 53, 51oigne Suspension von 4, 50 g (0, 10 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl ein, versetzt nach halbstündigem Rühren tropfenweise im Verlaufe von 10 min mit 16, 1 g (0, 10 Mol) p-Chlorbenzylchlorid in 25 ml Dimethylformamid und rührt das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur und 5 1/2 h auf dem Wasserdampfbad.

Dann wird der grösste Teil des Dimethylformamids bei Wasserdampfbad-Temperatur und bei 20 - 25 mm Druck entfernt, das Restgemisch in Äther und Wasser aufgenommen, die Ätherschicht entfernt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man 41, 8 g 1-Methyl-2-p-chlor- benzyl-l, 2-dibenzyloxycarbonylhydrazin in Form einer gelben Flüssigkeit erhält. Das erhaltene, rohe Öl wird in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Das 1- Methyl-1, 2 - dibenzyloxycarbonylhydrazin kann auch bei den gleichen Bedingungen unter Verwendung von unsubstituierten und substituierten, arylaliphatischen Halogeniden alkyliert werden. Zu den Substituenten an dem Aryl-Teil gehören Alkoxy, Hydroxy, Alkyl, Halogenalkyl, Mono- oder Polyhalogen u. dgl. Man kann mit diesen verschiedenen arylaliphatischen Halogeniden alle 1, 2-Diacylhydrazine mit einer in 1-Stellung befindlichen, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe der Stufe A unter Bildung der entsprechenden 2-substituierten, arylaliphatischen 1, 2-Diacylhydrazine miteiner in der 1-Stellung befindlichen aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe alkylieren.

C) Herstellung von l-Methyl-2-p-chlorbenzylhydrazin.

Man rührt 44, 3 g (zirka 0, 1 Mol) rohes 1-Methyl-2-p-chlorbenzyl-1, 2-dibenzyloxycarbonyl- hydrazin 1 h bei Raumtemperatur in 30- bis 32"loigem Bromwasserstoff in 100 ml Essigsäure, kühlt das Gemisch dann in Eis und filtriert, wobei 17 g eines weissen Feststoffes, F. 135 - 1430 C, erhalten werden, den man gründlich mit Äther wäscht.

Das erhaltene Produkt wird in 25 ml Wasser gelöst, die Lösung mit festem Kaliumcarbonat gesättigt, das sich absondernde Öl in Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3, 83 g (Aus-

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Eine Lösung von 31, 4 g (0, 10 Mol) 1-Methyl-1, 2-dibenzyloxycarbonylhydrazin (aus Stufe A der Zwischenprodukt-Darstellung l) in 175ml Dimethylformamid wird wie in Stufe B der ZwischenproduktDarstellung 1 mit 4, 50 g (0, 10 Mol) Natriumhydrid in Suspension und 13, 56 g (0, 10 Mol) Diäthylaminoäthyl-chlorid behandelt, wobei man 37, 0 g l-Methyl-2- (2-diäthylaminoäthyl)-l, 2-dibenzyloxy- carbonylhydrazin in Form einer viskosen,

gelben Flüssigkeit erhält. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe eingesetzt.

Nach der gleichen Arbeitsweise kann man auch das I-Methyl-1, 2-dibenzyloxycarbonylhydrazin mit andern aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die einen basischen Substituenten aufweisen, [wie oben unter (1) definiert alkylieren.

In gleicher Weise kann man jedes 1, 2-Dibenzyloxycarbonylhydrazin mit einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe in 1-Stellung, wie dasjenige gemäss Stufe A der Zwischenprodukt-Darstellung 4, mit Mitteln der in dem vorstehenden Absatz beschriebenen Art unter Bildung eines 2-disubstituierten, aminoaliphatischen 1, 2-Dibenzyloxycarbonylhydrazins mit einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe in der 1-Stellung alkylieren.

Auch die andern 1, 2-Diacylhydrazine, wie in Stufe A von Zwischenprodukt-Darstellung 1, mit einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder arylaliphatischen Gruppe in der 1-Stellung lassen sich mit den oben genannten Alkylierungsmitteln unter Bildung von 2-disubstituierten, Aminoalkyl-1, 2-diacylhydrazinen mit einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder arylaliphatischen Gruppe in 1-Stellung alkylieren.
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Man rührt eine Lösung von 10, 0 g (zirka 0,0242 Mol) 1-Methyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-1,2-dibenzyloxycarbonylhydrazin in 50 ml konz.

