DE2218190C3 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2218190C3 DE2218190C3 DE19722218190 DE2218190A DE2218190C3 DE 2218190 C3 DE2218190 C3 DE 2218190C3 DE 19722218190 DE19722218190 DE 19722218190 DE 2218190 A DE2218190 A DE 2218190A DE 2218190 C3 DE2218190 C3 DE 2218190C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- acid
- general formula
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- QMWYDZLBWGJQOY-UHFFFAOYSA-N 1,3,8-triazaspiro[4.5]decane Chemical class N1CNCC11CCNCC1 QMWYDZLBWGJQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- -1 4-methylpiperazino Chemical group 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L Chromic acid Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N Decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N ozone Chemical group [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N Chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001076 Chlorpromazine Drugs 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L Barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M Sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- GSEZYWGNEACOIW-UHFFFAOYSA-N bis(2-aminophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1N GSEZYWGNEACOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N (2E)-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- MKIMESGTNAZHPU-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1CNCC21CCNCC2 MKIMESGTNAZHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 208000003715 Parkinsonian Disorders Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N Thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic Effects 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Description
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ri
ein Halogenatom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Psychotrope Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß
Anspruch I.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Als Halogenatome kommen das Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratom in Frage. Der Alkylrest kann unverzweigt
oder verzweigt sein. Spezielle Beispiele für den Alkanoyirest sind die Acetyl- und Propionylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise
dadurch hergestellt werden, daß man ein Indolderivat der allgemeinen Formel
CH2CH2CH2 — N
in der Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R2
einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit I bis 4
Kohlenstoffatomen darstellt, oder dessen Salz mit einer Säure mit einem Oxidationsmittel behandelt, eine
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
C-CH2CH2CH2-N
X-^/-N-H
I
in der Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben und R3 einen Alkvlrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, oder deren Sulz hydrolysiert oder gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen
Formel III, worin Ri und R2 dip angegebene Bedeutung
haben und Rj ein Wasserstoffatom darstellt, hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene
Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
A!s Oxidationsmittel wird vorzugsweise Ozon, Wasserstoffperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure.
Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Natriumperjodat eingesetzt. Besonders bevorzugte
Oxidationsmittel sind Chromsäure und Ozon.
Die Umsetzung läuft im allgemeinen bei Raumtemperaturen rasch ab. Sie kann jedoch, fails dies zur
Reaktionskontrolle notwendig ist, auch bei niedrigeren oder höheren Temperaturen durchgeführt werden. Die
Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Auswahl des Lösungsmittels
hängt vom verwendeten Oxidationsmittel ab. Als Lösungsmittel kann z. B. Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff,
Chloroform, Essigsäure, Ameisensäure und Schwefelsäure verwendet werden. Das Oxidationsmittel
wird in mindestens stöchiomeirischer. Menge eingesetzt.
Die Umsetzung kann in Abhängigkeit vom verwendeten Oxidationsmittel bei verschiedenen Temperaturen
durchgeführt werden.
Wenn die Oxidation mit Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt wird, wird die Chromsäure
vorzugsweise in der 2- bis 3fachen äquimolaren Menge eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei
Raumtemperatur. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von etwa 24 Stunden beendet.
Bei Durchführung der Oxidation mit Ozon erfolgt die
Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hierbei wird das Indolderivat der allgemeinen Formel II oder
dessen Salz in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder
suspendiert, und durch die erhaltene Lösung oder Suspension wird unter Rühren ozonhaltiger Sauerstoff
geleitet.
Das Aminophenylketon der allgemeinen Formel III kann aus dem Reaktionsgemisch z. B. durch Extrahieren
oder Filtrieren nach oder ohne vorhergehende Neutralisation abgetrennt werden. Das Reaktionsprodukt kann
durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, in an sich bekannter Weise
weiter gereinigt werden. Die gegebenenfalls erforderliche Hydrolyse des so erhaltenen Aminophenylketons
der allgemeinen Formel III zur Verbindung der allgemeinen Formel I wird in einem sauren oder
basischen Milieu in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Die erhaltene Verbindung der flllgemeinen Formel I
kann in an sich bekannter Weise mit einer anorganisehen
oder organischen Säure in ein Salz überführt werden. Spezielle Beispiele für die Salze sind die
Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Sulfamate, Citrate, Lactate, Maleate, Malate, Succinate,
Tartrate, Cinnamate, Acetate, Benzoate, Gluconate und Ascorbate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle psychotrope Arzneistoffe. Dies
haben folgende Versuche ergeben.
