AT360016B - Verfahren zur herstellung des neuen 1-methyl-4- (3-carboxy-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)- cyclohepten-5-yliden)-piperidin (10,11-dihydro- -3-carboxy-cyproheptadin), seines n-oxids und seiner salze - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 der Formel 
 EMI1.2 
 und der N-Oxydderivate oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirken appetitanregend und sind als antihistaminisches Mittel wirksam. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass man das   1-Methyl-     4- (3-carboxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yliden) -piperidin   der Formel 
 EMI1.3 
 reduziert, gewünschtenfalls die erhaltene 3-Carboxyverbindung, gegebenenfalls über einen Niedrigalkylester, zum N-Oxyd oxydiert und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung in deren Salz überführt. 



   Die Reduktion von 3-Carboxycyproheptadin, der Verbindung   (II),   kann mit Wasserstoff bei einem Druck von etwa 1, 5 bis 7 bar und bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, und insbesondere eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure als Lösungsmittel, wie 0, 1 N Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden. 



   Den Ausgangsstoff der Formel (II) kann man nach den Angaben in der US-PS Nr. 3, 845, 211 bzw. der US-PS Nr.   3, 981, 877   erhalten. 
 EMI1.4 
 oxydiert werden. Vorzugsweise wird jedoch die Oxydation an einem geeigneten Niedrigalkylester der als Zwischenprodukt gebildeten freien Säure, der in üblicher Weise hergestellt werden kann, vorgenommen. Beispielsweise kann man den Äthylester einfach herstellen durch Umsetzung der freien Säure in Äthanol in Gegenwart von   BF, (CHaCHsJ O.   



   Für die Herstellung des N-Oxyds ist Wasserstoffperoxyd ein geeignetes Oxydationsmittel und die Umsetzung kann in jedem geeigneten inerten protischen Lösungsmittel, wie wässerigem Methanol, wässerigem Äthanol   u. dgl.   bei Temperaturen im Bereich von   0 C   bis zur Rückflusstemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 72 h, vorgenommen werden. 



   Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Appetitstimulantien und Antihistaminika wirksam sind und dabei nicht die andern pharmakolo- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 gischen Effekte, wie eine anticholinergische Aktivität, aufweisen, welche charakteristisch für Verbindungen ist, die strukturell verwandt mit Cyproheptadin, einschliesslich den Dihydroderivaten davon, sind. 



   Geeignete pharmakologische Salze des neuen   10, 11-Dihydro-3-carboxycyproheptadins   und des N-Oxyds davon können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Salzformen sind besonders bevorzugt und schliessen ein (wobei sich diese Salze in bezug auf das Stickstoffatom der Piperidylgruppe bilden) :
Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate, Succinate   u. dgl.   



   Soweit Salze hinsichtlich der Carboxyfunktion in Betracht kommen, werden Salze von Alkaliund Erdalkalimetallen, wie Natrium und Kalium, bevorzugt. Diese Salze sind im allgemeinen ebenso wirksam wie die freien Säuren, wenn man die jeweils verwendeten stöchiometrischen Mengen berücksichtigt. 



   Die für eine Therapie benötigten Mengen und auch die Mengen, die man zur Herstellung von Arzneimitteln benötigt, hängen von der Art des jeweils zu behandelnden Falles ab. Im allgemeinen bewirken die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen den gewünschten Effekt der Appetitanregung, wenn sie in Mengen von 0, 01 bis etwa 10, 0 mg pro kg Körpergewicht pro Trag eingenommen werden. Die bevorzugte Applikationsform der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Appetitanreger für Haustiere besteht in Form von Lösungen im Trinkwasser oder in vorbereiteten Futtermitteln.

   Für die Behandlung von Menschen und von Tieren kann jede der üblichen pharmakologischen Applikationsformen für eine orale Einnahme verwendet werden, d.   h.   Tabletten, Elexiere oder wässerige Suspensionen, die 0, 01 bis 10, 0 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen pro kg Körpergewicht pro Tag zur Verfügung stellen. Beispielsweise können für die Behandlung von Menschen Tabletten hergestellt werden, die zwei-bis viermal täglich eingenommen werden und die etwa 0, 5 bis etwa 50 mg der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthalten. Sterile Lösungen, wie sie typischerweise für die Behandlung von Menschen verwendet werden, zum Injizieren, enthalten etwa 0, 1 bis etwa 10 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und können zwei-bis viermal täglich verabreicht werden.