Salzsäure 4 h bei 40-500 C und dann weitere 2 h auf einem Wasserdampfbad bei 90-1000 C, kühlt die Lösung ab, wäscht mit Äther und engt die saure, wässerige Schicht bei vermindertem Druck ein, wobei 6, 0g l-Methyl-2- (2-diäthylaminoäthyl)-hydrazindihydro- chlorid als viskose, farblose Harzmasse erhalten werden, die beim mehrtägigen Stehen kristallisiert. Die Umkristallisation aus Isopropanol-2 ergibt 3, 47 g (Ausbeute 66%) des Produktes in Form eines
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Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe in 1-Stellung lassen sich nach dieser Arbeitsweise zu den entsprechenden 2-disubstituierten Aminoalkylhydrazinen mit einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe in 1-Stellung hydrolysieren.
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Stufe A zu Zwischenprodukt-Darstellung 1, in 175 ml Dimethylformamid wird mit einer Suspension von 4, 50 g (0, 10 Mol) Natriumhydrid und dann mit 22, 9 g (0, 10 Mol) p-Methoxy-carbonylbenzylbromid nach der Arbeitsweise von Stufe B der Zwischenprodukt-Darstellung 1 behandelt, wobei man 44,2 g 1-Methyl-2-(4-methoxy-carbonylbenzyl)-1,2-dibenzyloxycarbonylhydrazin in Form einer viskosen, gelben Flüssigkeit erhält. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Als Acylierungsmittel kann man auch die o- und m-Isomeren des Methoxycarbonylbenzyl-halogenids und auch andere Ester-Derivate, wie p-Äthoxycarbonylbenzyl-bromid, oder andere Alkoxycarbonylbenzyl-
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Alkoxycarbonylalkylbenzyl-halogenidverbindungen verwenden. DerAryl-oder heterocyclischen Gruppe in der 1-Stellung gemäss Stufe A der Zwischenprodukt ;-Darstellung l unter Bildung der entsprechenden 2-(Alkoxycarbonylbenzyl)-1,2-diaclhydrazine mit einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe in 1-Stellung unterworfen werden.

B) Herstellung von 1-Methyl-2- (4-carboxybenzyl)-hydrazin.

Man rührt eine Lösung von 35, 1 g (zirka 0, 076 Mol) rohem 1-Methyl-2- (4-methoxycarbonyl- benzyl)-1,2-dibenzyloxycarbonylhydrazin in 150 ml 30-bis 32loiger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure 3 h bei Raumtemperatur, setzt dann 250 ml Äther hinzu, filtriert den sich absondernden Feststoff ab und wäscht gut mit Äther. Der Feststoff wird in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung dann basisch gemacht, indem man festes Natriumcarbonat im Überschuss zusetzt. Die basische Natriumcarbonatlösung wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und das l-Methyl-2- (4-carboxybenzyl)-hydrazin

aus den anorganischen Salzen mit siedendem Propanol-2 extrahiert. Der erhaltene Feststoff wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Nach dieser Arbeitsweise werden alle Alkylierungsprodukte von Stufe A zu den entsprechenden 2-Carboxybenzylhydrazinen mit einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe in 1-Stellung hydrolysiert.

Zwischenprodukt-Darstellung 6 : 1- Isopropyl-2- (3-methoxyphenyl) -hydrazin.

A) Herstellung von l-Isopropyliden-2- (3-methoxyphenyl)-hydrazin.

Man erhitzt ein Gemisch von 17, 46 g (0, 10 Mol) 3-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid, 8, 2 g (0, 10 Mol) Natriumacetat und 11, 6 g (0, 20 Mol) Aceton in 150 ml Methanol und 50 ml Wasser 3 h auf Rückflussbedingungen, engt die Lösung dann bei vermindertem Druck und Raumtemperatur ein und extrahiert das sich absondernde Öl in Äther. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
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Der Austausch des Acetons in dieser Reaktion gegen andere Alkanale und Alkanone der in Verbindung mit der Zwischenprodukt-Darstellung 2 beschriebenen Art führt zur Bildung des entsprechenden l-Alkyliden-2- (3-methoxyphenyl)-hydrazins.

Das 3-Methoxyphenylhydrazin bei dieser Umsetzung kann auch durch andere unsubstituierte oder substituierte Arylhydrazine, deren Aryl-Teil der Definition oben unter (2) entspricht, oder durch unsubstituierte oder substituierte heterocyclische Hydrazine, wobei der heterocyclische Substituent der Definition oben unter (3) entspricht, unter Bildung des entsprechenden 1-Alkyliden-2- arylhydrazins oder l-Alkyliden-2-heterocycl.-Gruppe-hydrazins ersetzt werden.