Es wurden Vergleichsversuche mit der aus Beispiel 5
f>5 der OE-PS 2 61 622 bekannten Verbindung 8-Methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,11
-dihydrodibenzo(b,f)thiepin sowie dem bekannten Chlorpromazin und einigen Verbindungen der Erfindung durchgeführt:
22 18 ISO
In den Versuchen wurde die Amiapomorphin-Aktivitäl,
die Wirkung der Unterdrückung bedingter Fluchtreaktionen und der Uniordrückung der Iokomotorischen
Aktivität bestimmt. Der in der OE-PS beschriebene Drehstabtest ist weniger aufschlußreich, eine starke
Wirkung würde sich in einem Verlust der Balancierfähigkcit und Koordinationsfähigkeit der Bewegungen
äußern, was als großer Nachteil anzusehen ist. Deshalb wurde der Drehstabtest nicht durchgeführt.
Der Antiapomorphintest und die Bestimmung der Wirkung der Unterdrückung bedingter Fluchtreaktionen
sind gut geeignet zum Screening von Tranquillantia, und sie stehen in enger Beziehung zu den klinischen
Daten für diese Gruppe der Psychopharmaka. Daher wurden diese Tests wegen ihrer größeren Aussagekraft
verwendet. Es wurden folgende Verbindungen untersucht:
(A): 8-[)l-(2-Acetamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-
4-oxo-1 -phenyl-1,3,8-triczaspiro[4,5]decan
(B): 8-[y-(2-Ainino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-oxo-
(B): 8-[y-(2-Ainino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-oxo-
1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan
(C): 8-[}>-(2-Äthylamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-
(C): 8-[}>-(2-Äthylamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-
4-oxo-l-phenyl-1,3,8-tnazaspiro[4,5]decan
(D): Chlorpromazin
(E): 8-Methoxy-10-(4-methy!piperazino)-10,l 1-dii-
(D): Chlorpromazin
(E): 8-Methoxy-10-(4-methy!piperazino)-10,l 1-dii-
hydrodibenzo (b.f)-thiepin
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
1) Akute Toxizität, LD50 mg/kg (s.c. Maus)
4) Unterdrückung der bedingten Fluchtreaktion, ED50 mg/kg (s.c. Ratte)
| Verbindung | LD50 | Relativer Wert |
| A | >1000 | > 14,3 |
| B | >1000 | > 14,3 |
| C | >1000 | > 14,3 |
| D | 100 | 1,4 |
| E | 70 | I |
| Verbindung | ED50 | LD5O/ED5O | Relativer Wert |
| A | 0,2 | >5000 | >2I,5 |
| B | 0,41 | >2439 | > 10,5 |
| C | 0,2 | >5000 | >21,5 |
| D | 1,2 | 83 | 0,36 |
| E | 0,3 | 233 | 1 |
3) Antiapornorphin-Aktivität, ED50 mg/kg (s.c. Ratte)
| Verbindung | ED50 | LD5O/ED5„ | Relativer Wert |
| A | 0,15 | >6667 | >351 |
| B | 0,15 | >6667 | >351 |
| C | 0,10 | >10000 | >526 |
| D | 5,2 | 19 | I |
| F. | >10 | <7 | <0,37 |
| Verbindung | ED50 | LD5O/ED5„ | Relativer Wert |
| A | 0,01 | >100000 | >599 |
| B | 0,01 | > 100 000 | >599 |
| C | 0,02 | >50 000 | >299 |
| D | 0,6 | 167 | 1 |
2) Aktivität der Unterdrückung der Iokomotorischen
Aktivität, ED50 mg/kg (s.c. Maus)
Verbindung E zeigte keine Wirkung bei der Unterdrückung der
bedingten Fluchtreaktion bei höheren Dosen,als sie in der Tabelle
angegeben sind.
