DE1643317A1 - Basische Phenoxy-acetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Basische Phenoxy-acetamide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1643317A1 DE1643317A1 DE19671643317 DE1643317A DE1643317A1 DE 1643317 A1 DE1643317 A1 DE 1643317A1 DE 19671643317 DE19671643317 DE 19671643317 DE 1643317 A DE1643317 A DE 1643317A DE 1643317 A1 DE1643317 A1 DE 1643317A1
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Description
Basische Phenoxy-acetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung,
Es ist bekannt, daß Procain die Zellatmung begünstigt (A. Asian, Arzneimittelforschung 1958, S.11).
Man kann seine Aktivität noch erhöhen, indem man die freie
Aminogruppe mit Nikotinsäure umsetzt unter Bildung einer Amidgruppe (E/L Zirm und A, Pongratz, Arzneimittelforschung
I960, S.412). ■'...-"...
Es ist andrerseits bekannt, daß bestimmte Derivate der Phenoxyessigsäure interessante Effekte auf den Fettstoffwechsel
beim Menschen ausüben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen deren Struktur dem Procain und den Phenoxyessigsäure!! ähnelt
und die ebenfalls eine günstige Wirkung auf die Zellatmung,
die Gewebeatmung und den Fett Stoffwechsel ausüben. Die Verbindungen entsprechen der Formel ■
Vv JL. __^ °
Λγ -y :
in der E, ? ,R„r R-* ^1^- Rji Wasserstoff oder ein Halogen, insbesondere
Chlor, eine Trifluormethylgruppe, eine geradkettige
oder verzweigte, gegebenenfalls ungesättigte niedrige Alkylgruppe,
eineil· Phenylalkyl- oder Phenylrest, eine freie oder
auxxh eine gerade oder verzweigte-,- gegebenenfalls ungesättigte
iJLkylgruppe oder eine Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Pheuylgruppe
verätherte Hydroxylgruppe,:-einen niederen Acylrest, eine
109825/2238 ' _ ". ■ = .
BAD ORIGINAL
Nitro-, Amino- oder SuIfamylgruppe bedeuten, X. eine Methylengruppe
darstellt, die ein oder zwei Substituenten in l?orm von
geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylresten oder einem
Phenylrest tragen kann, und Y einen Dialkylaminoalkylrest darstellt,
in welchem die beiden an das Stickstoffatom gebundenen Alkylreste gerade oder verzweigte niedere Alkylreste sind, die
auch zu einem Ring geschlossen sein können, der gegebenenfalls
ein^weiteres Heteroatom, z.B. ein Sauerstoffatom, aufweist,
wobei"der an das Sauerstoffatom gebundene Alkylrest eine lineare
oder verzweigte Kette von 2 bis 3 C - Atomen trägt, unter Ausschluß
folgender Bedeutungen; E-, =* 01} E2 a -^* β -^a. ~ ^;
X - -G (GH3)2_; T » OH2 - CH2- K-(C2He) 2-Vorzugsweise
stellt T den Diäthylaminoäthylrest dar.
Die vom Gegenstand der Erfindung ausgeschlossene Verbindung, die als Öl erhalten wurde und von der kristalline
SaIze.nicht bekannt sind, wurde von M. Melandri, A. Buttini,
G.M. Carminati und P. Galimberti in Bolletino Chimico
Farmaceutico, Jahrg. 1964, Bd. 103, S. 475 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, das dadurch;
gekennzeichnet ist, daß man Säurechloride der Formel
T | T | .0 - | X | - G | -. 01 | |
4 s | J | |||||
Ei | \ | |||||
in der R-. bis R2, und X die obige Bedeutung besitzen, mit
Procain oder einer entsprechenden Verbindung der JOrmel
-0
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BAD ORIGINAL
in der T die obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Säurechloride
können nach klassischen Methoden hergestellt werden, insbesondere durch Umsetzung von Thionylchlorid mit der entsprechenden
Säure in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Benzol. Sie
werden durch Destillation isoliert und dann direkt verwendet.
Die Säuren, aus denen die genannten Chloride herstellbar sind, können erhalten werden durch Kondensation von
entsprechend substituierten Phenolen
entweder mit einem Alkylester, insbes. einem nied- "
rigen Alkylester der oC·- Bromessigsäure, & Brombutt er säure,
cL.'- Bromisobuttersäure, öC _ Brompropionsäure, cL· - Bromisovaleriansäure
oder eC-Bromphenylessigsäure, wobei der
resultierende Ester in einer gesonderten Stufe zur Säure verseift
wird,
oder, falls X den zweiwertigen Rest -G (CHx)p- bedeutet,
mit Aceton und Chloroform in Gegenwart von pulverisiertem Natriumhydr oxy d.
Einige dieser Säuren, die in den Beispielen beschrieben sind, sind neu und stellen einen Teil der vorliegen- . t
den Erfindung dar. Sie sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
In dieser Tabelle bezeichnet Fg- den mit der Kofier-,
bank, Fn den im Kapillarrohr ermittelten Schmelzpunkt.
10 9825/2238
O - Σ - Q - QH
E1 | E0 | GH(O6H5) | Schmelzpunkt und | Bezeich |
χ | C- | G(GH3)2 | beim Umkristalli | nung |
0(CH3)2 | sieren verwendetes | |||
GH2 | Lösungsmittel | |||
Gl | 01 | GH(G2H5) | FE 136-1370 (Benzol) | A |
Isopropoxy | H | G(OH^)2 | % 57° (Petroläther) | B |
η-Butoxy | H | OH2 | ΈΚ ?6° (Petroläther). | 0 |
n-Pentyloxy | H | 0(GH3)2 | F- 115° (Isopropyläther) | D |
n-Pentyloxy | H | G(GH3)2 | F„ 58° (Petroläther) | E |
n-Pentyloxy | H | F 73° (Petroläther) | F | |
n-Hexyloxy | H | Fc 114° (Benzol) | - G | |
Cyclopentyloxy | H | FE 100° (Isopropyläther) | H | |
Benzyloxy | H | FK 137° (Isopropyläther) | I | |
Die Umsetzung der Säurechloride mit den Aminoestern,
insbes* mit Procain, erfolgt vorzugsweise in einem
wasserfreien und inerten Lösungsmittel, beispielsweise
einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, oder besser in einem Keton wie Aceton, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur
und dem Siedepunkt des Verdünnungsmittels» Man erhält das Amid in Form des Ohlorhydrats, das in vielen Fällen direkt
kristallisiertο /ist dies nicht der FaIl5 so empfiehlt
es sich, zur Herstellung eines kristallinen Salzes das Chlorhydrat in wässriger Lösung'durch ein alkalisches Agens wie
z.Br Natriumcarbonat, zu zersetzen, die freigesetzte Base mit
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■~5 " 1043317
einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthyläther oder Ä'thylacetat,
zu extrahieren, das Lösungsmittel abzudampfen und
den Rückstand mit einer Mineral- oder einer organischen Säure, z«B* Fumarsäure oder Oxalsäure, in äquimolaren Mengen zu versetzen.