B) Herstellung von 1-Isopropyl-2- (3-methoxyphenyl) -hydrazin.

Eine Suspension von 3, 53 g (0, 093 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff bei 0 C im Verlaufe von 15 min unter Rühren mit einer Lösung von 16, 5 g (0, 093 Mol) 1-Isopropyliden-2- (3-methoxyphenyl)-hydrazin in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt, das Rühren 2 h bei Rückflusstemperatur fortgesetzt, das Gemisch dann auf 00 C abgekühlt und vorsichtig mit 100 ml mit Wasser gesättigtem Äther versetzt, worauf man 15 ml 2, 5n-Natronlauge und 30 ml Wasser hinzugibt.

Das Gemisch wird filtriert, der erhaltene Feststoff mit Äther gewaschen, das Filtrat bei vermindertem Druck bei 70 - 800 C eingeengt und die Restflüssigkeit in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 15, 0 g 1-Isopropyl-2- (3-methoxyphenyl) -hydrazin als blassgelbe Flüssigkeit erhält.

Mit dieser Arbeitsweise lassen sich alle in Stufe A erhaltenen 1-Alkyliden-2-aryl (oder hetero- cyc1. -Gruppe) -hydrazine zu den 1-Alkyl-2-aryl (oder heterocycl.-Gruppe)-hydrazinen reduzieren, wobei man die Arbeitsweise, wenn gewünscht, durch Anwendung einer katalytischen Reduktion in Gegenwart von Platinoxyd, Palladium-auf-Holz-bzw.-Tierkohle oder anderem üblichem Katalysator, wie bei der Zwischenprodukt-Darstellung 2 beschrieben, modifizieren kann.

Zwischenprodukt- Darstellung 7 : 1-Isopropyl -2- (4-carboxyphenyl) -hydrazin.

Unter Erwärmen wird eine Lösung von 22, 3 g (0, 116 Mol) l-Isopropyliden-2- (4-carboxyphenyl)- - hydrazin in 300 ml Äthanol hergestellt. Die Lösung wird an Platinoxyd bei 250 C und etwa 2, 25 at Druck hydriert. Nach 4 h und 15 min ist die der Theorie entsprechende Gewichtsmenge an Wasserstoff verbraucht, worauf man den Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat bei vermindertem Druck einengt, wobei 22, 9 g eines blassgelben Feststoffes, F. 112 - 1400 C, erhalten werden. Durch viermaliges Umkristallisieren aus Propanol-2 werden 6, 10 g (Ausbeute 270/0) 1-Isopropyl-2 - (4-carboxy- phenyl)-hydrazin in Form eines weissen Feststoffes erhalten, F. 174, 5-176, 5 C.

Zwischenprodukt-Darstellung 8 : 1-Isopropyl-2- (2-hydroxyäthyl) -hydrazin.

Man löst 99, 2 g (0, 855 Mol) 1-Isopropyliden-2- (2-hydroxyäthyl) -hydrazin in 150 ml Äthanol und hydriert dann in Gegenwart von Platinoxyd bei 250 C und etwa 2, 81 at Druck. Die der Theorie entsprechende Wasserstoffmenge wird in etwa 36,5 h absorbiert, worauf man den Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck und Raumtemperatur einengt, wobei 94 g einer farblosen Flüssigkeit
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4-cm-Vigreux-KolonneZwischenprodukt-Darstellung 9 : 1-Methyl-2- [2- (4-morpholinyl)-äthyl]-hydrazinhydrochlorid.

A) Herstellung von 1-Methyl-1, 2-diformylhydrazin.

Man versetzt 552, 4 g (12, 0 Mol) Ameisensäure, die in einem Eisbad gekühlt wird, im Verlaufe von 1 1/2 h unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Stickstoffatmosphäre mit 138, 2 g (3, 0 Mol) Methylhydrazin, erhitzt die Lösung 16 h auf Rückflussbedingungen und engt dann bei vermindertem Druck

ein. Die Restflüssigkeit verfestigt sich zu einem weissen Feststoff, den man aus 200 ml Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 193, 0 g (Ausbeute 63%) 1- Methyl-1, 2-diformylhydrazin erhalten werden, F. 57 - 600 C.

In der gleichen Weise lassen sich die 1, 2-Diformyl-Derivate anderer Hydrazine mit einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe in 1-Stellung durch Umsetzen des Hydrazins mit überschüssiger Ameisensäure bei Rückflusstemperatur herstellen.

