Verfahren zur Herstellung son 1 ,3-Äthano-Piperazin
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-itthano-piperazin.
Die erfindungsgemäss erzeugte neue Verbindung das 1,3-Sithano-piperazin besitzt die Formel
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Diese neue Substanz ist als Wurmmittel nützlich, da es wirksam gegen Eingeweidewürmer ist, die allgemein als Rundwürmer bezeichnet werden. Diese Einge weiclewürmer befallen im allgemeinen Wiederkäuer, wie Schafe, Ziegen und Rinder, aber auch monogastrische Tiere, wie Schweine und Pferde.
Es wurde nun festgestellt, dass das erfindungsgemäss erzeugte 1,3-Athanopiper.azin und dessen Alkyl- und Acyl-Derivate zur Bekämpfung dieser Eingeweidewürmer wirksam sind, und zwar durch orale Verabreichung dem kranken Tier vorzugsweise in einer Dosis von 500-1500 mg/kg krankem Körpergewicht
Es können aus diesen Verbindungen nachträglich noch die Alkyl- und Acyl-Derivate des 1-3-Athanopipe- razins der Strukturformel:
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in welcher R Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Amyl; Formyl oder Niederalkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und Valeroyl oder Benzoyl ist, hergestellt werden. Diese 4-R-1,3-Äthanopiperazine sind gleichfalls als Wurmmittel nützlich.
Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass 1,3-Atha- nopiperazin aus 2-(2-Halogenäthyl)-piperazin so hergestellt werden kann, dass man die letztere Verbindung mit einer Base in innige Berührung bringt. Die zu verwendende besondere Base zur Ausführung dieser internen Alkylierungsreaktion ist nicht übermässig entscheidend, und es ist möglich ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eine organische Base wie z. B. von einem Typus wie Pyridin, Diäthylamin und ähnlichem, zu verwenden Die Alkylierung erfolgt bei Zimmertemperatur in einer kurzen Zeitspanne und das gewünschte 1,3-l2ithanopipera- zin wird bequem durch Destillieren, in Gegenwart einer kleinen Menge der Base, gewonnen.
Das Piperazin kann als solches oder es kann in ein saures Additionssalz, wie Dihydrochlorid, Dihydrobromid, Sulfat, Nitrat, Oxalat, Citrat und ähnliches, umgewandelt werden.
Gleichfalls innerhalb den Bereich des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens fällt die Herstellung der 4-Nieder-alkyl- und 4-Acyl-Derivate von 1,3-Sitha- nopiperazin. Innerhalb dieser Klasse der substituierten Piperazine werden die 4-Niederalkyl-, 4-Niederalkanoyl- und 4-Benzoyl-Verbindungen bevorzugt. Die 4-Acyl-1,3-äthanopiperazine werden günstig so hergestellt, dass man das 1,3-Athanopiperazin mit einem geeigneten Acylierungsmittel zur Umsetzung bringt.
Es kann zu diesem Zwecke ein Acylhalogenid, wie Benzoylhalogenid, Acetylhalogenid, Propionylhalogenid und ähnliches oder ein niederaliphatisches Säureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, verwendet werden. Auf diese Weise werden 4-Acetyl-1,3 -äthanopiperazin, 4-Benzoyl-1,3-äthanopiperazin, 4-Propìonyl-1,3-äthanopiperazin und 4-Butyroyl-t,3-äthanopiperazin erhalten.
Die 4-Niederalkyl-Derivate von 1, 3-Äthanopipera- zin werden mit Vorteil bequem so hergestellt, dass man 1,3-Äthanopiperazin mit einem Niederalkylierungsmittel, wie Methyljodid, Athyljodid, Propylbromid, Methylbromid und ähnlichem, in innige Berührung bringt. Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Die gewünschte 4-Alkyl-Verbindung kann aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe üblicher Methoden gewonnen werden.
Das oben beschriebenen erfindungsgemässe Verfahren wird in nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-(2 Halogenäthyl)-piperazin III kann gemäss dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
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In diesem Schema bedeutet X Halogen, vorteilhafterweise Chlor oder Brom, und R Alkyl oder Acyl.
Gemäss der ersten Stufe der Erzeugung der Ausgangsverbindung III wird das 2-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin II durch katalytische Reduktion von 2-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazin I erhalten. Dieser Reduktionsvorgang wird vorteilhafterweise in einem geeigneten Lösungsmittelmedium, wie Niederalkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Butanol und ähnlichem, durchgeführt. Eine Lösung des Pyrazins wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators behandelt. Zu diesem Zwecke wird bevorzugt, einen Edelmetall-Katalysator, wie Platin oder Palladium, zu verwenden, obschon sich zu gleichem Zwecke Raney-Nickel ebenso gut eignet. Sehr gute Ergebnisse wurden mit Platinoxyd als Hydrierungskatalysator erreicht. Die Reaktion erfolgt normalerweise bei etwa Zimmertemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von etwa 0,7-3,5 kg/cm2.
