DE1595916A1 - 1,3-AEthanopiperazin und seine Saeureadditionssalze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

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DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

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22. September I969

890 Vm 63 889

P 15 95 916. 7 Neue Unterlagen MERCK & CO., ZNCORPOBATED Railway, New Jersey, V.St.A.

-und ein Verfahr©«, seine Säureadditionssalze Herstellung dieser Verbin--

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Base umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene 1,3-Äthanoplperazin in an sieh bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt.

Die neue Verbindung, 1,3-Äthanopiperazin, ist als anthelminthisches Mittel wertvoll, da sie gegen Helminthes, die allgemein als Rundwürmer klassifiziert werden, wirksam ist. Diese Helminthes infizieren gewöhnlich Wiederkäuer, wie beispielsweise Schafe« Ziegen und Rindvieh« sowie Einmagentiere, wie beispielsweise Schweine und Pferde. Das erflndungsgemäss erhältliche 1,3-Kthanopiperazin und die Alkyl- und Acylderivate, die nachfolgend erörtert werden, sind bei der Bekämpfung dieser Helminthes wirkss, wenn sie oral an die Wirttiere, vorzugsweise in Dosierungen von 500 - 1500 mg je kg Körpergewlcht des Wirts, verabreicht werden.

Das bei ctesi ügrfiaänügsgemässe» ¥©rfahren als Ausgangs-

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stoff verwendete 2-(2-Halogenäthyl)-plperazin lässt sich leicht aus 2-{2-Hydroxyäthyl)-pyrazin herstellen.:" ^: ' ' " . '

In der nachstehenden Reaktionsfolge ist die Verbindung XV das erfindungsgemSsse 1,3-Xthanopiperazin und die Stufe Iü—^IV das erfindungsgem&sse Verfahren:

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CH₂CH₂OH

CH₂CH₂X • 2HX

III

IV

worin X ein Halogenatom» vorzugsweise Chlor oder Brom, und R einen Alkyl- oder Acylrest, wie zuvor definiert« bedeuten. Das 1,3-Äthanopiperazin der obigen ,Formel IV kann chemisch auch als 1,4-Diazabioyclo-[3,2,1-octan] definiert oder beschrieben werden.

Gemäss der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird 2-(2-Hydroxyäthyl)-plperazin durch katalytische Reduktion von 2-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazin erhalten. Dieses Reduktionsverfahren wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittelmedium« wie beispielsweise in einem niedrigen Alkenol« z. B. Methanol« Äthanol, Butanol und dgl.« vorgenommen. Die Lösung des Pyrazine

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wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungs- j

I lcatalysators behandelt. Zu diesem Zweck wird vorzugsweise ein ■ Edelmetallkatalysator, wie beispielsweise Platin oder Palladium, ■ verwendet, doch ist auch Raney-Nickel geeignet. Sehr gute Ergebnisse werden erzielt, wenn Platinoxyd als Hydrierungskatalysator verwendet Viva. Die Reaktion wird normalerweise bei etwa ' Zimmertemperatur bei Wasserstoffdrucken von etwa 0,7 - 3,5 at (10-50 psi) durchgeführt. Die Reaktion wird fortgesetzt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Nach dieser Zeitspanne wird der Katalysator entfernt und das gewünschte 2-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin durch Entfernung aus dem LÖsungsmittelmedium gewonnen. Das Produkt wird zweckmässigerweise in Disäureadditionssalze, wie beispielsweise das Hydroohlorld, Hydrobromid und dgl ^ übergeführt; diese Salze sind hochgradiger kristallin als die freie Base.

Das wie oben beschrieben erhaltene 2-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin wird geraäss der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens in 2-(2-Halogenäthyl)-piperazin übergeführt. Dies erfolgt durch Halogenierung des Hydroxyäthylpiperazins mit einem geeigneten Halogen:'erdungsmittel. Vorzugswelse wird ein Chlorierungs- oder Bromierungsmittel zur Herstellung der Chloräthyloder Bromäthylpiperazinverbindung der obigen Formel III verwendet. Geeignete Halogenlerungsmlttel, die erwähnt werden können, sind Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder -tribromid in Gegenwart eines Amine« Phosphoroxychlorid und Chlorwasser-