B) Herstellung von 1-Methyl-2- [2- (4-morpholinyl)-äthyl] -1, 2-diformylhydrazin.

Unter Stickstoff werden 28, 9 g (0, 722 Mol) einer zuigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zu einer gekühlten Lösung von 73, 7 g (0, 722 Mol) 1-Methyl-1, 2-diformylhydrazin (aus Stufe A) in 900 ml Dimethylformamid hinzugefügt. Man setzt dann eine Lösung von 108, 2 g (0, 722 Mol) 2- (4-Morpholinyl) -äthyl-chlorid (erhalten durch Behandlung seines Hydrochloridsalzes mit Alkali) in 100 ml Dimethylformamid zu, rührt das Gemisch 16 h bei Rückflussbedingungen und filtriert dann und engt bei vermindertem Druck ein. Der verbleibende Sirup wird in 200 ml Wasser gelöst und das unlösliche Öl durch Extraktion mit Äther entfernt.

Durch Einengen der wässerigen Lösung werden 163 g l-Methyl-2- [2- (4-morpholinyl)-äthyl]-1, 2-diformylhydrazin in Form eines Öls erhalten.

In der gleichen Weise kann man die 1, 2-Diformyl-Derivate aller Hydrazine mit einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe als Substituenten von Stufe A mit N- (ss-Chloräthyl)-morpholin alkylieren.
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andere disubstituierte aminoaliphatische Halogenide, insbesondere Chloride, wobei der disubstituierte aminoaliphatische Teil die oben unter (1) beschriebene Bedeutung hat.

C) Herstellung des 1-Methyl-2- [2- (4-morpholinyl)-äthyl]-hydrazin-hydrochloridsalzes.

Man löst 77, 5 g (0, 361 Mol) 1-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-1,2-diformylhydrazin (aus Stufe B) in einem Gemisch von 175 ml konz. Salzsäure und 1900 ml Methylalkohol, erhitzt die erhaltene Lösung 1 h auf Rückflusstemperatur und engt dann bei vermindertem Druck ein. Dabei werden 85,0 g 1-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-hydrazin-hydrochlorid in Form eines nichtkristallinen, viskosen Harzmaterials erhalten.
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2-disubstituierten.Stufe A in einem Gemisch von 1200 ml Methylalkohol und 110 ml konz. Salzsäure, erhitzt das Gemisch 1 h bei Rückflussbedingungen und engt dann im Vakuum unter Bildung eines sirupösen Rückstandes ein. Man versetzt nun mit 100 ml 10n-Natronlauge, sättigt das Gemisch mit festen, wasserfreiem Kaliumcarbonat und extrahiert das sich absondernde Öl in 300 ml Äthyläther.

Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft. Die Restflüssigkeit wird bei 0, 7-1, 0 mm destilliert, wodurch man das 1-Methyl-2-[2- (N-benzyl-N-methylamino) - - äthyl]-hydrazin, Kp. 145-152 C, n = 1, 5218, erhält.
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Eine Lösung von 65, 7 g (0, 40 Mol) 1-Phenyl-1, 2-diformylhydrazin in 650 ml wasserfreiem Dimethylformamid, die man in Eis kühlt und unter Stickstoff rührt, wird in kleinen Anteilen mit 16, 0 g (0, 40 Mol) einer 59,8%gen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt.

Man rührt die sich bildende, viskose Suspension des Natriumsalzes eine weitere halbe Stunde, gibt dann 59, 85 g (0, 40 Mol) 2- (4-Morpholinyl) -äthyl-chlorid in 100 ml Dimethylformamid hinzu, erhitzt das Gemisch unter Stickstoff und unter Rühren 3 1/2 h auf Rückflussbedingungen, filtriert das abgekühlte Reaktionsgemisch und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei 118 g 1-Phenyl-2- [2- (4-morpholinyl)-äthyl]- - 1, 2-diformylhydrazin als Öl zurückbleiben.

Nach dieser Arbeitsweise können alle 1, 2-Diformyl-Derivate der mit aliphatischer Kohlenwasser-

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Unter Ersatz des Diäthylaminoacetons in Stufe A der Zwischenprodukt-Darstellung 12 durch eine äquimolekulare Menge 3-Dimethylamino-2, 2-dimethylpropionaldehyd und unter Durchführung im wesentlichen der gleichen Umsetzung und Aufbereitung wird das l-Methyl-2- (3-dimethylamino-
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C) Herstellung von 1- Methyl-2- (3 -dimethylamino -2, 2-dimethylpropyl) -1-acetylhydrazin.