Aus den vorstehend angegebenen Werten ergibt isch, daß die Verbindungen A, B und C der Erfindung bei der
Unterdrückung der Iokomotorischen Aktivität eine höhere Aktivität entfalten als die bekannten Verbindun gen D und E. Der therapeutische Quotient der
Verbindungen ist 10—21mal größer als der der Verbindung E.
Im Antiapomorphintest, einem wichtigen Test zur Prüfung von Tranquillantia, sind die Verbindungen A, B und C etwa lOOmal stärker wirksam als die Verbindung E. Der therapeutische Quotient dieser Verbindungen ist
[000- bis HOOmal größer als der Wert für die Verbindung E.
aktion sind die Verbindungen A, B und C 30 — 60mal stärker wirksam als die Verbindung D. Der therapeutische Quotient dieser Verbindungen ist 600mal größer
als der Wert für die Verbindung D.
nur Vs bis 1Ao der kataleptischen Wirkung von
Chlorpromazin (Chlorpromazin-Parkinsonismus). Diese fehlende Nebenwirkung ist für Tranquillantia sehr
erwünscht. Sie ist ein großer Nachteil der Phenothiazine.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
In eine Lösung von 4,0 g 8-[y-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propyl]-4-oxo-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan in 60 ml Essigsäure wird bei 15 bis 2O0C ein etwa 3
Prozent Ozon enthaltender Sauerstoffstrom geleitet, bis die dunkel gefärbte Lösung klar wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, unter starkem Rühren
so durch langsame Zugabe von Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei
8-[y-(2- Acetamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-oxo-1 -phenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan, F. 190 bis 1920C
(Zersetzung), erhalten wird; Ausbeute 85,0%.
Eine Lösung von 2,25 g 8-[y-(2-Acetamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-oxo-1 -phenyl-1,3,8-triazaspi-
ro[4,5]decan in 100 ml Äthanol wird 1 Stunde mit 10 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Äthanol wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt,
durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird
mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands wird das
22 18
8-[y-(2-Amino-4-fluorbenzoyl)-prOpyI]-4-oxo-1-phenyll,3,8-tria/aspiro[4,5]decan
erhalten; F. 195"C; Ausbeute 950°/
Gemäß den Beispielen 1 und 2 werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt:
°ί
8-[}'-(2-Meihylamino-4fluorben/oyl)-propyl}4-oxol-phenyl-1,3.8-triazaspiro[4,5]dccun.
F. 209 bis 2H1C:
Ausbeute 88,0%.
8-[}'-(2-Äthylamir;o-4-fluorbcnzoyl)-propy!]-4-oxo-1 phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan.
F. 169 bis 176°C; Ausbeute 90,0%.
Claims (1)
1. l,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-derivate der allge meinen Formel
R1
C-Ch2CH2CH2-N
NH-R
N-H
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2437671 | 1971-04-15 | ||
| JP2437371 | 1971-04-15 | ||
| JP2437671A JPS5136752B1 (de) | 1971-04-15 | 1971-04-15 | |
| JP2437371 | 1971-04-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2218190A1 DE2218190A1 (de) | 1973-01-25 |
| DE2218190B2 DE2218190B2 (de) | 1977-01-20 |
| DE2218190C3 true DE2218190C3 (de) | 1977-09-08 |
Family
ID=26361874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722218190 Granted DE2218190B2 (de) | 1971-04-15 | 1972-04-14 | 1,3,8-triazaspiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammr zu decan-derivate |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR199993A1 (de) |
| AU (1) | AU442844B2 (de) |
| BE (1) | BE782098A (de) |
| CA (1) | CA976168A (de) |
| CH (1) | CH568321A5 (de) |
| CS (1) | CS179967B2 (de) |
| DD (1) | DD98682A5 (de) |
| DE (1) | DE2218190B2 (de) |
| DK (1) | DK139300B (de) |
| ES (1) | ES401724A1 (de) |
| FI (1) | FI53820C (de) |
| FR (1) | FR2133610B1 (de) |
| GB (1) | GB1364354A (de) |
| IL (1) | IL39204A (de) |
| NL (1) | NL7205038A (de) |
| NO (1) | NO134744C (de) |
| PL (1) | PL88960B1 (de) |
| SE (1) | SE379355B (de) |
| SU (1) | SU515451A3 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI685497B (zh) * | 2014-06-02 | 2020-02-21 | 西班牙商伊史帝夫製藥公司 | 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物 |
