DE1643317A1 - Basische Phenoxy-acetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Basische Phenoxy-acetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung,

Es ist bekannt, daß Procain die Zellatmung begünstigt (A. Asian, Arzneimittelforschung 1958, S.11). Man kann seine Aktivität noch erhöhen, indem man die freie Aminogruppe mit Nikotinsäure umsetzt unter Bildung einer Amidgruppe (E/L Zirm und A, Pongratz, Arzneimittelforschung I960, S.412). ■'...-"...

Es ist andrerseits bekannt, daß bestimmte Derivate der Phenoxyessigsäure interessante Effekte auf den Fettstoffwechsel beim Menschen ausüben.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen deren Struktur dem Procain und den Phenoxyessigsäure!! ähnelt und die ebenfalls eine günstige Wirkung auf die Zellatmung, die Gewebeatmung und den Fett Stoffwechsel ausüben. Die Verbindungen entsprechen der Formel ■

Vv JL. __^ °

Λγ -y :

in der E, _? ,R„r R-* ^¹^- Rji Wasserstoff oder ein Halogen, insbesondere Chlor, eine Trifluormethylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls ungesättigte niedrige Alkylgruppe, eineil· Phenylalkyl- oder Phenylrest, eine freie oder auxxh eine gerade oder verzweigte-,- gegebenenfalls ungesättigte iJLkylgruppe oder eine Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Pheuylgruppe verätherte Hydroxylgruppe,:-einen niederen Acylrest, eine

109825/2238 ' _ ". ■ = .

BAD ORIGINAL

Nitro-, Amino- oder SuIfamylgruppe bedeuten, X. eine Methylengruppe darstellt, die ein oder zwei Substituenten in l?orm von geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylresten oder einem Phenylrest tragen kann, und Y einen Dialkylaminoalkylrest darstellt, in welchem die beiden an das Stickstoffatom gebundenen Alkylreste gerade oder verzweigte niedere Alkylreste sind, die auch zu einem Ring geschlossen sein können, der gegebenenfalls ein^weiteres Heteroatom, z.B. ein Sauerstoffatom, aufweist, wobei"der an das Sauerstoffatom gebundene Alkylrest eine lineare oder verzweigte Kette von 2 bis 3 C - Atomen trägt, unter Ausschluß folgender Bedeutungen; E-, =* 01} E₂ ^a -^* ^β -^a. ~ ^; X - -G (GH₃)₂_; T » OH₂ - CH₂- K-(C₂He) ₂-Vorzugsweise stellt T den Diäthylaminoäthylrest dar.

Die vom Gegenstand der Erfindung ausgeschlossene Verbindung, die als Öl erhalten wurde und von der kristalline SaIze.nicht bekannt sind, wurde von M. Melandri, A. Buttini, G.M. Carminati und P. Galimberti in Bolletino Chimico Farmaceutico, Jahrg. 1964, Bd. 103, S. 475 beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, das dadurch; gekennzeichnet ist, daß man Säurechloride der Formel

	T	T	.0 -	X	- G	-. 01
4 s					J
Ei	\

in der R-. bis R₂, und X die obige Bedeutung besitzen, mit Procain oder einer entsprechenden Verbindung der JOrmel

-0

10 9 8 2 5/2231 BAD ORIGINAL

in der T die obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Säurechloride können nach klassischen Methoden hergestellt werden, insbesondere durch Umsetzung von Thionylchlorid mit der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Benzol. Sie werden durch Destillation isoliert und dann direkt verwendet.

Die Säuren, aus denen die genannten Chloride herstellbar sind, können erhalten werden durch Kondensation von entsprechend substituierten Phenolen

entweder mit einem Alkylester, insbes. einem nied- "

rigen Alkylester der oC·- Bromessigsäure, & Brombutt er säure,

cL.'- Bromisobuttersäure, öC _ Brompropionsäure, cL· - Bromisovaleriansäure oder eC-Bromphenylessigsäure, wobei der resultierende Ester in einer gesonderten Stufe zur Säure verseift wird,

oder, falls X den zweiwertigen Rest -G (CH_x)p- bedeutet, mit Aceton und Chloroform in Gegenwart von pulverisiertem Natriumhydr oxy d.

Einige dieser Säuren, die in den Beispielen beschrieben sind, sind neu und stellen einen Teil der vorliegen- . t den Erfindung dar. Sie sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. In dieser Tabelle bezeichnet Fg- den mit der Kofier-, bank, F_n den im Kapillarrohr ermittelten Schmelzpunkt.

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TABELLE I

O - Σ - Q - QH

E1	E0	GH(O6H5)	Schmelzpunkt und	Bezeich
χ	C-	G(GH3)2	beim Umkristalli	nung
		0(CH3)2	sieren verwendetes
		GH2	Lösungsmittel
Gl	01	GH(G2H5)	FE 136-1370 (Benzol)	A
Isopropoxy	H	G(OH^)2	% 57° (Petroläther)	B
η-Butoxy	H	OH2	ΈΚ ?6° (Petroläther).	0
n-Pentyloxy	H	0(GH3)2	F- 115° (Isopropyläther)	D
n-Pentyloxy	H	G(GH3)2	F„ 58° (Petroläther)	E
n-Pentyloxy	H	F 73° (Petroläther)	F
n-Hexyloxy	H	Fc 114° (Benzol)	- G
Cyclopentyloxy	H	FE 100° (Isopropyläther)	H
Benzyloxy	H	FK 137° (Isopropyläther)	I

Die Umsetzung der Säurechloride mit den Aminoestern, insbes* mit Procain, erfolgt vorzugsweise in einem wasserfreien und inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, oder besser in einem Keton wie Aceton, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Verdünnungsmittels» Man erhält das Amid in Form des Ohlorhydrats, das in vielen Fällen direkt kristallisiertο /ist dies nicht der FaIl₅ so empfiehlt es sich, zur Herstellung eines kristallinen Salzes das Chlorhydrat in wässriger Lösung'durch ein alkalisches Agens wie z.Br Natriumcarbonat, zu zersetzen, die freigesetzte Base mit

109825/223 8 BAD ORIGINAL

■~⁵ " 1043317

einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthyläther oder Ä'thylacetat, zu extrahieren, das Lösungsmittel abzudampfen und den Rückstand mit einer Mineral- oder einer organischen Säure, z«B* Fumarsäure oder Oxalsäure, in äquimolaren Mengen zu versetzen. Die Salze (Hydrochloride, Fumarate, Oxalate und •dgl.) können durch Umkristallisieren gereinigt werden. Auch die entsprechenden Basen wurden verschiedentlich in kristall liner Form erhalten..