Das Produkt von Stufe B wird unter Verwendung eines Platinoxyd-Katalysators nach im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Stufe C von Zwischenprodukt-Darstellung 12 hydriert. Man behandelt den beim Abdampfen des Reaktionslösungsmittels erhaltenen Rückstand mit Alkali und extrahiert das Produkt in Äther, dampft den Äther dann ab und destilliert die zurückbleibende Flüssigkeit bei
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D) Herstellung von l-Methyl-2- (3-dimethylamino-2, 2-dimethylpropyl)-hydrazin-hydrochlorid.

Das Produkt von Stufe C wird der sauren Hydrolyse gemäss Stufe D von Zwischenprodukt-Darstellung 12 unterworfen und das saure Reaktionsgemisch dann bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei
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B) Herstellung von 1- Methyl-2- (4-dimethylamino -1-methylbutyliden) -1- acetylhydrazin -hydro- chlorid.

Das Produkt von Stufe A wird nach der gleichen Methode wie in Stufe B der Zwischenprodukt-Darstellung 12 acetyliert. Nach vollständiger Umsetzung wird das Chloroform und überschüssiges Acetyl-
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der Zwischenprodukt-Darstellung 12 wird das Produkt von Stufe B in Lösung in Essigsäure hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Reaktionslösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei das 1-Methyl-2-(4-dimethylamino-1-methylbutyl)-1-acetyl-hydrazin als Hydrochloridsalz in Form eines Harzmaterials erhalten wird.

D) Herstellung von 1-Methyl-2- (4-dimethylamino-l-methylbutyl)-hydrazin.

Das Produkt von Stufe C wird nach der in Stufe D der Zwischenprodukt-Darstellung 12 beschriebenen Methode hydrolytisch entacetyliert und das Produkt in der dort beschriebenen Weise aus dem Reak-
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- 710Zwischenprodukt-Darstellung15 :1,2-bis-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-hydrazin-hydrochlorid.

A) Herstellung von l, 2-Bis- [2- (4-morpholinyl)-äthyl]-1,2-diformylhydrazin.

Man kühlt eine Lösung von 8, 8 g (0, 10 Mol) 1, 2-Diformylhydrazin in 300 ml Dimethylformamid auf 5 C, rührt in kleinen Teilen 8, 02 g (0, 20 Mol) einer 59, 8% gen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl ein, erhitzt die anfallende Suspension 15 min auf Rückflussbedingungen, versetzt nun mit 29, 9 g (0, 20 Mol) N- (2-Chloräthyl) -morpholin, setzt das Erhitzen auf Rückflussbedingungen 10 hfort, kühlt das Reaktionsgemisch ab und filtriert und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein. Das restliche Öl wird in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Äther ausgezogen und die wässerige Lösung dann bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das 1,2-Bis-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-1,2-diformylhydrazin als viskose Flüssigkeit erhält.

B) Herstellung von 1,2-Bis-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-hydrazin-hydrochlorid.

Man löst das in Stufe A erhaltene 1, 2-Bis- [2- (4-morpholinyl)-äthyll-1, 2-diformylhydrazin in 600 ml wasserfreiem Methanol und gibt 55 ml konz. Salzsäure hinzu, erhitzt die Lösung 1 h auf Rückflussbedingungen und engt dann bei vermindertem Druck ein, wodurch das nicht kristallisierte Hydro-
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2-Bis- [2- (4-morpholinyl)-äthyl]-hydrazins- 3-piperidon in 50 ml Methylalkohol hinzu, erhitzt die Lösung 20 min auf Rückflussbedingungen und engt dann bei vermindertem Druck ein, wobei als Rückstand 16, 4 g 1-Methyl-2- (1-methyl-3-pipe- ridyliden)-hydrazin erhalten werden.
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gelöst und zu einer Suspension von 5, 3 g (0,14 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydro- furan hinzugefügt, das Gemisch 3 h bei Rückflussbedingungen gerührt und dann abgekühlt.