-
1972
- 1972-04-07 FR FR7212253A patent/FR2133610B1/fr not_active Expired
- 1972-04-11 NO NO1232/72A patent/NO134744C/no unknown
- 1972-04-11 CH CH532672A patent/CH568321A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-12 CA CA139,521A patent/CA976168A/en not_active Expired
- 1972-04-12 AU AU41063/72A patent/AU442844B2/en not_active Expired
- 1972-04-12 IL IL39204A patent/IL39204A/xx unknown
- 1972-04-13 PL PL1972154697A patent/PL88960B1/xx unknown
- 1972-04-13 FI FI1050/72A patent/FI53820C/fi active
- 1972-04-13 GB GB1715772A patent/GB1364354A/en not_active Expired
- 1972-04-13 ES ES401724A patent/ES401724A1/es not_active Expired
- 1972-04-14 CS CS7200002535A patent/CS179967B2/cs unknown
- 1972-04-14 BE BE782098A patent/BE782098A/xx unknown
- 1972-04-14 DK DK183472AA patent/DK139300B/da unknown
- 1972-04-14 DE DE19722218190 patent/DE2218190B2/de active Granted
- 1972-04-14 SU SU1773176A patent/SU515451A3/ru active
- 1972-04-14 AR AR241470A patent/AR199993A1/es active
- 1972-04-14 SE SE7204889A patent/SE379355B/xx unknown
- 1972-04-14 DD DD162302A patent/DD98682A5/xx unknown
- 1972-04-14 NL NL7205038A patent/NL7205038A/xx not_active Application Discontinuation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2351412C2 (de) | 2,2-Disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und Spaltung racemischer Gemische, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2250327C2 (de) | Phenoxyibuttersäurederivate, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| DE60100321T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazepin und Anwendung zur Synthese von Thianeptin | |
| DE2166381C3 (de) | γ-Piperidinobutyrophenonderivate, Verfahren zu i hrer Herstellung und Arzneipräparate | |
| CH618686A5 (de) | ||
| DE1906527B2 (de) | Thioninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten | |
| DE2157272C3 (de) | Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff | |
| DE2745598A1 (de) | Arylschwefelverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| DE2519943C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Amiden der Abietinsäure, Dehydro-, Dihydro- bzw. Tetrahydroabietinsäure | |
| DE2218190C3 (de) | ||
| DE1212090B (de) | Verfahren zur Herstellung von 10-(Piperazinopropyl)-3-trifluormethyl-phenothiazinverbindungen und ihren Salzen | |
| EP0082542A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinolinsäure | |
| DE3618711A1 (de) | 2-alkyl oder aralkyl-thio-1-cycloalken-1-carboxamide und ihre sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur synthese von 4,5-tri- und tetramethylen-4-isothiazolin-3-on | |
| DE2903891A1 (de) | Optisch aktive benzamide, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung | |
| DE2218190B2 (de) | 1,3,8-triazaspiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammr zu decan-derivate | |
| DE2110534C3 (de) | γ-Piperazinobutyrophenonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate | |
| DE1493618A1 (de) | Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2903917C2 (de) | ||
| DE3243820C2 (de) | N-Isopropylnoratropin-N-oxid, Verfahren für seine Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die es enthalten | |
| DE1695605A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-N,N'-dioxyden | |
| DE2113254C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von γ-Piperidinoburyrophenonderivaten | |
| AT360016B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen 1-methyl-4- (3-carboxy-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)- cyclohepten-5-yliden)-piperidin (10,11-dihydro- -3-carboxy-cyproheptadin), seines n-oxids und seiner salze | |
| DE1209116C2 (de) | Verfahren zur herstellung eines vitamin b tief 1 -disulfidabkoemmlings | |
| DE69124241T2 (de) | Verfahren zur herstellung von sulfonylpristinamycin iib | |
| AT360017B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen 1-methyl-4- (3-carboxy-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)- -cyclohepten-5-yliden)-piperidin (10,11-dihydro -3-carboxy-cyproheptadin), seines n-oxids und seiner salze |