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stoff-Zinkchlorid. Die besondere Wahl des Halogenlerungsmlttels ist nicht besonders kritisch, doch werden sehr zufriedenstellende Ergebnisse durch Verwendung von Thionylchlorid unter Bildung von 2-(2-Chloräthyl)-piperazin aus der entsprechenden Ifydroxyäthylverbindung erzielt.Das 2-(2-Bromäthyl)-piperazin kann in ähnlicher Welse aus dem Hydroxyäthylpiperazin hergestellt werden. Diese Halogenätbylpiperazinsubstanzen werden in Form von Dieäureadditionssalzen, nämlich dem Dihydrochlorid oder Dihydrobromid, erzeugt. Diese Salze sind hochgradig kristalline Materialien und werden direkt in der nächsten Stufe des Verfahrens verwendet.

Es wurde gefunden, und dies stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar, dass 1,3-Äthanopiperazin aus 2-(2-Halogenäthyl)-piperazin hergestellt werden kann, indem solch eine letztere Substanz mit einer Base in innigen Kontakt gebracht wird. Die besondere, zur Bewirkung dieser inneren Alkylierungsreaktion verwendete Base 1st nicht besonders kritisch, und es ist möglich, ein Alkalihydroxyd, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, ein Alkalicarbonat, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eine organische Base der durch Pyridin, Dläthylamin und dgl. veranschaulichten Art zu verwenden. Die Alkylierung erfolgt bei Zimmertemperatur in einer kurzen Zeitspanne, und das gewünschte 1,3-Xthanoplperazin wird zweckmäsalgerweis· durch Destillation in Oegenwa?* einer kleinen

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Menge Base gewonnen. Das Piperazin kann als solches isoliert oder in ein Säureadditionssalz» wie beispielsweise das Dihydro-Chlorid, Dihydrobromid, Sulfat« Nitrat, Oxalat, Citrat und dgl., übergeführt werden.

Zum Bereich der vorliegenden Erfindung gehört auch die Herstellung der 4-Alkyl- und 4-Aeylderivate des. 1,3-Äthanopiperazins. Unter diesen Klassen von substituierten Piperazinen sind die 4-niedrig-Alkyl-, 4-niedrig-Alkanoyl- und 4-Benzoylverbindungen bevorzugt. Die 4-Acyl*1,3-äthanopiperazine werden zweckmässigerweise durch Umsetzung des 1, J5-Ä*thanopiperazins mit einem geeigneten Acylierungsmittel hergestellt. Zu diesem Zweck kann man ein Acylhalogenid, wie beispielsweise ein Benzoylhalogenid, ein Acetylhalogenide ein Propionylhalogenid und dgl., oder das Anhydrid einer niedrigen aliphatischen Säure in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Pyridin, verwenden. Auf diese V/eise werden 4-Acetyl-1,3-äthanopiperazin, 4-Benzoyl-1,3-äthanoplperazin, 4~Propionyl-1,2-a'thanopiperazin und 4-Butyryl-1,3-äthanopiperazin hergestellt.

Die 4-niedrig-Alkylderivate des '1,3-Äthanopiperazins werden zweckmässigerijeise hergestellt, indem 1,3-Äthanopiperazin mit einem niedrig-Alkylierungsmittel, wie beispielsvfeise Methyljodid, Äthyljodid, Propylbromid, Hethylbromid und dgl., in innigen Kontakt gebracht wird. Diese Reaktion wird in Gegen-

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wart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Aceton oder Methyläthylketon, durchgeführt. Die gewünschte 4-Alkylverbindung kann aus dem Heaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken·

Beispiel 1

ι

2- (2-Hydroxyäthyl) -piperazin

10 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazin werden in 150 ml Methanol bei 2,8 at (4o Ib.) Wasserstoffdruck bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 2,5 g Platinoxyd hydriert. Die berechnete Menge Wasserstoff 1st in 20 Stunden absorbiert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das 2-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin wird in Form eines blassgelben Öls erhalten, das fest (jedoch ölig) wird. Eine kleine Probe dieser Festsubstanz wird mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Methanol behandelt. 2-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-dihydrochlorid fällt aus. Nach Filtrieren und Trocknen besitzt es einen Schmelzpunkt von etwa 210⁹C.