Man setzt 26 ml Wasser, 4, 5 ml 20% igue Natronlauge und 50 ml Äther hinzu, filtriert das Gemisch, trennt die Ätherschicht in dem Filtrat ab, trocknet und engt bei vermindertem Druck ein. Die Restflüssigkeit wird bei 20 mm destilliert, wobei man 1, 4 g 1-Methyl-2-(1-methyl-3-piperidyl)-hydrazin, Kp. 96-970 C, sammelt.
EMI38.3

Man suspendiert 16, 16 g (0, 10 Mol) 3-Chinuclidinonhydrochlorid in 50 ml Methylalkohol und gibt 5, 52 g (0, 12 Mol) Methylhydrazin hinzu, erhitzt das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 20 min auf Rückflussbedingungen und engt bei vermindertem Druck ein, wobei das 1-Methyl-2-(3-chinuclidinyliden)-hydrazin-hydrochlorid als kristalliner, fester Rückstand in im wesentlichen quantitativer Ausbeute erhalten wird.

Das Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 1910 C.
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Methyl-2- (3 -chinuclidinyl) -hydrazin -hydrochlorid.25 C und einem Druck von 2, 8 at, filtriert nach vollständiger Reduktion den Katalysator ab und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein. Das dabei erhaltene restliche Öl wird mit 50 ml einer Lösung 6n-äthanolischer Salzsäure versetzt und nach vollständiger Kristallisation das Produkt durch Filtrieren gesammelt. Das Umkristallisieren aus einem Methanol-Äther-Gemisch ergibt 10 g 1-Methyl-2- (3-chi- nuclidinyl)-hydrazin-hydrochlorid, F. 240 - 2410 C.

Zwischenprodukt-Darstellung18 :1-Methyl-2-[2-(dimethylaminomethyl)-cyclohexyl]-hydrazin- - hydrochlorid.

A) Herstellung von 1-Methyl-2[2-(dimethylaminomethyl)-cyclohexyliden]-hydrazin-hydrochlorid.

Unter Ersatz des 3-Chinuclidinon-hydrochlorids in Stufe A der Zwischenprodukt-Darstellung 17
EMI38.5
(Dimethylaminomethyl) -cyclohexanon-hydrochloridaminomethyl)-cyclohexyliden]-hydrazin-hydrochlorid, F. 97 - 1080 C, in einer Ausbeute von 900/0 erhalten.

B) Herstellung von 1-Methyl-2-[2-(dimethylaminomethyl)-cyclohexyliden]-1-acetylhydrazin- - hydrochlorid.
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tylhydrazin-hydrochlorid als nichtkristallinen Feststoff erhält.

C) Herstellung von 1-Methyl-2-[2-(dimethylaminomethyl)-cyclohexyl]-1-acetylhydrazin-hydrochlorid.

Durch katalytische Hydrierung von 22, 5 g des Produktes von Stufe B nach der Arbeitsweise gemäss Stufe C von Zwischenprodukt-Darstellung 12 und Aufbereitung des Reaktionsgemisches nach der
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Zwischenprodukt-Darstellung 12 unterworfen und das dabei erhaltene Produkt nach der Arbeitsweise von Stufe D der Zwischenprodukt-Darstellung 13 isoliert, wobei man das 1-Methyl-2- [2- (dimethylamino- methyl)-cyclohexyl]-hydrazin als nicht kristallisiertes Hydrochloridsalz erhält.

Zwischenprodukt-Darstellung 19 : l-Methyl-2- (2-dimethylaminocyclohexyl)-hydrazin.

A) Herstellung von 1-Methyl-2-(2-dimethylaminocyclohexyliden)-hydrazin.

Unter Ersatz des 1-Methyl-3-piperidons von Stufe A der Zwischenprodukt-Darstellung 16 durch eine äquivalente Menge 2-Dimethylaminocyclohexanon und unter Anwendung im wesentlichen der gleichen Reaktionsbedingungen wird das 1-Methyl-2-(2-dimethylaminocyclohexyliden)-hydrazin hergestellt.

B) Herstellung von 1-Methyl-2-(2-dimethylaminocyclohexyl)-hydrazin.

Das Produkt von Stufe A wird nach der Arbeitsweise von Stufe B der Zwischenprodukt-Darstellung 16 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei man im wesentlichen die gleichen Reaktionsbedingungen und Aufbereitungsmethoden anwendet. Dabei wird das 1-Methyl-2- (2-dimethylaminocyclohexyl)-hydrazin erhalten, das bei 93 - 940 C bei 6 mm übergeht ; nD25 = 1, 4856.

Zwischenprodukt-Darstellung 20 : l-Methyl-2- (2-diäthylamino-l-phenyläihyl)-hydrazin.
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Das Produkt von Stufe A wird in Tetrahydrofuran gelöst, nach der Arbeitsweise von Stufe B der Zwischenprodukt-Darstellung 16 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das Produkt, das 1-Methyl- -2-(2-diäthylamino-1-phenyläthyl)-hydrazin, nD25 = 1,5473, in der dort beschriebenen Weise isoliert, ohne jedoch eine Destillation durchzuführen.

