DE2166381C3 - γ-Piperidinobutyrophenonderivate, Verfahren zu i hrer Herstellung und Arzneipräparate - Google Patents

γ-Piperidinobutyrophenonderivate, Verfahren zu i hrer Herstellung und Arzneipräparate

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DE2166381C3
DE2166381C3 DE2166381A DE2166381A DE2166381C3 DE 2166381 C3 DE2166381 C3 DE 2166381C3 DE 2166381 A DE2166381 A DE 2166381A DE 2166381 A DE2166381 A DE 2166381A DE 2166381 C3 DE2166381 C3 DE 2166381C3
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Description

in der R1 ein Fluoratom, eine Amino- oder Acetylaminogruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom und Z entweder eine Piperidinogruppe der allgemeinen Formel
einem Acetylamino-y-piperidinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel Ia
— N
in der R3 ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt, oder eine Piperidinogruppe der Formel
bedeutet und R2 ein Fluoratom ist, wenn R1 ein Fluoratom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man ein l-[j9-(3-Iridolyl)-propionyl]-piperidinderivat der allgemeinen Formel II
CH2CH2CO-Z
( Y if (H)
R2 N CH3
in der R2 und Z die im Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben zu einem 3-y-Piperidinopropylindolderivat der allgemeinen Formel III
CH2CH2CH2-Z
(III)
in der R2 und Z die vorgenannte Bedeutung haben, reduziert, die Verbindung der allgemeinen Formel III zu COCH2CH2CH2-Z
(Ia)
in der R2 und Z die vorgenannte Bedeutung haben, oxidiert, gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ia zu einem Amino-y-piperidinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel Ib
20
COCH2CH2CH2—Z
NH2
(Ib)
in der R2 und Z die vorgenannte Bedeutung haben, hydrolysiert, die Verbindung der allgemeinen Formel Ib
:■·> diazotiert und die Diazoniumsalze zu denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zersetzt, in denen R1 ein Fluoratom bedeutet, sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in die Salze überführt. Anstelle der freien Basen kann man in jeder Verfahrensstufe auch die Salze verwenden.
Das wichtigste Merkmal des vorliegenden Verfahrens liegt in der Herstellung der in o-Stellung N-Acetylamino-substituierten y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel Ia durch Oxydation der 3-y-Piperidinopropylindolderivate der allgemeinen Formel III. Ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia lassen sich dann durch Hydrolyse und weiter durch Diazotierung und Zersetzung der Diazoniumsalze eine Vielzahl von y-Piperidinobutyrophenonderivaten der allgemeinen Formel I herstellen.
Für die Bildung der Salze kommen organische und anorganische Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Rhodanwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Propion-, Oxal-, Citronen-, Äpfel-, Wein-, Fumar-, Malein-, Bernstein-, Glykol-, Benzoe-, Zimt-, p-Aminosalicyl-, Salicyl-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Ascorbin-, Milch- oder Mandelsäure in Frage.
Für die oxidative Spaltung der 3-y-Piperidinopropylindolderivate der allgemeinen Formel III oder deren
so Salze werden vorzugsweise Oxidationsmittel, wie Ozon, Wasserstoffperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Chromsäure oder Kaliumperimanganat, verwendet Chromsäure und Ozon werden bevorzugt. Das Oxidationsmittel wird in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß angewendet. Im allgemeinen verläuft die Oxidation bei Raumtemperatur rasch, zur besseren Beherrschung der Reaktion können jedoch gegebenenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Oxidation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwe feisäure vorgenommen. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur sind insbesondere von der Art des verwendeten Oxidationsmittels abhängig. Bei Verwendung von Chromsäure, als Oxidationsmittel in Gegenwart von Essigsäure wird die Oxidation vorzugsweise mit der zwei- bis dreifachen stöchiometrischen Chromsäuremenge bei Raumtemperatur durchgeführt.
Hierbei wird eine Lösung oder eine Suspension des 3-y-Piperidinopropylindolderivats der allgemeinen Formel III unter Rühren mit dem Oxidationsmittel versetzt Im allgemeinen ist die Oxidation innerhalb von etwa 24 Stunden beendet.