Die Salze (Hydrochloride, Fumarate, Oxalate und •dgl.) können durch Umkristallisieren gereinigt werden. Auch
die entsprechenden Basen wurden verschiedentlich in kristall
liner Form erhalten..
Zur Herstellung von 4— (p- Aminophenöxy) -■ acetylamino
- benzoesäure - (2-diäthylaminöäthyl) — ester empfiehlt
es sich, die entsprechende Fitroverbindung in an sich bekann- g
ter Weise; zu reduzieren, z.B. mit Eisen, Zink oder Zinn in
saurer Lösung oder mit Zinn (II)-- Chlorid in Gegenwart eines
Katalysators (insbesondere Palladium/Eohle) in einem Lösungsmittel wie z.B. Äthylalkohol.
Die in !Tabelle Il aufgeführten Produkte wurden als
Salze wie auch als Basen hergestellt. Sie wurden durch Elementaranalyse
und IR - Spektrum (ünicam S.P.2000) identifiziert.
Die Basen zeigen, unter anderem, in Methylenchlorid-Xosung
eine Bande bei 34-00 cm" (KH), eine breite und intensive
Bande bei I70O cm" (Amid I und Ester gemischt),, eine Doppelbande
bei 1600 cm"1 und die Amidbande II bei 1530 cm"1. Die f
Salze Meisen gelegentlich Besonderheiten auf; Das Chlorhydrat der Verbindung 3 kann, wie festgestellt wurde, in 2 isomeren
Formen vorliegen, die denselben Schmelzpunkt besitzen (auch
der Mischschmelzpunkt ist identisch), und deren Bildung von der
Kristallisationszeit abhängt. Die beiden Formen unterscheiden
sich in ihrem IR - Spektrum (in E Br): Die eine Form (Mr*l)
zeigt u.A. eine starke Bande in der Hahe von 17IO cm (GO)1
1 ate andere zeigt Z Banden, wovon eine bei !71Q cm , die andere
"bei 1680 cm" liegt. Man erhalt die eine oder andere Form Je
man die trennung, des kristallinen Produkts von der Mutterlauge
rasch (1. Form) oder langsam .(2. Form) vornimmt.
Auch bei den anderen öhlorhy<lräten beobachtet man
1OS82S/2230
das bei Verbindung 3 festgestellte Verhalten bezüglich der
GO - Bande.
Die Fumarate und Oxalate weisen u.a,. eine mehr oder weniger starke und häufig komplexe Bande zwischen
1680 und 1720 cm"1 auf.
10982572238
8εζ< | Verb,Hr. | : 1918 6 | OL | . >2 | Ε, | < | a?ABELLE | II | T | .G2H5 | • | Base *Chl |
1643317 |
1 | "1 | Ξ | H | H, | X | cL | Eigenschaften ■-■ | ||||||
H | -CH2- | CH2-C | ■JT-g-860 (Isopropyäther) J?K 158° (ItOH abs.) |
||||||||||
Xl Xl Jl Μ. — KjH^kj^iLc-J— LzJl0-UXi0-INNp tj i3ase · *-;±
d 5 d. d. L/ρUr
■ ■ ·^ neutrales Fumarat F
(Aceton)
.; · ' Base }TE 131° (A'tOH)
G1 H H H -GH2- ■ -id-· Chi F 172° (ItOH, 96%ig)
01 H E H -CH(GH3)- -id- saures Oxalat ^ 180°
Base: Öl saures O (itOH, 96%ig)
Cl H H H -CH(G2H5)- -id- . Base: Öl
. saures Oxalat 1?Ε 181°
(ItOH9 96%ig)
Gl H H H. -C(GH3)2- .. -id- saures Oxalat FQ 10?°(Aceton
)p Base jTt.144·0 (Isopropyäther)
- ■ 01 . H Ξ H -0V ^2-0V11SiH(CH,);, OhI JE195° (Me OH)
8833/938801 ,
IEk II (Forts.)
Verb.Nr. ■ | Gl | R2 | R3 | H | -OH2- | OH2-CH2-OH2, | "KT 3 |
Eigenschaften |
8 | * | H' ,:, | Base Fg 125°(Isopropy-Z - äther) GhI Fg 175° (ItOH abs.) |
|||||
Cl
-OH2-
OH, Base Fg 104° (Isopropy*-
ather) OhI F1J- 211° (ItOH,
10
01
01
-CH2-
OH2-GH2-IQ
Base F^ 1480O (Isopropyi
OhI Μχ 205° (Me OH)
11 | Gl | '■' ' H | H | H | -GH2- | ß' GH2-GH2-N1V0J |
"N 0 |
Base Fg 130° (Benzol). OhI Fg 2220 (ltOH,7O%ig) |
12: ■ ■ | Gl | Gl | H | H | -GH2- | -id- | Base Fg 130° (ItOH) OhI Fg 178° (Me OH) |
|
13 | Ql | Gl | H , | H | -CH(CH3)- | Base: Öl saures Fumarat Fg 155-15' |
||
H -GH(G2H5)- -id-
Base: Öl saures Fumarat (ItOH abs.)
Verb.Nr.
a„
TAHELEE II (Forts.)