Zwischenprodukt-Darstellung 21 :1-Methyl-2-(2-diäthylamino-2-phenyläthyl)-hydrazin.

A) Herstellung von 1-Methyl-2-(2-diäthylamino-2-phenyläthyliden)-hydrazin.

Unter Ersatz des 1-Methyl-3-piperidons von Stufe A der Zwischenprodukt-Darstellung 16 durch eine äquivalente Menge 2-Diäthylamino-2-phenylacetaldehyd, 3stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Rückflussbedingungen und Abdampfen des Reaktionslösungsmittels im Vakuum wird das l-Methyl-2- (2-diäthylamino-2-phenyläthyliden)-hydrazin als Öl erhalten.

B) Herstellung von l-Methyl-2- (2-diäthylamino-2-phenyläthyl)-hydrazin.

Man reduziert das Produkt von Stufe A nach der Arbeitsweise von Stufe B der ZwischenproduktDarstellung 16 mit Lithiumaluminiumhydrid, isoliert das Produkt aus dem Reaktionsgemisch im wesent-
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Man kühlt eine Lösung von 30, 04 g (0, 2 Mol) 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-anilin in 300 ml 8n-Salzsäure auf-5 bis Oc) C, führt unter Rühren im Verlaufe von 35 min unter die Lösungsoberfläche eine kalte Lösung von 13, 8 g (0, 2 Mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser langsam ein, setzt das Rühren bei 0 C weitere 30 min fort, rührt die Lösung dann in eine Lösung von 161, 0 g (0, 715 Mol) Zinn (II)-chlo- rid-dihydrat in 100 ml konz. Salzsäure von 00 C ein und rührt das Gemisch 3 h, während die Temperatur auf 0 - 10 C gehalten wird.

In kleinen Anteilen wird festes Kaliumhydroxyd zugesetzt, bis das Reaktionsgemisch basisch ist, wobei gleichzeitig die Temperatur unter 500 C gehalten wird. Man filtriert nun das Gemisch, extrahiert das Filtrat mit drei 100-ml-Anteilen Äther, vereinigt die Extrakte
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Man löst 16, 0 g (0, 097 Mol) des Produktes der Stufe A, des 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenylhydrazins, in 8, 7 g (0, 15 Mol) Aceton, erhitzt die Lösung 30 min auf dem Wasserdampfbad, dampft das überschüssige Aceton bei vermindertem Druck ab und unterwirft den Rückstand der Destillation.

Dabei werden 10,0 g 1-Isopropyliden-2-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-hydrazin gesammelt, Kp. 133 - 134 C bei 0, 3 mm, nD = 1, 5686.

C) Herstellung von l-Isopropyl-2- [4- (N, N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-hydrazin.

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von 30 min zu, rührt die anfallende Suspension unter Rühren 16 h bei 250 C und dann 3 h bei Rückflussbedingungen, kühlt das Gemisch ab, setzt es unter Stickstoff und gibt im Verlaufe von 25 min 38 ml pigez wässerige Kalilauge hinzu. Die Ätherschicht wird abgetrennt und das wässerige Gemisch mit einem frischen Anteil an Äther extrahiert. Man vereinigt die Ätherextrakte, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert und dampft im Vakuum ein, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der sich verfestigt.

Beim Umkristallisieren aus Hexan (unter Schutz vor der Feuchtigkeit der Atmosphäre) werden 10, 0 g 1-Isopropyl-2-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl] -hydrazin, F. 49 - 51,5 C, erhalten.

Die Tabellen III und IV nennen weitere Beispiele für 1, 2-disubstituierte Hydrazine, die nach bei den ausführlichen Zwischenprodukt-Darstellungen beschriebenen Methoden synthetisiert worden sind, für jede Umsetzung bei der Synthese der in den Tabellen genannten Hydrazinprodukte auf eine be- stimmte, ausführliche Zwischenprodukt-Darstellung und deren entsprechende Stufe Bezug genommen ist. Das in dem Alkylierungsmittel, R X mit X bezeichnete Halogenatom ist in allen Fällen Chlor.

Alle Hydrazinprodukte
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werden in der in den Tabellen genannten physikalischen Form und Salzform oder Form der freien Base erhalten und als solche bei der folgenden Umsetzung mit der Dihalogenmaleinsäure oder deren Anhydrid zur Bildung der Pyridazindionverbindungen gemäss der Erfindung eingesetzt. Alle Äquivalenzbedingungen in bezug auf die physikalischen Formen und Salze und freien Basen der Hydrazine und ihrer Vorläufer in den ausführlichen Zwischenprodukt-Darstellungen gelten auch für die in den Tabellen III und IV genannten Hydrazine und ihre Vorläufer.