Zur Herstellung von 4— (p- Aminophenöxy) -■ acetylamino - benzoesäure - (2-diäthylaminöäthyl) — ester empfiehlt es sich, die entsprechende Fitroverbindung in an sich bekann- g ter Weise; zu reduzieren, z.B. mit Eisen, Zink oder Zinn in saurer Lösung oder mit Zinn (II)-- Chlorid in Gegenwart eines Katalysators (insbesondere Palladium/Eohle) in einem Lösungsmittel wie z.B. Äthylalkohol.

Die in !Tabelle Il aufgeführten Produkte wurden als Salze wie auch als Basen hergestellt. Sie wurden durch Elementaranalyse und IR - Spektrum (ünicam S.P.2000) identifiziert.

Die Basen zeigen, unter anderem, in Methylenchlorid-Xosung eine Bande bei 34-00 cm" (KH), eine breite und intensive Bande bei I70O cm" (Amid I und Ester gemischt),, eine Doppelbande bei 1600 cm"¹ und die Amidbande II bei 1530 cm"¹. Die f Salze Meisen gelegentlich Besonderheiten auf; Das Chlorhydrat der Verbindung 3 kann, wie festgestellt wurde, in 2 isomeren Formen vorliegen, die denselben Schmelzpunkt besitzen (auch der Mischschmelzpunkt ist identisch), und deren Bildung von der Kristallisationszeit abhängt. Die beiden Formen unterscheiden sich in ihrem IR - Spektrum (in E Br): Die eine Form (Mr*l) zeigt u.A. eine starke Bande in der Hahe von 17IO cm (GO)₁

1 ate andere zeigt Z Banden, wovon eine bei !71Q cm , die andere "bei 1680 cm" liegt. Man erhalt die eine oder andere Form Je

man die trennung, des kristallinen Produkts von der Mutterlauge rasch (1. Form) oder langsam .(2. Form) vornimmt.

Auch bei den anderen öhlorhy<lräten beobachtet man 1OS82S/2230

das bei Verbindung 3 festgestellte Verhalten bezüglich der GO - Bande.

Die Fumarate und Oxalate weisen u.a,. eine mehr oder weniger starke und häufig komplexe Bande zwischen 1680 und 1720 cm"¹ auf.

10982572238

8εζ<

Verb,Hr.

: 1918 6

OL

. >2

Ε,

<

a?ABELLE

II

T

.G2H5

•

Base *Chl

1643317

1

"1

Ξ

H

H,

X

cL

Eigenschaften ■-■

H

-CH2-

CH2-C

■JT-g-860 (Isopropyäther) J?K 158° (ItOH abs.)

Xl Xl Jl Μ. — KjH^kj^iLc-J— LzJl₀-UXi₀-INNp tj i3ase · *-;±

d 5 d. d. L/ρUr

■ ■ ·^ neutrales Fumarat F

(Aceton)

.; · ' Base }T_E 131° (A'tOH)

^{G1 H H H} -GH₂- ■ -id-· Chi F 172° (ItOH, 96%ig)

^{01 H E H} -CH(GH₃)- -id- saures Oxalat ^ 180°

Base: Öl saures O (itOH, 96%ig)

Cl H H H -CH(G₂H₅)- -id- . Base: Öl

. saures Oxalat 1?_Ε 181°

(ItOH₉ 96%ig)

Gl H H H. -C(GH₃)₂- .. -id- saures Oxalat F_Q 10?°(Aceton

)p Base jTt.144·⁰ (Isopropyäther)

- ■ ⁰¹ . ^{H Ξ H} -⁰V ^₂-⁰V¹¹SiH(CH,);, OhI J_E195° (Me OH)

8833/938801 ,

IEk II (Forts.)

Verb.Nr. ■	Gl	R2	R3	H	-OH2-	OH2-CH2-OH2,	"KT 3	Eigenschaften
8	*	H' ,:,				Base Fg 125°(Isopropy-Z - äther) GhI Fg 175° (ItOH abs.)

Cl

-OH₂-

OH, Base Fg 104° (Isopropy*- ather) OhI F₁J- 211° (ItOH,

¹⁰

01

01

-CH₂-

OH₂-GH₂-IQ

Base F^ 148⁰O (Isopropyi

OhI Μ_χ 205° (Me OH)

11	Gl	'■' ' H	H	H	-GH2-	ß' GH2-GH2-N1V0J	"N 0	Base Fg 130° (Benzol). OhI Fg 2220 (ltOH,7O%ig)
12: ■ ■	Gl	Gl	H	H	-GH2-	-id-		Base Fg 130° (ItOH) OhI Fg 178° (Me OH)
13	Ql	Gl	H ,	H	-CH(CH3)-		Base: Öl saures Fumarat Fg 155-15'

H -GH(G₂H₅)- -id-

Base: Öl saures Fumarat (ItOH abs.)

Verb.Nr.

a„

TAHELEE II (Forts.)