Eigenschaften
Gl
01
H -C(0H5)g-
-id-
Base J?E 90°(£sopropyäther)
saures Fumarat F·^ 156° (JLtOH abs»
16
Gl
Gl
-CH-GH(OH3)
-id-
y2
Base: Öl
saures Fumarat F-g- 95° (Äthylacetat
)
I
f |
17, " ■# | Cl | Cl | H : | H | -GH(C^H1-)- GI top |
2 2 CaH1- 2 ρ |
Base FE 102° (Isopropyäther) neutrales Fumarat Fg 167°(ItOH abs. )..■'■ ■' ' ■ . , ' ■;■ <j |
S | 18 | H | H | GF5 | -■ H | -CH2- | -id- | Base: Öl Chi FE 14-8° (Aceton) . |
19 | CH5 | GH5 | H | H | -CHg- G3 | /°2H5 l/^"~V-/XX^™"i,i <\Γ\ TT |
Base F 101° isopropyäther) |
|
20 | H1 | CH, | H | CH, | -CHg- | Base F 112° (isoprop/ather) Chi F 173P (He OH) |
||
21 ■.' '■■ ,. | H | H | CB5 | CH5 | -CHg- C] | 2 2 NGgH5 | Base F' 116° (Isopropyäther) | |
22 | Cl | 1 ■ /"I TT | H | H | -CHg- | -id- | Base F 117° (Isopropylither) • neutrales .Fumarat, F£ 114-115° (ItOH abs1.') |
!TABELIiE II (Forts.)
Yerb.Nr.
R-
Eigenschaften
Cl
-id-
Base: Öl
neutrales Fumarat Fg 14-5C
(ItOH abs.)
Cl
H -C(GHj)2 , -id-
Base: öl
neutrales Fumarat F-g· 133C
(ItOH)
>25 | (HjOjC | H | O5H5 | . H | H | -CH2- ; | -id- | Base FK 98°(lsoprop/ather) |
33 δ 26 |
(HjO3C | H | H ' | H · | H | -CH(C2H5) | -id- | Base s öl ^ |
27 | ι'ι ' /1JT /*t \ /Ί |
H | O6H5-OE. | H | H | -C(OHj)2- | -id- | Base: 01^ Chi FE 195° (Aceton) |
28 | C6H5 , ■ | H | t H | H | -CH2- | ■■■'. -id- | Base: Öl . Chi FE 177° (ItOH) |
|
29 | H | H | » H | -CH2- | -id- | Base: Öl Chi Fg 174-° (ItOH abs.) |
||
30 | Il ■ ■ ■ | H | H | -0(0H3)£- | -id- | Base: Öl | ||
51 | H | 3- H | H | -C(CHj)2- | -id- | Base: Öl . |
8-ε 22/928601
TAEELIE II (Forts.)
Verb.Ui | C6H5- | Λ | H5OO- | E | E2 | E3 | H. | -C(OH3),- C | .;.v T | Eigenscliaftexi |
'32 | : H3CO- | HxGQ- 7 · |
H | ' H | H | -GHg- ■ | 2 y- a ■ NQ2£5 ■ | Base F 3r04° (Isopropyatlier) | ||
33 | HO- | HgG » | ' H | H | H | -CH2- | -id- | Base F 105 (Isopropyather) | ||
34 | HgG , | H | H | H | -GH(CgH5)- | -id- | Base F«. 92° (Isopropyather) Chi'FK i$Q° (ItOH abs.) |
|||
H5G2C | H, | H | H | -cV | ' -id- . ..■ | Base: Öl saures Oxalat FQ 118-119° (AtOH abs.) : ^ |
||||
36 | HgG » | H5GO- | H | -GHg- | -id- | Base! Öl saures Oxalat ΡΛ 196°(!tOH 80%) |
||||
37 | .OH-GHg- | H5GO- | . ■ H | H | -GHg- | -id- ' | Base: öl saures Fumarat F^ 161° (ItOH) |
|||
38 | « GH-GHg- | H5OO- | :. H | H | -C(CH3), | -id- | Bases Öl OhI Fx 127° (ItOH abs.) |
|||
1 39... ■ | HxGO- 7 |
H | H | -CH2- | -id- | Base: Öl | ||||
40 | - GH-GHg-O- | H | H | H | -OH2- | -id- | Base FG 78° (Isopropyather) | |||
.41 | H | H | -id- | Base: öl Chi F1- ·123 (lthanol) |
||||||
TABELLE II (Forts.)
Verb.Nr. | H1 | E2 | E3 | V | s X ■ | Y | Eigenschäften |
42 | : HgG « GH-GHg-O- I1I |
'H | H | H | -id- | Base: Öl Fumarat FE 142° (Äthanol) |
|
43 | (HxG)-GH-O- | H | H | Hi | -G(GH3)g- GH, | Base F^ 88° (Isoptopyather) | |
44 | H ; | H | H ,' | -GH2- | -id- | Base F£ 93° (Isopropyäther) saures Fumarat F-g. 124° (Aceton) |
|
si 45 | H | H | H | -GH(QgH5)- | -id- | Base: öl · «^ |
■ H -G(CH3)g-
Base: öl neutrale! (Aceton)
neutrales Fumarat F17-
-CH
Base Eg 93° (lsopropy%.ther)
GhI IHgO P1- 103° (Aceton)
48
H '-GH(GgH5)
Base: Öl
Base: öl
saures Fumarat Fv 109°(Aceton
50
-OHg-
Base Fg
(Isopropyäther)
GhI IHgO F£ 95 inst. (Aceton)
Verb.ttr.
Eigenscliaften
-O- H
Base Fg- 104-105°(Isopropy4-
äther)
GhI SV 134° (Aceton)
52
-0-
H -GH(G2H5)
Base: Öl
53
-O- H
Base Eg. 76° (Isopropyäther^
Chi Fg- 129° (Aceton)
54
-id-
Base: Öl Q
'saures. Fumarat F-^
(Aceton)
55
GH2-CO ο
2
ο
H -CH^-
H2
-id-
Base: Öl
GhI Fg. 202° (ItOH 95%)
56
ΟΗ,-GO- H
-id-
Base: Öl
Chi Fg. 152° (Aceton)
57
-id-
Base: Öl
GhI Fg; 197° (ItOH, 95%ig)
58
-CH2-
-id-
Base Fg- 118° (ItOH)
Chi Fg. 228° (ItOH mit 25%
Wasser)
-Pi-O
u o
P1 ο
O fC\
ω OJ H
ω OJ H
ν£> OJ
U) ill
H
U) ill
H
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OJ | CVi |
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O | O |
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OJ
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-P (D O
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J?