Auch bei Verwendung von Ozon als Oxidationsmittel erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hierbei wird das Ozon unter Rühren in die Lösung oder Suspension des 3-y-Piperidinopropylindolderivats, z. B. in Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, eingeleitet
Das Acetylamino-y-piperidinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel Ia wird aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls nach vorhergehender Neutralisation des Reaktionsgemisches extrahiert und durch Abdampfen des Extraktionsmittels isoliert Das Rohprodukt wird gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder isopropanoL, in üblicher Weise gereinigt Die Hydrolyse der Acetylamino-y-piperidino-butyrophenonderivate der allgemeinen Formel Ia zu den entsprechenden Amino-y-piperidinobutyrophenonderivaten der allgemeinen Formel Ib erfolgt in bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen.
Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sich z. B. folgende Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib oder deren Salze hersteilen:
)>-{4-Hydroxy-4-benzyIpiperidino)-2-acetamino-
butyrophenon,
y-[4-Hydroxy-4-{p-chIorbenzy!)-piperidino]-
2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,
y-(4-Hydroxy-4-benzylpiperidino)-2-amino-
butyrophenon, oder
j»-[4-Hydroxy-4-(p-chlorbenzyi)-piperidino]-
2-amino-4-fluor-butyrophenon.
Die Diazotierung der Amino-y-piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel Ib erfolgt in üblicher Weise. Durch Behandlung der Diazoniumsalze mit Kupferpulver und Fluorborwasserstoffsäure erhält man diejenigen y-Fiperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel I, in denen R1 ein Fluoratom darstellt.
Das nachfolgende Reaktionsschema dient zur näheren Erläuterung der Diazotierungsreaktion und der Zersetzung des Diazoniumsalzes. In den Formeln hat Z die vorgenannte Bedeutung.
20
25
COCH2CH2CH2Z
HCl
COCH2CH2CH2Z
COCH2CH2CH2Z
NaBF4
Die Reduktion der l-[^-(3-lndolyI)-propionyl]-piperidinderivate der allgemeinen Formel II zu den 3-y-PiperidinopropylmdoIderivaten der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise mit Reduktionsmitteln, wie Alkalimetallen in alkoholischen Lösungsmitteln, Metallhydriden, durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff oder durch elektrolytische Reduktion.
Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Triisopropylalurninuimhydrid oder Borhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Äthylmorpholin, vorgenommen.
Nach Beendigung der Reaktion wird der Überschuß an Metallhydridkomplex z. B. mit Wasser, einem Alkohol oder Äthylacetat zersetzt Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel III wird isoliert und gegebenenfalls z. B. durch Umkristallisieren gereinigt
Die 1 -fjS-(3-IndoIy!)-propionyl]-piperidindeiivate der allgemeinen Formel II werden durch Kondensation einer Indolylpropionsäure der allgemeinen Formel IV
30
35 CH2CH2COOH
(IV)
in der R2 die vorgenannte Bedeutung hat, oder eines funktioneilen Derivats dieser Säure, mit einem Piperidinderivat der Formeln Va oder Vb,
HN
(Va)
HN
(Vb)
in der R1 die in Anspruch ! angegebene Bedeutung hat, hergestellt. Geeignete funktionelle Derivate der Indolylpropionsäure der allgemeinen Formel IV sind z. B.
das Säurechlorid, -bromid oder -anhydrid (einschließlich gemischter Anhydride) oder der p-Nitrophenylester. Die gemischten Anhydride umfassen z. B. auch solche, die durch Behandeln mit Chlorameisensäureäthylester oder -isobutylester entstanden sind.
Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofu-
b5 ran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform oder Dimethylformamid, vorgenommen.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der l-[jü-(3-Indolyl)propionyl]-piperidinderivate der allge-
meinen Formel II besteht in der Cyclisierung eines Phenylhydrazonderivats der allgemeinen Formel IV
(b) Springkasten-Test (Ratten)
CH2CHjCH2COZ
N-N = C
CH,
(VI)
Verbindung
ED50 (s. c.)
mg/kg
Relatives Wirkungsverhältnis
0,37
1,3
1,2
5.2
14,05 4,0 4,3 Verbindung
ED51, (s. c.) mg/kg
Relatives Wirkungsverhällnis
in der R2 die vorgenannte Bedeutung hat Die Cyclisierung wird durch Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid oder Borfluorid, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, tert-Butanol, Essigsäure, Benzol, Toluol oder Wasser, vorgenommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wirksame Psychopharmaka die in ähnlicher Weise wie Chiorpromazin, z. B. zur Behandlung von Unruhe-, Angst- und psychotischen Zuständen zur Krampf- oder Schmerzünderung, verwendet werden können. Einige dieser Verbindungen zeigen bei Ratten eine stärkere Wirkung als Chiorpromazin. Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen eine stärkere Antiapomorphin- und Antimethamphetamin-Wirkung als Chiorpromazin. Trotz ihrer hohen pharmakologischen Aktivität besitzen die Verbindungen jedoch kaum toxische Wirkung.
Dies geht aus folgenden Vergleichsversuchen hervor.
Folgende Verbindungen der Erfindung, nämlicii y-[4-(2-Oxo-1 -benzimidazolinyl)-piperidino]-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon
(Verbindung A),
)>-[4-(p-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid
(Verbindung B) und
y-[4-(p-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-2-amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid (Verbindung C)
werden mit Chiorpromazin (Verbindung D) an Ratten hinsichtlich ihrer Antiapomorphin-Wirkung sowie hinsichtlich der Unterdrückung des bedingten Vermeidungsreflexes im Springkasten untersucht. Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt.
Als Versuchstiere wurden männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 190 bis 230 g bzw. männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 19 bis 23 g verwendet. Jede Versuchsgruppe bestand aus 10 Tieren.
Die Versuchsmethodik für den Antiapomorphintest ist von P. A. J. Janssen et al., Arzneimittelforschung, Bd. 10 (1960), Seiten 1003 bis 1005 und für den Springkasten-Test von P. A. J. Janssen et. al., Arzneimittelforsch'mg, Bd. 11 (1961), Seiten 1037 bis 1043 beschrieben. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt:
(a) Antiapomorphintest (Ratten)
(A)
(B)
(C)
(D)
0,11 0,25 0,20
0,60
5,5 2,4 3,0
(c) Akute Toxizität (Mäuse)
Verbindung LD5n (s. c.)
mg/kg
Relatives Toxizitälsverhältnis
(A)
20 (B)
200 800 600
100
0,083 0,125 0,167
Aus den vorstehenden Werten ergibt sich der therapeutische Index wie folgt:
(a) Antiapomorphintest
Verbindung LD5„/liD5„ Relatives
Verhältnis
160
30
25
1
(A) 3 240
)"> (Ii) 610
(C) 500
(D) 20
4(i (b) Springkasten-Test		 Relatives
Verhältnis
Verbindung
(A)
(B)
(C)
(D)
10 3 3
170
64 19 18
60 Folgende weitere Verbindungen der Erfindung, nämlich
}>-[4-(2-Oxo-1 -benzimidazolinyl)-piperidino]-
2-amino-4-fluorbutyrophenon (Verbindung E), j>-[4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidino]-
2,4-difluorbutyrophenon-HCl (Verbindung F), y-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-
2,4-difluorbutyrophenon-HCl (Verbindung G), )>-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2,4-difluor-
butyrophenon-HCl (Verbindung H), y-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-aniino-
butyrophenon (Verbindung I) und )'-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidinol-2-aminobutyrophenon (Verbindung J),
werden mit Pentazocine (Verbindung K) und Haloperidol (Verbindung L) hinsichtlich ihrer neuroleptischen und analgetischen Wirkung untersucht.
Die analgetische Wirkung wurde im Essigsäure-Krümmungssyndrom-Test an der Maus bestimmt; vgl. Foiia Pharmacologica Japoniea,Bd.56(1963).S.83.
