DE2110534C3 - γ-Piperazinobutyrophenonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate - Google Patents

γ-Piperazinobutyrophenonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate

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DE2110534C3
DE2110534C3 DE19712110534 DE2110534A DE2110534C3 DE 2110534 C3 DE2110534 C3 DE 2110534C3 DE 19712110534 DE19712110534 DE 19712110534 DE 2110534 A DE2110534 A DE 2110534A DE 2110534 C3 DE2110534 C3 DE 2110534C3
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piperazinobutyrophenone
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medicinal preparations
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DE2110534A1 (de
DE2110534B2 (de
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Shigenari Takarazuka Katayama
Isamu Minoo Maruyama
Masaru Nakao
Kikuo Sasajima
Hisao Nishinomiya Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

CH^CH1CH2-N
(II)
ΛΜ
F H R-'
in der R2 die in Anspruch I angegebene Bedeutung hat und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- so gruppe darstellen, mit Chromsäure oder Ozon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Acylamino-;-piperazinobutyrophenon der allgemeinen Formel I a
R:
CO-CH2CH2CH2-N N-
N COR'
i
H
in an sich bekannter Weise zu einem Amino-;-pipcrazinobutyrophenon der allgemeinen Formel Ib
R-
CO-CH, CH-. CH, N N (Ib)
NH,
hydrolysiert sowie gegebenenfalls die erhaltene -,-, Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überfuhrt.
5. Arzneipräparate, bestehend aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die F.rfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Chlorwasserstoff-, Fumar-, Ameisen-, Essig-, Milch-, Citronen-, Sulfon-, Malein-, Wein-, Methansulfon-, Salicyl- oder Schwefelsäure.
Für die oxydative Spaltung der 3-(-/-Piperazinopropyl)-indole der allgemeinen Formel (II) wird als Oxydationsmittel Chromsäure oder Ozon verwendet. Das Oxydationsmittel wird in slöchiometrischen Mengen oder im Überschuß angewendet. Im allgemeinen verläuft die Oxydation bei Raumtemperatur rasch, zur besseren Beherrschung der Reaktion können jedoch gegebenenfalls höhere oder niedrigere Tem-
pcralureo angewendet werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure, vorgenommen. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur sind insbesondere von der Art des verwendeten Oxydationsmittelsabhängig. Bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure wird die Oxydation vorzugsweise mit der zweibis dreifachen stöchiometrischen Chromsäuremenge bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird eine Lösung oder eine Suspension des 3-(;-PiperazinopropylHndolderivats unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Im allgemeinen ist die Oxydation innerhalb von etwa 24 Stunden beendet.
Auch bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hierbei wird das Ozon unter Rühren in die Lösung oder Suspension des 3-(;-Piperazinopropyl)-indols z. B. in Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, eingeleitet.
Das entstandene Acylamino-;-piperazinobutyrophenon der allgemeinen Formel (Ia) wird aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls nach vorangehender Neutralisation extrahiert und durch Abdampfen des Extraktionsmittels isoliert. Das Rohprodukt wird gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, gereinigt.
Die Hydrolyse der Acylamino-;-piperazinobutyrophenone der allgemeinen Formel (I a) zu den entsprechenden Amino-;-piperazinobutyrophenonen der allgemeinen Formel (I b) erfolgt in an sich bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen.
Die j'-Piperazinobutyrophcnonderivate der allgemeinen Formel (I) sind Arzneistoffe, die als Neuroleptica z. B. zur Behandlung don Envuungs- und Angstzuständen, Psychosen oder als krampfhemmende Mittel verwendet werden können. Dies haben pharmakologische Untersuchungen ergeben, bei denen folgende Verbindungen geprüft wurden:
A. ;· - (4 - ο - Methoxyphenylpiperazino) - 2 - acctylamino - 4 - fluorbulyrophenon - dihydrochloridhydrat, 4i
B. ;■ - (4 - ο - Methoxyphenylpiperazino) - 2 - amino-4-fluorbutyrophenon,
C. 2-Chlor- 10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin (Chlorpromazin),
D. I - [j· - (p - Fluorbenzoyl) - propyl] - 4 - (o - anisyl)- >o pipcrazindihydrochlorid (Fluanison).