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ο-
Φ (Q
cd
•Η
αϊ
OJ O
5-
109825/2238 .
BAD ORIGINAL
In den folgenden Beispielen sind die Schmelzpunkte, falls
keine andere Angabe gemacht wird, mit der Koflerbank (Sg)
oder dem Kapillarrohr (1? ) bestimmt; sie sind nicht korrigiert.
Von den Produkten wurde eine vollständige Elementaranalyse angefertigt. In allen Fällen stimmten die gefundenen
Werte mit den berechneten überein, .
Herstellung der in Tabelle I genannten Carbon säuren*
Beispiel 1: 4- - Pentyloxyphe'noxy essigsäure (Verb.D)
Zu einer Lösung von 12,6 g 4— Pentyloxy-phenol in
60 ml Aceton gibt man 19 g pulverisiertes Kaliumcarbonat und 13,5 g Bromessigsäureäthylester. Unter Rühren wird 6 Std. lang
am Rückf luß gekocht. Danach wird der anorganische niederschlag
abgesaugt, das iiltrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther behandelt. Die ^fcherphase wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird bei 180 - 185° (Bad temperatur)
und 0,1 mm destillierte Man erhält so den A^thy!ester der 4— Pentylosyphenosyessigsäure«.
Zu 16 g dieses Esters gibt man 50 ml i/thanol und
die Lösung von 6,8 g Kaliumhydroxyd in 120 ml Wasser. Dann
wird 2 Std. am Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abgedampft, mit Wasser verdünnt und mit einer
ausreichenden Menge Salzsäure angesäuert. Dabei fällt die
4— Pentyloxy-phenoxyessigsäure kristallin aus, Sie wird aus
Isopropyläther umkristallisiert, I1 * 115°·
Die Säuren A und G- der Tabelle I können analog hergestellt
werden.* Bei Herstellung der Säure G wird der Bromessigester durch den eC - Brom-phenylessigester ersetzt. Die
anderen Säuren können entsprechend dem folgenden Beispiel erhalten werden: ;
Beispiel Zx 4— Buto^-pheno^isobuttersaure (Verb, 0)
-Xb-
Zu einer Lösung von 16,6 g 4-Butoxyphenol in 125
ml Aceton werden unter Kühlen auf Raumtemperatur 24 g pulverisiertes Natriumhydroxyd und dann, unter Aufrechterhaltung
einer Innentemperatur von 18 - 20°, 18 g Chloroform zugegeben.
Die Zugabe des Chloroforms, die eine exotherme Teaktion zur
Folge hat, dauert ca. 11/2 Std.. Nach beendeter Wärmeentwicklung
wird unter fortgesetztem Rühren noch 4- Std. am Rückfluß
gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt, der unlösliche Anteil mit Äther
extrahiert, die wässrige Schicht abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert, worauf die gewünschte Säure als Rohprodukt aus fällt.
Zum Reinigen wird die Säure in Äther gelöst, aus dem die Säure mit Kaliumearbonatlösung extrahiert wird. Die wässrige
Phase wird abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert. Dann wird eingedampft und aus Petroläther umkristailisiert. F_ ■
76°.
Die Säurechloride können durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die Carbonsäuren erhalten werden. Das
folgende Beispiel illustriert diese Reaktion.
Beispiel 5: 4~ Butoxy-phenoxyisobuttersäurechlorid.
Man erhitzt 12 g 4-Butoxy-phenoxyisobuttersäure in
30 ml Benzol mit 7,2 g Thionylchlorid 2 Std. lang am Rückfluß,
!fach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel auf
dem Wasserbad unter Wasserstrahl - Vakuum abgedampft und man
destilliert den Rückstand bei ca. 145° (Badtemperatur) und
0,1 mm.
Die Umsetzung der Säufechloride mit den ρ Amino - benzoesäure - dialkylaminoalkylestern (insbes. ρ Amino
- benzoesäure - diäthylaminoäthylester oder Procain)
erfolgt am besten in Aceton (Verbindung 51)· Jedoch können
auch andere Lösungsmittel verwendet werden. In einem der folgenden Beispiele (Verb. 3) wird Benzol verwendet.
109 8 2S/2238
Beispiel 4? 4- [.(4- Oyclopentyloxy - phenoxy) - isobutyrylaminoj
- "benzoesäure - (2- diäthylaminoäthyl)~-ester.
(Verb. 51) - .
Zu einer Lösung von 10,3 g ^- Cyclopentyloxy phenoxyacetyl
chlor id in 60 ml Aceton werde-fi: 8,6 g Procainbase.
in 40 ml Aceton zugesetzt. Die Reaktion erfolgt unter Temperatur erhöhung bis fast zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Beim
Abkühlen auf Raumtemperatur fallen 11 g weißer Kristalle aus,
Fach dem Umkristallisieren aus Aceton schmelzen die Kristalle °
bei 134 - 135 · Es handelt sich um das Chlorhydrat der obigen
Verbindung. ^
Zur Herstellung der entsprechenden Base wird das
Chlorhydrat in ¥asser gelöst, dann'wird Äther und eine ausreichende Menge FatriumcarbonatlÖsung zugegeben. " Nach dem
Trocknen der ätherischen Lösung über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein kristallines weißes
Produkt, das aus Isopropylather umkristallisiert werden kann.
Man erhält so die Base vom Ig = 104 - 105°·
Beispiel 5i 4- L(4~ Chlor - phenoxy) - acetylaminoj' benzoesäure
- (2- diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 3).
Zu einer Lösung von 4,9 g 4- chlor-phenoxyacetyl-
chlorid in 10 ml Benzol werden 5 »6 S Procain - b^ase in 70 ml f
Benzol zugegeben. Bei der Reaktion kommt das Benzol zum Sieden. Beim Abkühlen fällt das Chlorhydrat der Verb. 3 aus.
Fach dem Umkristallisieren aus 96^igem Äthylalkohol erhält
man 9,5 g dieses Salzes vom In = 172°.
Die nach dem in Beisp. 4 beschriebenen Verfahren
hergestellte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 13I0.