Eigenschaften

Gl

01

H -C(0H₅)g-

-id-

Base J?_E 90°(£sopropyäther) saures Fumarat F·^ 156° (JLtOH abs»

16

Gl

Gl

-CH-GH(OH₃)

-id-

y₂

Base: Öl

saures Fumarat F-g- 95° (Äthylacetat )

I f	17, " ■#	Cl	Cl	H :	H	-GH(C^H1-)- GI top	2 2 CaH1- 2 ρ	Base FE 102° (Isopropyäther) neutrales Fumarat Fg 167°(ItOH abs. )..■'■ ■' ' ■ . , ' ■;■ <j
S	18	H	H	GF5	-■ H	-CH2-	-id-	Base: Öl Chi FE 14-8° (Aceton) .
	19	CH5	GH5	H	H	-CHg- G3	/°2H5 l/^"~V-/XX^™"i,i <\Γ\ TT	Base F 101° isopropyäther)
	20	H1	CH,	H	CH,	-CHg-		Base F 112° (isoprop/ather) Chi F 173P (He OH)
	21 ■.' '■■ ,.	H	H	CB5	CH5	-CHg- C]	2 2 NGgH5	Base F' 116° (Isopropyäther)
	22	Cl	1 ■ /"I TT	H	H	-CHg-	-id-	Base F 117° (Isopropylither) • neutrales .Fumarat, F£ 114-115° (ItOH abs1.')

!TABELIiE II (Forts.)

Yerb.Nr.

R-

Eigenschaften

Cl

-id-

Base: Öl

neutrales Fumarat Fg 14-5^C

(ItOH abs.)

Cl

H -C(GHj)₂ , -id-

Base: öl

neutrales Fumarat F-g· 133^C

(ItOH)

>25	(HjOjC	H	O5H5	. H	H	-CH2- ;	-id-	Base FK 98°(lsoprop/ather)
33 δ 26	(HjO3C	H	H '	H ·	H	-CH(C2H5)	-id-	Base s öl ^
27	ι'ι ' /1JT /*t \ /Ί	H	O6H5-OE.	H	H	-C(OHj)2-	-id-	Base: 01^ Chi FE 195° (Aceton)
28	C6H5 , ■	H	t H	H	-CH2-	■■■'. -id-	Base: Öl . Chi FE 177° (ItOH)
29	H	H	» H	-CH2-	-id-	Base: Öl Chi Fg 174-° (ItOH abs.)
30	Il ■ ■ ■	H	H	-0(0H3)£-	-id-	Base: Öl
51	H	3- H	H	-C(CHj)2-	-id-	Base: Öl .

8-ε 22/928601

TAEELIE II (Forts.)

Verb.Ui	C6H5-	Λ	H5OO-	E	E2	E3	H.	-C(OH3),- C	.;.v T	Eigenscliaftexi
'32			: H3CO-	HxGQ- 7 ·	H	' H	H	-GHg- ■	2 y- a ■ NQ2£5 ■	Base F 3r04° (Isopropyatlier)
33	HO-		HgG »	' H	H	H	-CH2-	-id-	Base F 105 (Isopropyather)
34		HgG ,	H	H	H	-GH(CgH5)-	-id-	Base F«. 92° (Isopropyather) Chi'FK i$Q° (ItOH abs.)
	H5G2C	H,	H	H	-cV	' -id- . ..■	Base: Öl saures Oxalat FQ 118-119° (AtOH abs.) : ^
36	HgG »		H5GO-	H	-GHg-	-id-	Base! Öl saures Oxalat ΡΛ 196°(!tOH 80%)
37	.OH-GHg-	H5GO-	. ■ H	H	-GHg-	-id- '	Base: öl saures Fumarat F^ 161° (ItOH)
38	« GH-GHg-	H5OO-	:. H	H	-C(CH3),	-id-	Bases Öl OhI Fx 127° (ItOH abs.)
1 39... ■		HxGO- 7	H	H	-CH2-	-id-	Base: Öl
40	- GH-GHg-O-	H	H	H	-OH2-	-id-	Base FG 78° (Isopropyather)
.41	H	H		-id-	Base: öl Chi F1- ·123 (lthanol)

TABELLE II (Forts.)

Verb.Nr.	H1	E2	E3	V	s X ■	Y	Eigenschäften
42	: HgG « GH-GHg-O- I1I	'H	H	H		-id-	Base: Öl Fumarat FE 142° (Äthanol)
43	(HxG)-GH-O-	H	H	Hi	-G(GH3)g- GH,		Base F^ 88° (Isoptopyather)
44		H ;	H	H ,'	-GH2-	-id-	Base F£ 93° (Isopropyäther) saures Fumarat F-g. 124° (Aceton)
si 45		H	H	H	-GH(QgH5)-	-id-	Base: öl · «^

■ H -G(CH₃)g-

Base: öl neutrale! (Aceton)

neutrales Fumarat F₁₇-

-CH

Base Eg 93° (lsopropy%.ther) GhI IHgO P₁- 103° (Aceton)

48

H '-GH(GgH₅)

Base: Öl

Base: öl

saures Fumarat Fv 109°(Aceton

50

-OHg-

Base Fg

(Isopropyäther)

GhI IHgO F_£ 95 inst. (Aceton)

TABELLE II

Verb.ttr.

Eigenscliaften

-O- H

Base Fg- 104-105°(Isopropy4-

äther)

GhI SV 134° (Aceton)

52

-0-

H -GH(G₂H₅)

Base: Öl

53

-O- H

Base Eg. 76° (Isopropyäther^ Chi Fg- 129° (Aceton)

54

-id-

Base: Öl _Q

'saures. Fumarat F-^

(Aceton)

55

GH₂-CO ο

₂ ο

H -CH^-

H₂

-id-

Base: Öl

GhI Fg. 202° (ItOH 95%)

56

ΟΗ,-GO- H

-id-

Base: Öl

Chi Fg. 152° (Aceton)

57

-id-

Base: Öl

GhI Fg; 197° (ItOH, 95%ig)

58

-CH₂-

-id-

Base Fg- 118° (ItOH)

Chi Fg. 228° (ItOH mit 25%

Wasser)

-Pi-O

u o P₁ ο

O fC\
ω OJ H

ν£> OJ
U) ill
H

φ M

CQ O

cd -H

PQ Ρ

•Η I

I	I
OJ	CVi
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I	i

OJ

PI .