Alle speziell in den Zwischenprodukt-Darstellungen und den Tabellen genannten Hydrazine wie auch die in Verbindung mit den vorhergehenden Zwischenprodukt-Darstellungen allgemein beschriebenen lassen sich nach den oben und besonders in den Beispielen beschriebenen Methoden in die erfindungsgemäss erhältlichen Pyridazindionverbindungen überführen.

Tabelle III:
EMI41.1

EMI42.1

EMI42.2

EMI43.1

EMI43.2

EMI44.1

EMI44.2
stellung der chemischen Äquivalente der speziell aufgeführten Verbindungen wie auch ihre chemisch und physiologisch verwendeten Verbindungen im Rahmen der folgenden Ansprüche.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4, 5- Dihalogen -1, 2 -dihydro-3. 6 -pyridazindionverbindun- gen der allgemeinen Formel :
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

worin jeder der Reste X und Y Halogen darstellt, aber nicht das gleiche Halogen zu bedeuten braucht, R und R gleiche oder verschiedenartige Substituenten darstellen und jeweils (1) eine unsubstituierte oder substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gesättigt oder ungesättigt sein und eine gerade, verzweigte oder cyclische Struktur haben oder eine kombinierte cyclische Struktur und geradund/oder verzweigtkettige, aliphatische Kohlenwasserstoffstruktur aufweisen kann, (2) ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, das mono- oder bicyclisch sein kann, vorzugsweise ein monocyclisches Aryl, oder (3) eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ein-oder mehrfach ungesättigte, heterocyclische Gruppe, die mono-, bi- oder tricyclisch sein kann, vorzugsweise eine monocyclische,

heterocyclische Gruppe mit einem Fünf- oder Sechsring und mit einem oder mehreren Schwefelatomen (S), Sauerstoffatomen (0) und Stickstoffatomen (N) oder Kombinationen derselben, bedeuten sowie von deren Derivaten und Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Dihalogenmaleinsäure oder deren Anhydrid mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel R IHN - NHR I 1 oder einem Säuresalz oder Mono- oder Diacylderivat desselben, in dem R'bzw. R'l die für R bzw.

Rl genannten Bedeutungen haben und einer der beiden Substituenten R'undR'auch Wasserstoff sein kann, zur Reaktion bringt und auf direktem Wege oder über das durch Unterbrechen der Reaktion als Zwischenprodukt isolierte 2, 3-Dihalogenmaleinsäure-monoamid ein 1R'-2R'1-4,5-Dihalogen-1,2-dihydro-3,6-py- <Desc/Clms Page number 45> EMI45.1 <Desc/Clms Page number 46> zur Reaktion mit 1, 2-Dimethylhydrazin oder einem Säuresalz desselben bringt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Gewinnung von EMI46.1

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Gewinnung von 1-niedermolek.-Alkyl-2-aryl-4,5-dihalogen-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion Dihalogenmaleinsäure oder deren Anhydrid mit einem Hydrazin, das in 1-Stellung mit einer niedermolekularen Alkylgruppe und in 2-Stellung mit Aryl substituiert ist, oder einem Säuresalz, Mono- oder Diacylderivat desselben zur Reaktion bringt.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Gewinnung von l-Methyl-2-phenyl-4, 5-dichlor-l, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion Dichlormaleinsäure oder deren Anhydrid zur Reaktion mit 1-Methyl-2-phenylhydrazin oder einem Säuresalz desselben bringt.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Gewinnung von 1-Isopropyl-2-phenyl-4, 5-dibrom-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion Dibrommaleinsäure oder deren Anhydrid zur Reaktion mit 1-Isopropyl-2-phenylhydrazin oder einem Säuresalz desselben bringt.

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Gewinnung von EMI46.2 (N-methyl-N-benzylamino) - propyI] -4, 5-dichlor-1, 2-dihydro-3, 6-pyridazindion- propyl]-hydrazin oder einem Säuresalz, Mono- oder Diacylderivat desselben bringt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis18. dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Dihalogenmaleinsäure oder des Anhydrids derselben mit dem Hydrazin, dem Säuresalz oder Mono- oder Diacylderivat desselben, in Gegenwart eines Alkalisalze einer schwachen Säure durchführt.