Alle in Tabelle II aufgeführten Verbindungen (mit
Ausnahme der Verb. 59) wurden nach dem Verfahren des Beispiels
4 hergestellt. Man setzt jeweils das entsprechende Säure -
109825/2 238
chlorid mit der Procainbase um. Zur Herstellung der Verbindungen
7 - 11 wird die Procain "■*- "base durch folgende
ρ - imino - benzoate ersetzt:
-Di-isopropylamino-2-äthylester (Verb. 7)
-Dimethylamino-3-propylester-(Verb. 8)
-Dimethylamino-2-methyl-l-äthylester (Verb. 9)
-Piperidino-2-äthylester(Verb. 10)
. -Morpholino-2-äthylester (Verb. 11)
Beispiel 6: 4-[_ (4- Chlor - phenoxy) - 2- butyrylamlnoj benzoesäure
- (2- diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 5)·
Zu einer Lösung von 22,4 g 4- Chlor - phenoxy - 2-butyrylchlorid
in 135 ml Aceton wird eine Lösung von 23 g
Procain - Base in 115 al Aceton zugegeben. Die Reaktion ist
exotherm. Nach einigen Minuten wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in Form, des Chlorhydrats der obigen
Verbindung, das ein Öl darstellt, zersetzt. Man arbeitet sie
in Beisp. 4- beschrieben und erhält die Base in Form eines Öls. Sie wird in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren
Menge .Oxalsäure behandelt. Man erhält 48 g des sauren Oxalate,
das zu 90% aus Äthanol umchristallisiert werden kann.
Beispiel 7? 4 - (2, 4- Dichlor - phenoxy) - acetylamino benzoesäure
- ( 2 - diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 12).
Zu einer Lösung von 35 > 3 g 2,4 - Dichlorphenol in
200 ml Aceton werden 34,7 g Procain — base in 170 ml Aceton zugegeben. Es bildet sich das Chlorhydrat der obigen Verbindung,
das nach dem Abkühlen abgesaugt und aus Methanol um—
kristallisiert wird (61,5 S Ausbeute, E^- = 178°).
Die Base wird aus dem Chlorhydrat nach dem Verfahren
von Beispiel 4 erhalten. 3?™- =* 130° (Äthanol).
Beispiel 8; 4- (4- Chlor- 2- methyl-phenoxy) - isobutyrylamino
- benzoesäure - (2- diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 24).
109825/2238
■ Zu einer Lösung von 35,1 S (4~ Chlor - 2- methyl *-
phenoxy) - isobutyrylchlorid in 200 ml Aceton werden 33,5 S
Procain - base in 170 ml Aceton gegeben. Die Reaktion ist
exotherm. Durch Abkühlen, auch unter Einengen des Reaktionsgemischs,
ist es nicht möglich, das Ghlorhydrat der obigen Verbindung in kristalliner Form herzustellen.
Die Base wird nach dem Verfahren von Beispiel 4 erhalten. Sie stellt ein Öl dar, das in Aceton mit der halbmolaren Menge Fumarsäure behandelt wird. Das neutrale Fumarat
kristallisiert langsam. Durch Absaugen erhält man ein Pro dukt vom Fg- * 133°· Hach dem Umkristallisieren aus absolutem
Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert. „
Beispiel 9* 4-L (4- Allyloxy - phenoxy) - isobutyrylamino)J benzoesäure
- (2- diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 42).
Zu einer Lösung von 12 g (4- Allyloxy - phenoxy) isobutyrylchlorid
in 75 ml Aceton werden 10,8 g Procain - base
in 50 ml Aceton zugegeben. Mach der Umsetzung wird das Lö sungsmittel
abgedampft und das Ghlorhydrat wie in Beispiel 4 beschrieben zersetzt. Die Base wird dann in Aceton gelöst und
mit einer stÖchiometrischen Menge Fumarsäure behandelt. Man erhält 22 g des sauren Fumarats vom Fg » 142°. Nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Beispiel 10: 4-L (4- Amino - phenoxy) - acetylaminoj — benzoesäure - (2- diäthylaminoäthyl) - ester (Verb. 59).
Zu einer Losung von 13,7 S der Verb. 5Sn.in 300 ml
. zugegeben
Äthanol werden 2 g Palladium / Kohlfc (5% Pd)K Dann wird in
wasserstoff atmo Sphäre von 1 at gerührt bis die Wasserstoff aufnahme
aufhört. Die Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge erfolgt in 25 Min.. Der Katalysator wird entfernt, das
Lösungsmittel abgedampft und das zurückbleibende Öl wird in Äther gelöst. Man gibt eine entsprecheiide Menge einer Lösung
von Chlorwasserstoff **4» in Äther zu zwecks Fällung des
Dichlorhydrats» Letzteres wird abgesaugt und aus Äthanol um-
tO9SaS/2230 .
'kristallisiert (7,2 g). Die Ausbeute an Dichlorhydrat .
- beträgt 45%, F^ » 230°.
Zur Herstellung der Base wird das Chlorhydrat in wässriger Lösung wie in Beispiel 4 beschrieben zersetzt. '
Die reine Base scn'ilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther
bei 66 .
Mit den in Tab. II aufgeführten Verbindungen wurden verschiedene «Versuche durchgeführt. Gewöhnlich wurden sie in
Form der Salze verwendet, oder in Form der Base, wenn nur diese isoliert worden war.
1. Wirkung auf den FettSäuregehalt der Leber von
weißen Ratten,= die protein-arm ernährt worden waren.
Männliche Ratten von 150 - 200 g Körpergewicht wurden mit
proteinarmer Nahrung folgender Zusammensetzung (H. Tucker, H.C. Eckstein, Journ. of Biol. Chemistry 1937, 121,, 479) gefüttert:
- Casein 5 g
- Glucose 47,5 g
- Agar-agar .. 2 g
- Schweine schmalz. 40 g
- Mineralsalze ..................... 3g
-Hefe 2g
Diese Nahrung führt nach 15 Tagen zu starker Leber - steatose,
wobei die Gesamt - fettsäuremenge gegenüber normal gefütterten
Ratten um mehr als 100% zunehmen kann.
Ein Teil der so ernährten Ratten wird von Anfang
an mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis
von täglich 0,5 m MoIAg behandelt» Die Verabreichung erfolgt
oral.