-P CÖ-

-P (D O

cd

J?

ο O

ο-

Φ (Q

cd

•Η

αϊ

OJ O

5-

109825/2238 .

BAD ORIGINAL

In den folgenden Beispielen sind die Schmelzpunkte, falls keine andere Angabe gemacht wird, mit der Koflerbank (Sg) oder dem Kapillarrohr (1? ) bestimmt; sie sind nicht korrigiert. Von den Produkten wurde eine vollständige Elementaranalyse angefertigt. In allen Fällen stimmten die gefundenen Werte mit den berechneten überein, .

Herstellung der in Tabelle I genannten Carbon säuren* Beispiel 1: 4- - Pentyloxyphe'noxy essigsäure (Verb.D)

Zu einer Lösung von 12,6 g 4— Pentyloxy-phenol in 60 ml Aceton gibt man 19 g pulverisiertes Kaliumcarbonat und 13,5 g Bromessigsäureäthylester. Unter Rühren wird 6 Std. lang am Rückf luß gekocht. Danach wird der anorganische niederschlag abgesaugt, das iiltrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther behandelt. Die ^fcherphase wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird bei 180 - 185° (Bad temperatur) und 0,1 mm destillierte Man erhält so den A^thy!ester der 4— Pentylosyphenosyessigsäure«.

Zu 16 g dieses Esters gibt man 50 ml i/thanol und die Lösung von 6,8 g Kaliumhydroxyd in 120 ml Wasser. Dann wird 2 Std. am Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abgedampft, mit Wasser verdünnt und mit einer ausreichenden Menge Salzsäure angesäuert. Dabei fällt die 4— Pentyloxy-phenoxyessigsäure kristallin aus, Sie wird aus Isopropyläther umkristallisiert, I¹ * 115°·

Die Säuren A und G- der Tabelle I können analog hergestellt werden.* Bei Herstellung der Säure G wird der Bromessigester durch den eC - Brom-phenylessigester ersetzt. Die anderen Säuren können entsprechend dem folgenden Beispiel erhalten werden: _; Beispiel Zx 4— Buto^-pheno^isobuttersaure (Verb, 0)

-Xb-

Zu einer Lösung von 16,6 g 4-Butoxyphenol in 125 ml Aceton werden unter Kühlen auf Raumtemperatur 24 g pulverisiertes Natriumhydroxyd und dann, unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 18 - 20°, 18 g Chloroform zugegeben. Die Zugabe des Chloroforms, die eine exotherme Teaktion zur Folge hat, dauert ca. 11/2 Std.. Nach beendeter Wärmeentwicklung wird unter fortgesetztem Rühren noch 4- Std. am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt, der unlösliche Anteil mit Äther extrahiert, die wässrige Schicht abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert, worauf die gewünschte Säure als Rohprodukt aus fällt. Zum Reinigen wird die Säure in Äther gelöst, aus dem die Säure mit Kaliumearbonatlösung extrahiert wird. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert. Dann wird eingedampft und aus Petroläther umkristailisiert. F_ ■ 76°.

Die Säurechloride können durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die Carbonsäuren erhalten werden. Das folgende Beispiel illustriert diese Reaktion. Beispiel 5: 4~ Butoxy-phenoxyisobuttersäurechlorid.

Man erhitzt 12 g 4-Butoxy-phenoxyisobuttersäure in 30 ml Benzol mit 7,2 g Thionylchlorid 2 Std. lang am Rückfluß, !fach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel auf dem Wasserbad unter Wasserstrahl - Vakuum abgedampft und man destilliert den Rückstand bei ca. 145° (Badtemperatur) und 0,1 mm.

Die Umsetzung der Säufechloride mit den ρ Amino - benzoesäure - dialkylaminoalkylestern (insbes. ρ Amino - benzoesäure - diäthylaminoäthylester oder Procain) erfolgt am besten in Aceton (Verbindung 51)· Jedoch können auch andere Lösungsmittel verwendet werden. In einem der folgenden Beispiele (Verb. 3) wird Benzol verwendet.

109 8 2S/2238

Beispiel 4? 4- [.(4- Oyclopentyloxy - phenoxy) - isobutyrylaminoj - "benzoesäure - (2- diäthylaminoäthyl)~-ester. (Verb. 51) - .

Zu einer Lösung von 10,3 g ^- Cyclopentyloxy phenoxyacetyl chlor id in 60 ml Aceton werde-fi: 8,6 g Procainbase. in 40 ml Aceton zugesetzt. Die Reaktion erfolgt unter Temperatur erhöhung bis fast zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur fallen 11 g weißer Kristalle aus,

Fach dem Umkristallisieren aus Aceton schmelzen die Kristalle °

bei 134 - 135 · Es handelt sich um das Chlorhydrat der obigen Verbindung. ^

Zur Herstellung der entsprechenden Base wird das Chlorhydrat in ¥asser gelöst, dann'wird Äther und eine ausreichende Menge FatriumcarbonatlÖsung zugegeben. " Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein kristallines weißes Produkt, das aus Isopropylather umkristallisiert werden kann. Man erhält so die Base vom Ig = 104 - 105°· Beispiel 5i 4- L(4~ Chlor - phenoxy) - acetylaminoj' benzoesäure - (2- diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 3).