Die Reaktion wird bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge geführt. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wird der Katalysator entfernt und das gewünschte 2-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, durch Entfernen des Lösungsmittelmediums, gewonnen. Das Produkt wird zweckmässigerweise in die Disauren-Additionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und ähnliches, umgewandelt, nachdem diese Salze sich besser kristallisieren lassen als die freie Base.
Das gemäss oben beschriebenen Verfahren erhaltene 2-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin II wird, gemäss der nächsten Stufe in das 2-(2-Halogenäthyl)piperazin m umgewandelt. Dies wird so bewerkstelligt, dass man das Hydroxyäthyl-piperazin mit einem geeigneten Halogenierungsmittel halogeniert. Es wird bevorzugt, entweder ein Chlorierungs- oder Bromierungsmittel zu verwenden, um die Chloräthyl- oder Bromäthyl-piperazin-Verbindung der Formel III zu erhalten.
Als geeignete Halogenierungsmittel können z.B. erwähnt werden: Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Tribro mid in Gegenwart eines Amins, Phosphoroxychlorid und Chlorwasserstoff-Zinkchlorid. Die besondere Wahl des Halogenierungsmittels ist nicht übermässig entscheidend, obschon sehr befriedigende Ergebnisse mit Thionylchlorid, zwecks Erzeugung des 2-(2-Chloräthyl)piperazins aus der entsprechenden Hydroxyäthyl-Verbindung, erzielt wurden. Das 2-(2-Bromäthyl)-piperazin kann auf ähnliche Weise aus dem Hydroxyäthylpiperazin erhalten werden. Die Halogenäthyl-piperazinsubstanzen werden in Form ihrer disauren-Additionssalze, nämlich des di-Hydrochlorids, oder di-Hydrobromids erzeugt. Diese Salze sind nämlich sehr gut kristallisierbar und werden direkt in der nächsten Stufe des Verfahrens benützt.
Die Umwandlung des erhaltenen 2-(2-Halogen- äthyl)piperazin III in das 1,3-Äthanopiperazin IV erfolgt gemäss eingangs angeführtem erfindungsgemässen Verfahren. Aus der Verbindung IV können hernach die 4-Niederalkyl- und 4-Acyl-Derivate erhalten werden, deren Herstellung gleichfalls eingangs angeführt wurde.
Beispiel 1 1,3-Athanopiperazin
60 g 2-(2-Chloräthyl)-piperazin-dihydrochlorid werden in 45 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wird dann unter Kühlung eine Lösung von 45 g Natriumhydroxyd in 45 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Lösung wird dann mit 5X250 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene im Vakuum, zu einem Öl, abgedampft. Es werden dann einige Körner von Natriumhydroxyd zum Rückstand zugegeben und das öl wird unter 3 mm Hg/Vakuum, auf einem Dampfbad unterhalb 100" C, destilliert. Das aus 1,3-Äthanopiperazin bestehende Destillat wird gesammelt und erstarrt, bleibt aber ölig bei Zimmertemperatur.
Ein Teil dieses Produktes wird in das Dihydrochlorid-Salz mit F = 3480 C (Zers.) so umgewandelt, dass man es mit einem Überschuss an Chlorwasserstoff in Methanol behandelt.
Beispiel 2 4-B enzoyl-1 , 3-äthanopiperazin
0,5 g von 1,3-Athanopiperazin in 3 ml 100/oigem Natriumhydroxyd werden mit fünf 0,2 ml-Portionen Benzoylchlorid unter Kühlung behandelt. Die Lösung wird alkalisch gehalten. Der Geruch von Benzoylchlorid verflüchtigt sich langsam und die Lösung ist beendet. Die Lösung wird dann mit 3 X 5 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wird dann zur Trockene im Vakuum zu einem Sirup eingeengt. Dieser Sirup wird in einem minimalen Volumen von Äther gelöst. Die Ätherlösung wird dann abgeschreckt und 4-Benzoyl-1,3-äthanopiperazin kristallisiert aus.
Das Produkt wird dann filtriert und aus Äther umkristallisiert und man erhält ein im wesentlichen reines Material mit F=95-970 C.
Beispiel 3
4-Methyl- 1, 3-äthanopiperazin
Zu einer Lösung von 11,3 g von 1,3-Äthanopiperazin in 15 ml Aceton werden unter Rühren 14,2 g Methyljodid langsam zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann während 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisiert. Die erhaltene wässrige Lösung wird dann mit fünf 10 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird unter Vakuum destilliert und die bei 67-700 C bei 20 mm- Hg destillierende Fraktion besteht hauptsächlich aus 4-Methyl- 1, 3-äthanopipera- zin.