Mäusen wird die zu untersuchende Verbindung oral sowie intraperitoneal eine 0,6prozentige Essigsäurelösung gegeben. Es werden die durch die Schmerzen verursachten Krümmungen und Streckungen beobachtet. Gleichzeitig wird eine Kontrollgruppe beobachtet, die lediglich O.öprozentige Essigsäure i. p. erhielt.
Während 12 Minuten nach der Essigsäure-Injektion werden die Krümmungen beobachtet. Die Mäuse der Kontrollgruppe zeigen etwa 30 Krümmungen während dieses Zeitraumes. Die zu untersuchenden Verbindungen werden als wirksam angesehen, wenn die Mäuse in diesem Zeitraum höchstens 3 Krümmungen zeigen.
Die Bestimmung des Abstinenzsyndroms erfolgte nach Folia Pharmacologica Japonica, Bd. 54 (1958). S. 120, an Ratten.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden Ratten zweimal täglich während eines Zeitraums von 4 Wochen subkutan injiziiert. Am nächsten Tag nach diesem Zeitraum wird das Abstinenzsyndrom der Ratten an Hand der Abnahme ihres Körpergewichts bestimmt. Eine 5prozentige Gewichtsabnahme wird als schweres Abstinenzsyndrom angesehen.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
1. Antiapomorphin-Test (Ratte)
Verbindung l'Dsii <*
mg/kg
2. Springkastcn-Tcst (Ratlc)
0,45 0,35 0.55
Verbindung
. ei
mg/kg
0,15 0.10 0.15
3. Essigsä'ure-Krümmungssyndrom (Maus)
Verbindung
(p.o.)
mg/kg
9,5
15,0
4,5
8.0
-100
8.0
4,0
4. Abstinenzsyndroni (Rallc)
Verbindung
1 iigesdosis.
mg/kg
Abslincn/-syndrom
(Ci) 20
(H) 20
(I) 20
(J) 20
(B) 20
(C) 20
Akute Toxizität (Maus)
Verbindung
LIJM1 (s. Ο ηιμ/kg
9(K) 780 5(Xt 650 900 900 127 260
Aus den Versuchsergebnissen ist folgendes ersichtlich:
a) Die 2-Oxo-l-bcnzimidazolinyl-Verbindungen haben mindestens die gleiche neuroleptische Wirkung wie Halopcridol und C'hlorpropazin. Ferner zeichnen sie sich durch eine niedrige Toxizität aus.
b) die 4-Hydroxypiperidino-Verbindungen zeichnen sich durch eine starke analgetische Wirkung aus. ohne jedoch Gewöhnung und Sucht hervorzurufen. Pentazocinc ruft zwar auch keine Gewöhnung hervor, doch hat es bei oraler Gabe eine geringe Wirkung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(A) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel Il
Eine Lösung von 5.0 g /?-(2-Methyl-3-indolyl)-propionsäure und 2.5 g Triäthylamin in 100 ml Chloroform wird bei einer Temperatur von unter 0cC unter Rühren tropfenweise mit 2.7 ct Ch!orarneisens3urcä?hv!cstcr versetzt. Nach 15-minütigem Rühren werden 4.7 g 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin in mehreren Portionen zugegeben. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur und 15stündigem Stehen wird das Reaktionsprodukt gründlich mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das l-[/?-(2-Meihyl-3-indolyl)-propionyl]-4-benzyI-4-hydroxypiperidin vom F. 117 bis 119° C.
(B) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel III
Ein Gemisch aus ZOg Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml Äther wird unter Rühren und leichtem Rückflußsieden tropfenweise während einer Dauer von 30 Minuten mit einer Lösung von 4,6 g l-fj?-(2-Methyl-3-indoIyI)-propionyl]-4-benzyl-4-hydroxypiperidin in 80 ml
Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend nach und nach mit 10 mi kaltem Wasser unter Kühlen mit Eis versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol erhält man das 2-MethyI-3-[)>-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-indol vom F. 132 bis 134° C.