Zu einer Lösung von 4,9 g 4- chlor-phenoxyacetyl-

chlorid in 10 ml Benzol werden 5 »6 S Procain - b^ase in 70 ml f Benzol zugegeben. Bei der Reaktion kommt das Benzol zum Sieden. Beim Abkühlen fällt das Chlorhydrat der Verb. 3 aus. Fach dem Umkristallisieren aus 96^igem Äthylalkohol erhält man 9,5 g dieses Salzes vom I_n = 172°.

Die nach dem in Beisp. 4 beschriebenen Verfahren hergestellte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 13I⁰.

Alle in Tabelle II aufgeführten Verbindungen (mit Ausnahme der Verb. 59) wurden nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt. Man setzt jeweils das entsprechende Säure -

109825/2 238

chlorid mit der Procainbase um. Zur Herstellung der Verbindungen 7 - 11 wird die Procain "■*- "base durch folgende ρ - imino - benzoate ersetzt:

-Di-isopropylamino-2-äthylester (Verb. 7) -Dimethylamino-3-propylester-(Verb. 8) -Dimethylamino-2-methyl-l-äthylester (Verb. 9) -Piperidino-2-äthylester(Verb. 10) . -Morpholino-2-äthylester (Verb. 11)

Beispiel 6: 4-[_ (4- Chlor - phenoxy) - 2- butyrylamlnoj benzoesäure - (2- diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 5)·

Zu einer Lösung von 22,4 g 4- Chlor - phenoxy - 2-butyrylchlorid in 135 ml Aceton wird eine Lösung von 23 g Procain - Base in 115 al Aceton zugegeben. Die Reaktion ist exotherm. Nach einigen Minuten wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in Form, des Chlorhydrats der obigen Verbindung, das ein Öl darstellt, zersetzt. Man arbeitet sie in Beisp. 4- beschrieben und erhält die Base in Form eines Öls. Sie wird in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge .Oxalsäure behandelt. Man erhält 48 g des sauren Oxalate, das zu 90% aus Äthanol umchristallisiert werden kann. Beispiel 7? 4 - (2, 4- Dichlor - phenoxy) - acetylamino benzoesäure - ( 2 - diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 12).

Zu einer Lösung von 35 > 3 g 2,4 - Dichlorphenol in 200 ml Aceton werden 34,7 g Procain — base in 170 ml Aceton zugegeben. Es bildet sich das Chlorhydrat der obigen Verbindung, das nach dem Abkühlen abgesaugt und aus Methanol um— kristallisiert wird (61,5 S Ausbeute, E^- = 178°).

Die Base wird aus dem Chlorhydrat nach dem Verfahren

von Beispiel 4 erhalten. 3?™- =* 130° (Äthanol).

Beispiel 8; 4- (4- Chlor- 2- methyl-phenoxy) - isobutyrylamino - benzoesäure - (2- diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 24).

109825/2238

■ Zu einer Lösung von 35,1 S (4~ Chlor - 2- methyl *- phenoxy) - isobutyrylchlorid in 200 ml Aceton werden 33,5 S Procain - base in 170 ml Aceton gegeben. Die Reaktion ist exotherm. Durch Abkühlen, auch unter Einengen des Reaktionsgemischs, ist es nicht möglich, das Ghlorhydrat der obigen Verbindung in kristalliner Form herzustellen.

Die Base wird nach dem Verfahren von Beispiel 4 erhalten. Sie stellt ein Öl dar, das in Aceton mit der halbmolaren Menge Fumarsäure behandelt wird. Das neutrale Fumarat kristallisiert langsam. Durch Absaugen erhält man ein Pro dukt vom Fg- * 133°· Hach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert. „

Beispiel 9* 4-L (4- Allyloxy - phenoxy) - isobutyrylamino)J benzoesäure - (2- diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 42).

Zu einer Lösung von 12 g (4- Allyloxy - phenoxy) isobutyrylchlorid in 75 ml Aceton werden 10,8 g Procain - base in 50 ml Aceton zugegeben. Mach der Umsetzung wird das Lö sungsmittel abgedampft und das Ghlorhydrat wie in Beispiel 4 beschrieben zersetzt. Die Base wird dann in Aceton gelöst und mit einer stÖchiometrischen Menge Fumarsäure behandelt. Man erhält 22 g des sauren Fumarats vom Fg » 142°. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.

Beispiel 10: 4-L (4- Amino - phenoxy) - acetylaminoj — benzoesäure - (2- diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 59).

Zu einer Losung von 13,7 S der Verb. 5S_n.in 300 ml . zugegeben

Äthanol werden 2 g Palladium / Kohlfc (5% Pd)K Dann wird in wasserstoff atmo Sphäre von 1 at gerührt bis die Wasserstoff aufnahme aufhört. Die Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge erfolgt in 25 Min.. Der Katalysator wird entfernt, das Lösungsmittel abgedampft und das zurückbleibende Öl wird in Äther gelöst. Man gibt eine entsprecheiide Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff **4» in Äther zu zwecks Fällung des Dichlorhydrats» Letzteres wird abgesaugt und aus Äthanol um-

tO9SaS/2230 .

'kristallisiert (7,2 g). Die Ausbeute an Dichlorhydrat . - beträgt 45%, F^ » 230°.

Zur Herstellung der Base wird das Chlorhydrat in wässriger Lösung wie in Beispiel 4 beschrieben zersetzt. ' Die reine Base scn'ilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 66 .

Mit den in Tab. II aufgeführten Verbindungen wurden verschiedene «Versuche durchgeführt. Gewöhnlich wurden sie in Form der Salze verwendet, oder in Form der Base, wenn nur diese isoliert worden war.