   Die Antihistaminwirkung kommt gleichfalls in den vorgenannten Dosierungsmengen zum Ausdruck. 



   Beispiel : a) Eine Lösung von 0, 43 g (0, 00162 Mol)   I-Methyl-4- (3-carboxy-5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten-  
5-yliden)-piperidin-hydrochlorid in 25 ml 0, 1 N   Hel   wird über 50 mg 5%igem Palladium- auf-Aktivkohle bei Zimmertemperatur bei einem   Anfangswasserstoffdruckvon 2, 75 bar 12 h   hydriert. Man setzt 15 ml Wasser zu und filtriert die Mischung, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird zur Trockne im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird aus 10 ml absolutem Äthanol umkristallisiert.

   Das Produkt wird abgetrennt und bei   100 C   im Vakuum getrocknet, wobei 0, 16 g   1-Methyl-4- (3-carboxy-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, dl-   cyclohepten-5-yliden)-piperidin-hydrochlorid vom Fp. 307 bis 3100C erhalten werden.
Das durch Oxydation mittels   H2   erhältliche Sesquihydrat von   I-Methyl-l-oxo-4- (3-carboxy-     10, 1l-dihydro-5H-dibenzo- [ a, d] -cyclohepten-5-yliden) -piperidin   schmilzt bei 208 bis 2090C unter Zersetzung und Schäumen. 
 EMI2.1 
 in 200 ml absolutem Äthanol   wird 8 h rückflussbehandelt.   Die Lösung wird bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand wird zwischen Äther und einer wässerigen Natriumcarbonatlösung geteilt.

   Die Ätherphase wird entfernt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und der Äther wird abgedampft. man erhält 2, 7 g   l-Methyl-4- (3-carboäthoxy-10, ll-dihydro-     5H-dibenzo[ a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin,   das man in 100 ml Methanol unter Zugabe von 10 ml Wasser und 10 ml   30% igem   Wasserstoffperoxyd löst. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine Spatelspitze von 5% Pt/C zugegeben und die Mischung wird weitere 2 h gerührt, um das überschüssige Wasserstoffperoxyd zu zersetzen.

   Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man chromatographisch reines   I-Methyl-l-oxo-4- (3-carboäthoxy-l0, 11-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5-yliden) -piperi-    din erhält. 1 g des Äthylester-N-oxyds wird in 10 ml Methanol, welches 2 ml 2 N Kalium- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 hydroxyd enthält, gelöst. Die Lösung wird auf einem Dampfbad 2 h erhitzt. Das Methanol wird entfernt, 10 ml Wasser werden zu dem Rückstand gegeben und unter Rühren wird
Eisessig tropfenweise zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag bildet. Der weisse sich bildende Feststoff wird entfernt durch Filtrieren und gründlich mit Wasser gewaschen. 



   Das Produkt wird gesammelt, wobei man   1-Methyl-l-oxo-4- (3-carboxy-10, ll-dihydro-5H-di-     benzo [a, d] cyclohepten-5-yliden)-piperidin-sesquihydrat   mit dem Fp. 208 bis   209 C   (Zers.,
Schäumen) erhält. Dünnschichtchromatographie zeigt, dass es sich um ein homogenes Produkt handelt. 



  Analyse für   CHNO,. l   1/2   H2O :   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 19% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 96% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 72% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 30% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 77% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 51%. <SEP> 
<tb> 

Claims (1)

1. P A T E N T A N S P R Ü C H : : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Methyl-4- (3-carboxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-yliden)-piperidin (10, ll-Dihydro-3-carboxy-cyproheptadin) der Formel EMI3.2 und der N-Oxydderivate oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man das I-Methyl-4- (3-carboxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yliden) -piperidin der Formel EMI3.3 reduziert, gewünschtenfalls die erhaltene 3-Carboxyverbindung, gegebenenfalls über einen Niedrigalkylester, zum N-Oxyd oxydiert und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung in deren Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 10, ll-Dihydro-3-carboxycyproheptadin und der nicht-toxischen pharmakologisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass EMI3.4

   3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 10, 11-Dihydro-3-carboxycyproheptadin-Noxyd und der nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, <Desc/Clms Page number 4> dass man das erhaltene 10,11-Dihydro-3-carboxyoyproheptadin oder einen Niedrigalkylester davon mit einem Oxydationsmittel behandelt und erforderlichenfalls das so erhaltene N-Oxyd in dessen Salz überführt.