Am 15· Versuchstag werden die Tiere geschlachtet und der Ge-. samt - fettsäure - gehalt der Leber wird nach dem colori -
10982572238
metrischen Verfahren von Duncomb (Clinica Chimica Acta 1964,
9", 122) "bestimmt, und zwar nach alkalischer Hydrolyse und
Extraktion nach dem■Verfahren von Dole (Journal of Clinical
Investigation 1956, 35, 150).
Die Ergebnisse^ sind als relative Menge Pettsäure
'in der Rattenleber wiedergegeben. Der bei den normal er nährten
Vergleichstieren ermittelte Wert wurde mit 0 angesetzt, während der bei den proteinarm ernährten, unbehandelten Tieren
festgestellte Vert = ■"+ 100 gesetzt wurde.
Die Ergebnisse sind in Tab. IV wiedergegeben.
2. Wirkung auf den Metabolismus von" Aspergillus niger (Sterigmatocystis Nigra SN 315)·
Der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf
den allgemeinen Stoffwechsel eines überfütterten Organismus wurde unter Verwendung von Aspergillus niger (Sterigmatocystis
Nigra SN 315) untersucht. Dieser Pilz synthetisiert bei
Züchtung auf einem g'lykosidreichen Medium eine erhöhte Menge
an Reservefett und produziert exogenes Äthanol. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen
dem EuItürmedium zugesetzt, und die Ausbeute wurde verglichen
mit der Mycelmenge, die aus dem gleichen Medium, jedoch ohne
den erfindungsgemäßen Zusatz, erhalten worden war. "
Es wurde auch die Bildung von Äthanol, oCr~. Ke to glutarsäure
und. Brenztraubensäure, yerglichen. . ..-'-A)
Züchtungsbedingungen. ... · .
Kulturmedium.
Das Medium bestand.jeweils, aus 40 ml einer Losung,
die pro Liter, folgende Bestandteile, enthielt:
- ·Ammoniumnitrat ·. ,. *.. ,* .,.....>... 3 ·.· g ■ · " ■"
- Kaliumchlorid . Λ.......»;......... 0,5- g
- Magne siumsulf at, 7H2P · · · ·... ·. * · ·. 0,5 g
109825/2238
- einbasisches Kaliumphosphät .... 1,0 g
- Fe SO4. 7H2O :... 0,01112 s
- Zn SO4. 7H2O ............... 0,01150 g
-CuSO4. 5H2O .... 0,00125 g
- Mn SO4. IH2Q 0,00084-5 g
- Ämmöniummolybdat. 4H2O ......... 0, OOO35J g
Die Versuche werden mit vier Konzentrationen
-o — 4·
der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 10 M, 5x10 M,
5xlO~%, 5xl0"6M, durchgeführt. ^
Alle Medieiax wurden im Autoclaven bei 110° 20 Min,
lang sterilisiert.
Impfung:
A. Niger wird auf einem Karottenrohr gehalten. Die Sporen werden in einem Zwischenmedium aus sterilem Wasser
aufgefangen, und die Impfung erfolgt durch Zugabe aliquoter Teile des Zwischenmediums zum Kulturmedium,
Züchtung:
Die Züchtung erfolgt in 150 m - Kolben mit engem
Hals während 70 Std. bei 34- - 35°.
Aufarbeitung:
Die Kulturmedien, werden durch Musselin filtriert, dann wird das Mycel mit destilliertem Wasser durchspült und
abgesaugt, worauf der trockene Gesamtextrakt bestimmt wird.
Kulturmedium und Waschwässer wird durch Zugabe von.destilliertem
Wasser auf 100 ml aufgefüllt, und die erhaltene Lösung wird auf Gehalt an Äthanol, öL- Keto - glutarsäure und Brenztraubensäure
untersucht., . . ;
B) Bestimmungsmethoden. . -
ürockenextrakt: . ■ .. ..----.
. Das_ Mycel. wird fein gepulvert, dann bei 105° bis zur Gewicht
skonstanZ: gehalten (ca. 7. Std.). . . . .
Äthanols -
Nach der Destillation wird das Äthanol oxydativ mit
109826/2238
Nitrochromsäure bestimmt. - \
tfC - Keto - glutarsäure und Brenztraubensäure.
Diese Säuren werden quantitativ in die 2,4-Dinitrophenylhydrazone
überführt. Letztere werden durch . Dünnschichtenchromatographie mit Kieselsäure (Entwickler:
mit 0,5 N Ammoniak gesättigtes η - Butanol) getrennt. Die
Intensität der bei "verschiedenen Verdünnungen des Mediums
erhaltenen Flecken wird ^verglichen mit den mit bekannten Konzentrationen der Dinitrophenylhydra£one erhaltenen Flecken
(R^ in der Nahe von 0,10 und 0,35).
C) Wiedergabe der Ergebnisse.
C) Wiedergabe der Ergebnisse.
Alle Versuche wurden 3-fach für ^eä.e Konzentration
der zu untersuchenden Substanzen durchgeführt. Der Mittelwert
wurde mit dem Mittelwert aus 6 analog gezüchteten Ver-
verglxchen
gleichsversuchenff wobei der Mittelwert in allen Fällen auf
100 bezogen wurde.
Die Abweichungen innerhalb einer Serie (3Versuche
oder 6 Vergleichsversuche) sind folgender Größe j
trockener Extraktϊ Hh 2%
Ithanol: +_ 5 %
Ketosäuren: +_-10-%- *
Die Ergebnisse sind in 5?ab. IV zusammengestellt. "
3) Aktivierende Wirkung auf die Atmung von Rattenhirn - homo geni sat.
Die Untersuchung erfolgte mit der Verbindung 3 und
Procain als Vergleichssubstanz. Es wurde nach der Methode von
Warburg gearbeitet. Das Hirn von weißen Ratten wurde zer kleiner*
und mit Ringer - lösung verdünnt. In folgender Tabelle
sind die Ergebnisse wiedergegeben, ausgedrückt als prozentuale
Erhöhung der aeroben Glycolyse in Abhängigkeit von der Konzentration der zu untersuchenden Substanz im Homogenisat.