1. Wirkung auf den FettSäuregehalt der Leber von weißen Ratten,= die protein-arm ernährt worden waren. Männliche Ratten von 150 - 200 g Körpergewicht wurden mit proteinarmer Nahrung folgender Zusammensetzung (H. Tucker, H.C. Eckstein, Journ. of Biol. Chemistry 1937, 121,, 479) gefüttert:

- Casein 5 g

- Glucose 47,5 g

- Agar-agar .. 2 g

- Schweine schmalz. 40 g

- Mineralsalze ..................... 3g

-Hefe 2g

Diese Nahrung führt nach 15 Tagen zu starker Leber - steatose, wobei die Gesamt - fettsäuremenge gegenüber normal gefütterten Ratten um mehr als 100% zunehmen kann.

Ein Teil der so ernährten Ratten wird von Anfang an mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von täglich 0,5 m MoIAg behandelt» Die Verabreichung erfolgt oral.

Am 15· Versuchstag werden die Tiere geschlachtet und der Ge-. samt - fettsäure - gehalt der Leber wird nach dem colori -

10982572238

metrischen Verfahren von Duncomb (Clinica Chimica Acta 1964, 9", 122) "bestimmt, und zwar nach alkalischer Hydrolyse und Extraktion nach dem■Verfahren von Dole (Journal of Clinical Investigation 1956, 35, 150).

Die Ergebnisse^ sind als relative Menge Pettsäure 'in der Rattenleber wiedergegeben. Der bei den normal er nährten Vergleichstieren ermittelte Wert wurde mit 0 angesetzt, während der bei den proteinarm ernährten, unbehandelten Tieren festgestellte Vert = ■"+ 100 gesetzt wurde.

Die Ergebnisse sind in Tab. IV wiedergegeben.

2. Wirkung auf den Metabolismus von" Aspergillus niger (Sterigmatocystis Nigra SN 315)·

Der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den allgemeinen Stoffwechsel eines überfütterten Organismus wurde unter Verwendung von Aspergillus niger (Sterigmatocystis Nigra SN 315) untersucht. Dieser Pilz synthetisiert bei Züchtung auf einem g'lykosidreichen Medium eine erhöhte Menge an Reservefett und produziert exogenes Äthanol. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen dem EuItürmedium zugesetzt, und die Ausbeute wurde verglichen mit der Mycelmenge, die aus dem gleichen Medium, jedoch ohne den erfindungsgemäßen Zusatz, erhalten worden war. "

Es wurde auch die Bildung von Äthanol, oCr~. Ke to glutarsäure und. Brenztraubensäure, yerglichen. . ..-'-A) Züchtungsbedingungen. ... · .

Kulturmedium.

Das Medium bestand.jeweils, aus 40 ml einer Losung, die pro Liter, folgende Bestandteile, enthielt:

- ·Ammoniumnitrat ·. ,. *.. ,* .,.....>... 3 ·.· g ■ · " ■"

- Kaliumchlorid . _Λ.......»^;......... 0,5- g

- Magne siumsulf at, 7H₂P · · · ·... ·. * · ·. 0,5 g

109825/2238

- einbasisches Kaliumphosphät .... 1,0 g

- Fe SO₄. 7H₂O :... 0,01112 s

- Zn SO₄. 7H₂O ............... 0,01150 g

-CuSO₄. 5H₂O .... 0,00125 g

- Mn SO₄. IH₂Q 0,00084-5 g

- Ämmöniummolybdat. 4H₂O ......... 0, OOO35J g

Die Versuche werden mit vier Konzentrationen

-o — 4·

der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 10 M, 5x10 M,

5xlO~%, 5xl0"⁶M, durchgeführt. ^

Alle Medieiax wurden im Autoclaven bei 110° 20 Min, lang sterilisiert.

Impfung:

A. Niger wird auf einem Karottenrohr gehalten. Die Sporen werden in einem Zwischenmedium aus sterilem Wasser aufgefangen, und die Impfung erfolgt durch Zugabe aliquoter Teile des Zwischenmediums zum Kulturmedium,

Züchtung:

Die Züchtung erfolgt in 150 m - Kolben mit engem Hals während 70 Std. bei 34- - 35°.

Aufarbeitung:

Die Kulturmedien, werden durch Musselin filtriert, dann wird das Mycel mit destilliertem Wasser durchspült und abgesaugt, worauf der trockene Gesamtextrakt bestimmt wird. Kulturmedium und Waschwässer wird durch Zugabe von.destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, und die erhaltene Lösung wird auf Gehalt an Äthanol, öL- Keto - glutarsäure und Brenztraubensäure untersucht., . . _;

B) Bestimmungsmethoden. . -

ürockenextrakt: . ■ .. ..----.

. Das_ Mycel. wird fein gepulvert, dann bei 105° bis zur Gewicht skonstanZ: gehalten (ca. 7. Std.). . . . .

Äthanols -

Nach der Destillation wird das Äthanol oxydativ mit 109826/2238

Nitrochromsäure bestimmt. - \

tfC - Keto - glutarsäure und Brenztraubensäure.

Diese Säuren werden quantitativ in die 2,4-Dinitrophenylhydrazone überführt. Letztere werden durch . Dünnschichtenchromatographie mit Kieselsäure (Entwickler: mit 0,5 N Ammoniak gesättigtes η - Butanol) getrennt. Die Intensität der bei "verschiedenen Verdünnungen des Mediums erhaltenen Flecken wird ^verglichen mit den mit bekannten Konzentrationen der Dinitrophenylhydra£one erhaltenen Flecken (R^ in der Nahe von 0,10 und 0,35).
C) Wiedergabe der Ergebnisse.

Alle Versuche wurden 3-fach für ^eä.e Konzentration der zu untersuchenden Substanzen durchgeführt. Der Mittelwert wurde mit dem Mittelwert aus 6 analog gezüchteten Ver-

verglxchen

gleichsversuchenff wobei der Mittelwert in allen Fällen auf 100 bezogen wurde.

Die Abweichungen innerhalb einer Serie (3Versuche oder 6 Vergleichsversuche) sind folgender Größe j

trockener Extraktϊ Hh 2% Ithanol: +_ 5 %

Ketosäuren: +_-10-%- *

Die Ergebnisse sind in 5?ab. IV zusammengestellt. "

3) Aktivierende Wirkung auf die Atmung von Rattenhirn - homo geni sat.