Ergebnisse
I.Anti-Apomorphin-Test(Ratten)nach P. A. J. j a η s- v, sen u. Mitarb., Arzncim.-Forschung, Bd. 15 (1965), S. 104, 105; vgl. auch P. A. J. J a η sse η u. Mitarb., Arzneim.-Forschung, Bd. 10 (1960), 1003
Verbindung
HI)5Ii. mg/ki! s. c.
2,5
1,5
5,2
2,5
Relatives
Wirkiingsvcrhälinis
2,08
3.46
1,0
2.08
2. Unterdrückung bedingter Fluchtreaktionen (Ratten) nach P. A. J. J an ssen u. Milarb., a.a.O., S. 105
(jumping box test)
Verbindung EI)5n. mg/kg s.o. Rcilalives
Wi,rkuiigsverhältnis
(A)
κι (B)		 0,6
0,5		 1,0
1,2
(C)
(D)		 0,6
0,7		 1,0
0,86
3. Akute Toxizität (Mäuse)
Verbinduiiii 20 (A) LD5Ii. nri/kg s. c. Relatives
(B) Toxizitälsvcrhällni:
(C)
2". (D) >750 < 0,133
>800 <0,125
100 1,0
550 <0,18I
Aus den vorstehenden Werten ergeben sich folgende Werte der therapeutischen Indizes:
in 4. Für die Werte des Anti-Apomorphin-Tests
Verbindung l-Dsn/EDsi» > 15,0 Relatives
>26,5 Verhältnis
1,0
(A) >300 11,0 >50
(B) >53O >88
(C) 20 3,3
411 (D) 220
5. Für die Werte der Unterdrückung bedingter Fluchtreaklionen
Verbindung LD5111-El),,, >7,48
>9,58		 Relalivis
Vcihälinis
(B) > 1250
>1600		 LO
4,7		 >66
>85
(C)
(D)		 167
786		 8,9
LO
6. Kataleplische Aktivität nach P. A. J. Janssen
u. Mitarbeiter. Arzneimittel-Forschung, Bd. 15 (1965),
S. 104
Für die Versuche weiden 150 170 gschwere männliche Wistar-Ratten verwendet. Die Tiere erhalten einmal täglich während 14 Tagen 5 mg/kg s. c. der /11 untersuchenden Verbindung. Die kalaleptischc Wirkung wird nach der von P. A. J. Janssen. a. a. O.. beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt. Die Zeichen haben folgende Bedeutung: + + schwere, + mäßige. -- keine kaialepiischc Wirkung.
Verbindung Kaiiilcplischc Wirkung
Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Beispiel I
In eine Lösung aus 7.2 g 2-Methvl-3-[;'-(4-phcnylpiperazino)-propyI]-5-fluorindol in 70 ml Essigsäure wird bei Temperaturen von 15 bis 20 C Sauerstoff mit einem Ozonghalt von 3 bis 5% eingeleitet. Nach 9()minütigem Einleiten färbt sich uas Reaklionsgemisch dunkelrot und wird dann allmählich entfärbt. Das Reaklionsgemisch wird nach dem Versetzen mit lOprozenliger Natronlauge bis zur alkalischen Reak-'.ion mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Nach Behandeln des öligen Rückstands mit wäßrigem Methanol erhält man das kristalline --(4-Phenvl-
piperazine l^-acetylamino-S-iluorbutyTophcnon.
Beim Behandeln dieses Produkts mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther erhält man das pulvrigkristalline Hydrochlorid vom F. 196.5 bis 198.5 C ■ι (Zers.).
Beispiel 2
Eine Lösung von 3.5 g ;-(4-Phcnylpipcra7.ino|- 2-acelyIamino-5-fluorbut\rophciH;n und IO ml kon-
Hi zenlrierter Salzsäure in 70 ml Älhanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck wird das Reaklionsgemisch mil 100 ml Wasser verdünnt, mit 50pmzentigcr Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion
π versetzt und mit Äthylacetal extrahiert. Der Extrakt wird nach dem Waschen mit Wasser eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus wäBrigem Älhanol erhält man das --(4-Phenylpiperazinol-2-amino-5-f1uorbutyrophenon vom F. 96.0 bis 97.5 C.
Mi In ähnlicher Weise werden gemäß Beispiel I oder 2 die folgenden Verbindungen hergestellt:
;■ - (4 - ο - Methox\phenvlpiperazino) - 2 - acet\lamino - 4 - fluorbulyrophcnon: F. des Hvdrochlorid-hydrats 18 Γ C (Zers.):
... (4 - (i. Mclhoxyphcnylpipcra/ino) - 2 - amino-4-iluorbutyrophcnon: F. 80.5 bis 86.5 C.

Claims (4)

  1. Patentansprüche: -Piperazinobulvrophenonderivate der allgemeinen Formel
    R-
    F-if /-CO-CH2CH2CH: -N Ν—f
    R1
    in der R1 eine Amino- oder Acetylaminogruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder einen C, 4-Alkoxyrest bedeutet, und deren Salze mit Säuren. r>
  2. 2. ^-H-o-Methoxyphenylpiperazinol^-acetylamino-4-fluorbutyrophenon und sein Hydrochlorid.
  3. 3. ;-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon und sein Hydrochlorid.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-(;-Piperazinopropyl)-indol der allgemeinen Forme' II
DE19712110534 1970-03-06 1971-03-05 γ-Piperazinobutyrophenonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate Expired DE2110534C3 (de)

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