109825/2236 Λ
Molare Konzentration Yerb. |
-
VJl |
.10-5 | 5.10-6 | 5.1O"7 |
Procain | + 2 | + 5 | + 5- | |
Verb. 3 | + 33 | + 25. | + 10 | |
1 O 9 8 2 S / 2 2 3 8
IABELEE IV | ,^r.Extr. AtOH ; oC -EetOgI. Brenztr. |
5xio"4 M-. |
5xlO"5 M |
5xio"6 M |
< | |
' · ■ | s.o. | . - — | ||||
Verb.Hr* | Fettsäure in Asp. 10 ■ Rattenleber Nig. M |
- so 75 s.o. ^0 170 1350 |
||||
1 | + 108 | s.o. 54 160 185 100 |
76 73 420 100 |
105 100 , 85 100 |
105 100 40 ~ 100 |
|
2 | + 44 | s.o. 60 85 140 180 |
62 210 215 100 |
100 150 65 ■- 600 |
100 140 90 45O |
|
3 | + ■ 43 | s.o. 55 120 120 360 |
66 130 140 120 |
oooo OHHO H HHH |
103 100 70 100 |
|
4 | 0 | _ - _ | 70 ' 180 130 270 |
100 140 110 100 |
UNOOO OGOLNO H H |
|
5 | -.1^ | - -- ' | "-■ | - | — | |
6 | + 4 | - - | - | - ■ | - | |
7 | + 52 | |||||
8 | + 55 | 1098 25/2 238 | - | — | ||
9 | + 100 | |||||
10 | + 40 | |||||
Verb.Nr. Fettsäure in Asp. ΙΟ"5 ^xlO"4 5xlO~^ 5xlO~6
Rattenleber H"ig. EM M M
+ 35
- 28 Jfr.Extr. 47 68 92 100
AtOH 125 « 160 130 120
<£-Ketogl.140 180 160 120
• Brenztr. 200 150 100 100
+5 s.o. 1 42 100 105
toxisch O 40 115 80
30 120 90 60
200 100 70 45
+19 s.o. I 60 95 104
O 63 60 91
30 135 73 90
170 140 140 110
+1 s.o. 11 100 100
O O 80 100
20 20 30 60
420 310 400 600
-- s.o. 1 7 93 100
O 20 100 100
• 40 40 120 100
100 100 100 100
+10 s.o., 53 62 100 100
135 100 100 100
120 120 100 100
250 170 140 170
+'74 s.o. 65 75 95 103
110 150 150 105
175 175 65 65
100 100 50 O
109825/2238
gAEKLLE IV (fforts.)
Verb.Έτ. | Fettsäure in .... Rattenleber |
Asp. HIg. |
— | 5xio"4 M |
. M | 5xio"6 M |
19- | -— | - | - | - | - | |
20 | - — | - | — | - - | — | - |
- 21 | ■— | ■ - | - | - | ||
- 6 Jir.Extr. 80 85 ' 100 100
ItOH 115 HO 125 100
^-Ketogl. 150 120 90 90
Brenztr. 280 170 225 100
+ 20 s.o. 0 45 100 100
0 65 85 105
55 HO 75 85
450 300 100 . 100
- 3 s.o. 5 58 98 102·
; 0 52 84 93
70 130 100 loo
200 150.. 100 100
+62 .. s.ο; 1 26 94 97
0-55 140 105
10 130 130 75
+ 23 s.o. 1 1 97 100
0 O 100 82
20 20 60 60
200 200 100 100
+12 s.o. 43 50 97 105
. 64 95 95 70
120 150 60 60
200 160 130 100'
1098 25/2230
ffABELIE IV (Fort s.)
- | Fettsäure in | I | Asp. | 10-5 | 1 | J f>.„', V / | 1 | 5xio 5 | 92 | 5xio~6 |
Verb.Er. | Rattenleber | + 46 | Nig. | M | 0 | M | 0 | M | 110 | M ' |
+ 8 | ία?. Ext r. | 20 | 20 | 70 | 100 | |||||
28 | AtOH | 100 | 100 | 100 | 110 | |||||
<A-Ketogl. | 1 | 1 | 85 | 70 | ||||||
Brenztr. | 0 | 0 | 190 | 100 | ||||||
+ 22 | s_. ο. | 15 | 15 | 100 | 98 | |||||
29 | - | 200 | 150 | 100 | 115 | |||||
1 | 1 | 96 | 70 - | |||||||
+ 90 | 0 | 0 | 85 | 100 | ||||||
- 1 | S ..O . | 35 | 35 | 90 | 100 | |||||
30 | 160 | 160 | 100 | 100 | ||||||
1 | 1 | 97 | 60 | |||||||
Q- | 0 | 70 | 65 , | |||||||
+ 55 | s.o. | 30 | 30 | 80 | 100 | |||||
31 . | 200 | 200 | 130 | 65 | ||||||
6 | 28 | 85 | 80 | |||||||
14 | 33 | 85 | 100 | |||||||
s.o. | 65 | 40 | 120 | 100 . | ||||||
32 | 160 | 160 | 130 | 75 | ||||||
120 | ||||||||||
100 | 100 | 100 | 100 | |||||||
s.o. | 115 | 100 | 115 | |||||||
33 | s.o. | 200 | 170 | 85 | 100 | |||||
34 | 100 | 0 | 0 | 85 | ||||||
85 | ||||||||||
0 | ||||||||||
s.o. | ||||||||||
35 | ||||||||||
109825/2 23 8
Verb.Nr. Fettsäure in Asp. 10 5 ^xlO"4 5x10"^ 5x10 6
Eattenleber Nig. ", M M M M
+ 18 |Lr. Extr. 85 92 105 100
AtOH 215 150 86 ?6
y~-Ketogi: 210 170 '130 100
Brenztr, OO OO
+ 53 s.o. 87 95 106 103
150 185 80 65
210 160 115 115
25 0 O O
+24 s.o. 56 81 100 100
75 78 85 100
100 100 100 75
0 0 0 0
+23 s.o. 0 23 87 100
0 15 92 87
0 65 50 50
0 0 0 0
+60 s.o. 98 98 104 102
85 94 80 70
120 100 80 40 Λ
0 0 0 0 i
- 10 s.o. 84 84 96 110
.72 87 120 75
130 130 90 90
90 90 90 90
- 8 s.o. 80 94 92· 100
60 70 120 94
55 -55 90 90
130 130 130 90
109825/22 38
TABELLE IV (Forts.) | - | Asp. | 10"3 | 5xio 4 | 164331 | 7 | |
Nig. | M | M | |||||
Fettsäure in | t.r.Extr. | 83 | 93 | 5xlO"5 | |||
Verb. I1Tr. | Rattenleber | ItOH | 45 | 60 | E | 5xio~6 | |
'+ 21 | Ά-Ketogl | . 70 | 50 | 104 | H | ||
43 | Brenztr. | 0 | 0 | 74 | 95 | ||
s.o. | 1 | 49 | 50 | 116 | |||
0 | 100 | 0 | 50 | ||||
+ 16 | 50 | 160 | 98 | 0 | |||
44 | 200 | 130 | 100 | 100 | |||
s.o. | 0 | 35 | 100 | 115 | |||
0 | 66 | 100 | 100 | ||||
+ 63 | 0 | 70 | 84 : | 100 | |||