Die Untersuchung erfolgte mit der Verbindung 3 und Procain als Vergleichssubstanz. Es wurde nach der Methode von Warburg gearbeitet. Das Hirn von weißen Ratten wurde zer kleiner* und mit Ringer - lösung verdünnt. In folgender Tabelle sind die Ergebnisse wiedergegeben, ausgedrückt als prozentuale Erhöhung der aeroben Glycolyse in Abhängigkeit von der Konzentration der zu untersuchenden Substanz im Homogenisat.

109825/2236 Λ

TABELLE III

Molare Konzentration Yerb.	- VJl	.10-5	5.10-6	5.1O"7
Procain		+ 2	+ 5	+ 5-
Verb. 3		+ 33	+ 25.	+ 10

1 O 9 8 2 S / 2 2 3 8

	IABELEE IV	,^r.Extr. AtOH ; oC -EetOgI. Brenztr.	5xio"4 M-.	5xlO"5 M	5xio"6 M	<
' · ■		s.o.				. - —
Verb.Hr*	Fettsäure in Asp. 10 ■ Rattenleber Nig. M	- so 75 s.o. ^0 170 1350
1	+ 108	s.o. 54 160 185 100	76 73 420 100	105 100 , 85 100	105 100 40 ~ 100
2	+ 44	s.o. 60 85 140 180	62 210 215 100	100 150 65 ■- 600	100 140 90 45O
3	+ ■ 43	s.o. 55 120 120 360	66 130 140 120	oooo OHHO H HHH	103 100 70 100
4	0	_ - _	70 ' 180 130 270	100 140 110 100	UNOOO OGOLNO H H
5	-.1^	- -- '	"-■	-	—
6	+ 4	- -	-	- ■	-
7	+ 52
8	+ 55	1098 25/2 238	-	—
9	+ 100
10	+ 40

TABELIiE IV (Forts.)

Verb.Nr. Fettsäure in Asp. ΙΟ"⁵ ^xlO"⁴ 5xlO~^ 5xlO~⁶

Rattenleber H"ig. EM M M + 35

- 28 Jfr.Extr. 47 68 92 100

AtOH 125 « 160 130 120

<£-Ketogl.140 180 160 120

• Brenztr. 200 150 100 100

+5 s.o. 1 42 100 105

toxisch O 40 115 80

30 120 90 60

200 100 70 45

+19 s.o. I 60 95 104

O 63 60 91

30 135 73 90

170 140 140 110

+1 s.o. 11 100 100

O O 80 100

20 20 30 60

420 310 400 600

-- s.o. 1 7 93 100

O 20 100 100

• 40 40 120 100

100 100 100 100

+10 s.o., 53 62 100 100

135 100 100 100

120 120 100 100

250 170 140 170

+'74 s.o. 65 75 95 103

110 150 150 105

175 175 65 65

100 100 50 O

109825/2238

gAEKLLE IV (fforts.)

Verb.Έτ.	Fettsäure in .... Rattenleber	Asp. HIg.	—	5xio"4 M	. M	5xio"6 M
19-	-—	-		-	-	-
20	- —	-	—	- -	—	-
- 21	■—	■ -		-	-

- 6 Jir.Extr. 80 85 ' 100 100

ItOH 115 HO 125 100

^-Ketogl. 150 120 90 90

Brenztr. 280 170 225 100

+ 20 s.o. 0 45 100 100

0 65 85 105

55 HO 75 85

450 300 100 . 100

- 3 s.o. 5 58 98 102·

; 0 52 84 93

70 130 100 loo

200 150.. 100 100

+62 .. s.ο; 1 26 94 97

0-55 140 105

10 130 130 75

+ 23 s.o. 1 1 97 100

0 O 100 82

20 20 60 60

200 200 100 100

+12 s.o. 43 50 97 105

. 64 95 95 70

120 150 60 60

200 160 130 100'

1098 25/2230

ffABELIE IV (Fort s.)

-	Fettsäure in	I	Asp.	10-5	1	J f>.„', V /	1	5xio 5	92	5xio~6
Verb.Er.	Rattenleber	+ 46	Nig.	M	0	M	0	M	110	M '
	+ 8		ία?. Ext r.	20	20	70	100
28			AtOH	100	100	100	110
			<A-Ketogl.	1	1	85	70
			Brenztr.	0	0	190	100
	+ 22		s_. ο.	15	15	100	98
29	-			200	150	100	115
				1	1	96	70 -
		+ 90		0	0	85	100
		- 1	S ..O .	35	35	90	100
30				160	160	100	100
				1	1	97	60
			Q-	0	70	65 ,
	+ 55	s.o.	30	30	80	100
31 .			200	200	130	65
		6	28	85	80
		14	33	85	100
	s.o.	65	40	120	100 .
32		160	160	130	75
					120
		100	100	100	100
	s.o.	115	100	115
33	s.o.	200	170	85	100
34		100	0	0	85
					85
					0
	s.o.
35

109825/2 23 8

IABELIE IV (Forts.)