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-Beispiel 2 S-te-ChloräthylJ-piperazin-dihydrochlorid

20 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin werden in Trockeneis gekühlt. Thionylchlorid wird in Anteilen von J3 ml unter Trockeneiskühlung zur Aufrechterhaltung einer Temperatur unter 40 *C zugegeben. So bald die Zugabe des ThionylChlorids begonnen wird, bildet sich eine Festsubstanz, und das Mischen wird A schwierig. Nach Zugabe von 15 ml Thionylchlorid ist das Reaktionsgemisch nahezu fest. Insgesamt werden 100 ml Thionylchlorid zugegeben« und das Gemisch wird dann auf einem Dampfbad unter RUokflüssbedingungen 5 1/2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmasse wird dann auf etwa Zimmertemperatur abgekühlt« und das feste Produkt wird durch Filtrieren gewonnen. Die Pestsubstanz wird getrocknet. Man erhält so 2-(2-Chloräthyl)-piperazin-dihydrochlorid vom F *» 342⁰C. Dieses Produkt wird in einem minimalen Volumen Wasser gelöst und mit Aceton wieder ausgefällt« wobei ein praktisch reines Material vom F » 248 -350*C (Zors.) erhalten wird.

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Beispiel 3

1,3-Äthanopiperazin

60 g 2-(2-Chloräthyl)-piperazin-dihydroohlorid werden In 45 ml V/asser suspendiert. Zu dieser Suspension wird unter Kühlen eine Lösung von 45 g Natriumhydroxyd in 45 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Lösung wird fünfmal mit je 250 ml Chloroform extrahiert» und die Chloroformextrakte werden vereinigt« über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft» wobei ein Ol erhalten wird. Einige Plätzchen Natriumhydroxyd werden zu dem Rückstand zugegeben» und das öl wird unter 3 mm Hg Vakuum bei einer Badtemperatur unterhalb 100*C destilliert. Das Destillat von 1,3-Äthanopiperazln wird gesammelt» und es wird bei Zimmertemperatur fest (jedoch ölig). Ein Teil des Produkts wird durch Behandlung mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Methanol in das Dihydrochlorid vom P - 348*C (Zers.) übergeführt.

Beispiel 4

4-Benzoyl-1»3-Uthanopiperazin

0,5 g 1»3-Kthanoplperazin in 3 ml 10 #-iger Natrlurahydroxydlösung werden mit 5 Anteilen Benzoylchlorld "/on jeweils 0,2 ml

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⁸⁴⁰

unter Kühlen behandelt. Die Lösung wird alkalisch gehalten. Der Geruch von Benzoylchlorid verschwindet, und es tritt vollständige Lösung ein. Die Lösung wird dreimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert· Die Chloroformextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingeengt» wobei ein Sirup erhalten wird. Dieser Syrup wird in einem minimalen Volumen Äther gelöst. Die Ätherlösung wird abgekühlt, und 4-Benzoyl-1,j5-äthanopiperazin kristallisiert aus. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äther umkristallisiert· Man erhält so praktisch reines Material vom P » 95 - 97^eC.

Beispiel 5
4-Methyl-1,3-äthanopiperazin

Zu einer Lösung von 11,3 S 1,3-Äthanopiperazin in 15 ml Aceton werden langsam unter Rühren 14,2 g Methyl j odid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und " dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die erhaltene wässrige Lösung wird fünfmal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum

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zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird im Vakuum destilliert. Die bei 67 - 70°C/20 nun Hg destillierende Fraktion ist hauptsächlich ^-Methyl-1,5-äthanopiperazin.

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Claims (4)

Merck ft Co., Ine. 8904 /M63 889 Neue Patentansprüche

1. 1,3-Äthanopiperazin und seine Säureadditionesalze.

2. Verfahren zur Herstellung von 1O-ftthanopiperazin und seinen Säureadditionssalzen naoh Anspruoh 1, dadurch gekennzeiohnet, dass man 2-(2-Halogenäthyl)-piperazin mit einer Base umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene 1,3-Xthanopiperazin in an sieh bekannter Welse in ein Säureadditionsaalz Überführt.

5. Verfahren naoh Anspruoh 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Chloräthyl)-piperazin mit einem Alkallhydrioxid umsetzt.

4. Arzneimittel zur Bekämpfung von Wurmerkrankungen, gekennzeichnet duroh einen Gehalt an 1,5-Xthanopiperazin oder seinen Säureadditionssalzen.

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