(C) Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel Ia und Ib
In eine Lösung von 3,0 g 2-Methyl-3-[j'-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-indol in 50 ml Essigsäure ir> wird während einer Dauer von 30 Minuten ein Sauerstoffatom mit etwa 3% Ozongehalt eingeleitet, wobei die Temperatur auf 15 bis 200C gehalten wird. Die so erhaltene Lösung wird wird mit 200 ml Wasser verdünnt und langsam mit wäßriger Natronlauge bis zur -> <> alkalischen Reaktion versetzt. Dabei entsteht eine ölige Schicht, die mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen erhält man das y-4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetaminobutyrophenon als viskose Flüssigkeit mit IR-Absorptionsmaxima bei 3430, 3250, 1680, 1650, 1520 und 1300 cm-'(Ia).
Das j>-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetaminobutyrophenon wird in 50 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden in unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, langsam mit wäßriger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man das y-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon vom F. 123 bis 1240C(Ib).
to
(D) Herstellung der Verbindung
der allgemeinen Formel I
Eine gekühlte Lösung von 3,6 g j>-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon in 35 ml 2 η Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb von 0°C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,74 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird in an sich bekannter Weise mit einem Gemisch von NaBF4 und HCI zur Umsetzung gebracht Man erhält auf diese Weise nach üblichen
50
piperidino)-2,4-dinuorbutyrophenon, sofern man in der Verfahrensstufe A von 0-(2-Methyl-6-fluor-3-indolyI)-propionsäure ausgeht
Nach den vorgenannten Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
y-[4-(2-Oxo-1 -benzimidazolinyl)-piperidino]-
2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,
F. 205 bis 207,5° C;
y-[4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyI)-piperidino]-
2-amino-4-fluorbutvrophenon,
F. 231,5 bis 234°C; "
60 5'-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetamino-
4 fluorbutyrophenon, IR-Absorption bei
1680,1650,1600 und 1525 cm -'
(karamel-ähnliche Substanz);
}'-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino-
4-fluorbutyrophenonhydrochlorid,
F. 145bisl50°C(Zers.).
Beispiel 2
Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel Ib
Eine Lösung von 2,0 g 2-Methyl-3-[y-(4-p-chlorbenzyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-6-fluorindol (hergestellt gemäß Beispiel l(A) und l(B) in 20 ml Essigsäure wird bei einer Temperatur unter 15°C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von \J g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser versetzt. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 120 ml Wasser eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit wäßriger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Der Niederschlag wird mittels eines Büchner-Trichters abgesaugt und 3mal mit jeweils 40 ml warmem Chloioform gewaschen. Das gesammelte Filtrat wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man das y-[4-(p-
Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon. Das Hydrochlorid schmilzt bei 105 bis 108°C. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel l(C) zu dem y-[4-(p-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-2-amino-4-fluorbutyrophenon hydrolysiert. Hydrochlorid schmilzt bei 155 bis 1600C
Beispiel 3
Eine gekühlte Lösung von 3,6 g j»-(4-BenzyI-4-hydiO-xypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon in 35 ml 2 η Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb von 00C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,74 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt Die erhaltene Lösung wird anschließend unter starkem Rühren mit einer Lösung von \2% Natriumtetrafluorborat in 5 ml Wasser versetzt Anschließend wird weitere 30 Minuten gerührt und der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wird unter Erhitzen zersetzt und das entstandene Gemisch wird mit Chloroform und Natronlauge digeriert Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt Der Rückstand wird unter Verwendung von Kieselgel chromatographisch gereinigt Man erhält das j'-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2,4-difluorbutyrophe-ποπ-hydrochiorid vom F. i64,5— i66,5=C.
Beispiel 4
Nach dem vorstehend angegebenen Verfahren des Beispiels 3 werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
}'-[4-(2-Oxo-1 -benzimidazolinyl)-piperidino]-
2,4-difluorbutyrophenon-hvdrochlorid
vom F. 159—165° C.
>>-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-
2,4-difluorbutyrophenon-hydrochlorid
vom F. 179,5 bis 183.50C

Claims (1)

Patentansprüche:
1. y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel I CO-CH1-CH2-CH2-Z
Λ.'
(D
10
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