Verb.Nr. Fettsäure in Asp. 10 ⁵ ^xlO"⁴ 5x10"^ 5x10 ⁶

Eattenleber Nig. ", M M M M

+ 18 |Lr. Extr. 85 92 105 100

AtOH 215 150 86 ?6

y~-Ketogi: 210 170 '130 100

Brenztr, OO OO

+ 53 s.o. 87 95 106 103

150 185 80 65

210 160 115 115

25 0 O O

+24 s.o. 56 81 100 100

75 78 85 100

100 100 100 75

0 0 0 0

+23 s.o. 0 23 87 100

0 15 92 87

0 65 50 50

0 0 0 0

+60 s.o. 98 98 104 102

85 94 80 70

120 100 80 40 _Λ

0 0 0 0 i

- 10 s.o. 84 84 96 110

.72 87 120 75

130 130 90 90

90 90 90 90

- 8 s.o. 80 94 92· 100

60 70 120 94

55 -55 90 90

130 130 130 90

109825/22 38

	TABELLE IV (Forts.)	-	Asp.	10"3	5xio 4	164331	7
			Nig.	M	M
	Fettsäure in		t.r.Extr.	83	93	5xlO"5
Verb. I1Tr.	Rattenleber		ItOH	45	60	E	5xio~6
	'+ 21		Ά-Ketogl	. 70	50	104	H
43			Brenztr.	0	0	74	95
			s.o.	1	49	50	116
				0	100	0	50
	+ 16			50	160	98	0
44				200	130	100	100
		s.o.	0	35	100	115
			0	66	100	100
	+ 63		0	70	84 :	100
45			0	0	• 160	100
		s.o.	1	1	70	100
			0	0	0	70
	+ 38		25	25	100	0
46			160	160	66	100
		s.o.	1	1	44	87
			0	O	100	64
			30	30	96	100
47			550	450	77	92
		s.o.	1	1	140	110
		0	0	270	140
		30	30	89	180
48		450	350	73	89
	s.o.	1	1	100	120
		0	0	27O	100*
		30	30	62	180
49		450	350	72	88
			100	105
		270	100
	180

109 8 25/2238

IV (Forts.)

Verb.Mr. Fettsäure' in Asp. Rattenleber Nig. IQ"⁵ 5*10

5x10

51

- 12

tr.Extr. ItOH

Brenztr. 0
0
0
0

2 79 97

0 10? 100

0 75 75

0 0 0

+ 8

s. o, O
O
O
O

O 80

0 94

0 90

ο 50

.92 92 90

⁵⁰ -I

94
110
180
270

105
93
90

200

105

55 130 200

56

51

57

+ 138

s.o.

91	95	98	103
108	100	8?"=	78
180	180	90	90
130	200	0	0

ι	58	.+ 46	s.o.
59	+ 51	s.o. ■:"■ .■ :
60	+ 150	S.O. .-"■"- . ".-■■"-:."..

, 109825/2238

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie z.B. die Verbindungen 3,6,24,32,49 und 51 können in der Therapie zur Behandlung von gestörtem Fettstoffwechsel verwendet werden. Die Verbindungen können insbesondere eingesetzt werden bei:

Hyperlipämie, z.B. durch die Ernährung bedingter Hypercholesterinämie, vererbter Idiopathie und Hypertriglyceridämie, ,

Gewebeverfettung wie Dylipämie der Arterien, Fettleibigkeit, Lebersteatose, Sehnenxanthomatοse, Mißbildung.

Die Dosierung kann zwischen 10 und I5OO mg pro Tag schwanken. Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Suppositorien, Präparaten zur lokalen Anwendung, Trinkampullen und Injektionsflüssigkeiten erfolgen.

10 9 8 2 5 Il2 3 8

Claims (7)

1. 0 _ X —GO -HH ■{' \\ OO — O —Ϊ (I)

   In der R-. , Rp, R^ und R₂, je ein Wasserst off atom, ein Halogenatom, insbesondere Chlor, die Trifluormethyl gruppe, einen geradkettigen oder .verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten niederen Alkylrest, einen Phenyl - ä alkyl- oder Phenylrest, feine freie oder durch einen geradfeettigen oder verz\tfeigten, gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest, einen Cykloalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest verätherte Hydroxylgruppe, eine niedere Acylgruppe, eine Nitro-, Amino- oder SuIfamylgruppe, X eine gegebenenfalls durch geradfeettige oder verzweigte Alkylreste oder Phenyl substituierte Methylengruppe, und Y einen Dialrkylaminoalkylrest bedeuten, in dem die beiden N - ständigen Alkylgruppen geradteettige oder verzweigte niedere Alkylreste sind oder zusammen einen Ring mit einem weiteren Heteroatom wie z.B. einem Sauerstoffatom bilden, wobei der an den Sauerstoff gebundene Rest eine gerade oder ver zweigte Kette von 2 bis 3 C - Atomen trägt, "

   mit Ausnahme folgender Bedeutungen: R^ » CIj Rp » R₅, =» () ()

   R₄ - H; X = 0(0Hs)₂ -} Y = CH₂ - CH₂ - N'(P₂H₅-)^» deren Säureadditionssalze.
2. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der Y ein Diäthylaminoäthylrest ist. ·
3. 3. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsäureamiden der Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurechlorid der Formel

   1098 25/2238

   0~-X—CO—-Cl

   ■II.

   mit Procain oder einer Verbindung der Formel

   CX)-O T

   III.

   umsetzt, oder Verbindungen der !formel I, in denen einer

   der Eeste E-,

   IU oder E₂,

   bedeutet, reduziert.
4. 4·. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder .einem Keton wie Aceton durchführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Baum temperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-5» dadurch gekennzeichnet, daß man das zunächst erhaltene Chlorhydrat in wässriger Lösung mit einem alkalischen Mittel, beispielsweise Natriumcarbonat, zersetzt, die freigesetzte Base extrahiert, beispielsweise mit Äthylä'ther oder Äthylacetat, und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
7. 7. Phenoxyessigsäuren der Formel

   "A,— X—CO — OH 0

   109825/2238

   1843317

   in der A-,, Ap und A, folgende Bedeutungen t>esitzen:

   A.

   Cl

   (H,G)p GH-O

   n-C,

   - 0
   id.
   id.

   - ^G6^H13-0

   Gl H

   -id. id. id. id. id.

   -id-CH₂ CH(G₂H₅)

   GH₀ - 0

   id.

   EtablIssements Clia-ByXa

   Recht;

   109825/2238