45 | 0 | 0 | • 160 | 100 | |||
s.o. | 1 | 1 | 70 | 100 | |||
0 | 0 | 0 | 70 | ||||
+ 38 | 25 | 25 | 100 | 0 | |||
46 | 160 | 160 | 66 | 100 | |||
s.o. | 1 | 1 | 44 | 87 | |||
0 | O | 100 | 64 | ||||
30 | 30 | 96 | 100 | ||||
47 | 550 | 450 | 77 | 92 | |||
s.o. | 1 | 1 | 140 | 110 | |||
0 | 0 | 270 | 140 | ||||
30 | 30 | 89 | 180 | ||||
48 | 450 | 350 | 73 | 89 | |||
s.o. | 1 | 1 | 100 | 120 | |||
0 | 0 | 27O | 100* | ||||
30 | 30 | 62 | 180 | ||||
49 | 450 | 350 | 72 | 88 | |||
100 | 105 | ||||||
270 | 100 | ||||||
180 | |||||||
109 8 25/2238
IV (Forts.)
Verb.Mr. Fettsäure' in Asp.
Rattenleber Nig. IQ"5 5*10
5x10
51
- 12
tr.Extr. ItOH
Brenztr. 0
0
0
0
0
0
0
2 79 97
0 10? 100
0 75 75
0 0 0
+ 8
s. o, O
O
O
O
O
O
O
O 80
0 94
0 90
ο 50
.92 92 90
50 -I
94
110
180
270
110
180
270
105
93
90
93
90
200
105
55 130 200
56
51
57
+ 138
s.o.
91 | 95 | 98 | 103 |
108 | 100 | 8?"= | 78 |
180 | 180 | 90 | 90 |
130 | 200 | 0 | 0 |
ι | 58 | .+ 46 | s.o. |
59 | + 51 | s.o. ■:"■ .■ : | |
60 | + 150 | S.O. .-"■"- . ".-■■"-:.".. | |
, 109825/2238
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie z.B. die Verbindungen
3,6,24,32,49 und 51 können in der Therapie zur Behandlung
von gestörtem Fettstoffwechsel verwendet werden. Die Verbindungen können insbesondere eingesetzt werden bei:
Hyperlipämie, z.B. durch die Ernährung bedingter Hypercholesterinämie,
vererbter Idiopathie und Hypertriglyceridämie, ,
Gewebeverfettung wie Dylipämie der Arterien, Fettleibigkeit,
Lebersteatose, Sehnenxanthomatοse, Mißbildung.
Die Dosierung kann zwischen 10 und I5OO mg pro Tag
schwanken. Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Suppositorien, Präparaten zur lokalen Anwendung,
Trinkampullen und Injektionsflüssigkeiten erfolgen.
10 9 8 2 5 Il2 3 8
Claims (7)
- 0 _ X —GO -HH ■{' \\ OO — O —Ϊ (I)In der R-. , Rp, R^ und R2, je ein Wasserst off atom, ein Halogenatom, insbesondere Chlor, die Trifluormethyl gruppe, einen geradkettigen oder .verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten niederen Alkylrest, einen Phenyl - ä alkyl- oder Phenylrest, feine freie oder durch einen geradfeettigen oder verz\tfeigten, gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest, einen Cykloalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest verätherte Hydroxylgruppe, eine niedere Acylgruppe, eine Nitro-, Amino- oder SuIfamylgruppe, X eine gegebenenfalls durch geradfeettige oder verzweigte Alkylreste oder Phenyl substituierte Methylengruppe, und Y einen Dialrkylaminoalkylrest bedeuten, in dem die beiden N - ständigen Alkylgruppen geradteettige oder verzweigte niedere Alkylreste sind oder zusammen einen Ring mit einem weiteren Heteroatom wie z.B. einem Sauerstoffatom bilden, wobei der an den Sauerstoff gebundene Rest eine gerade oder ver zweigte Kette von 2 bis 3 C - Atomen trägt, "mit Ausnahme folgender Bedeutungen: R^ » CIj Rp » R5, =» () ()R4 - H; X = 0(0Hs)2 -} Y = CH2 - CH2 - N'(P2H5-)^» deren Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der Y ein Diäthylaminoäthylrest ist. ·
- 3. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsäureamiden der Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurechlorid der Formel1098 25/22380~-X—CO—-Cl■II.mit Procain oder einer Verbindung der FormelCX)-O TIII.umsetzt, oder Verbindungen der !formel I, in denen einerder Eeste E-,IU oder E2,bedeutet, reduziert.
- 4·. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder .einem Keton wie Aceton durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Baum temperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-5» dadurch gekennzeichnet, daß man das zunächst erhaltene Chlorhydrat in wässriger Lösung mit einem alkalischen Mittel, beispielsweise Natriumcarbonat, zersetzt, die freigesetzte Base extrahiert, beispielsweise mit Äthylä'ther oder Äthylacetat, und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
- 7. Phenoxyessigsäuren der Formel"A,— X—CO — OH 0109825/22381843317in der A-,, Ap und A, folgende Bedeutungen t>esitzen:A.Cl(H,G)p GH-On-C,- 0
id.
id.- G6H13-0Gl H-id. id. id. id. id.-id-CH2 CH(G2H5)GH0 - 0id.EtablIssements Clia-ByXaRecht;109825/2238
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